長期以來，研究人員和臨床醫(yī)生通過在大量臨床患者中觀察發(fā)現(xiàn)， 癌癥生存結果的顯著差異取決于患者的性別。

此外，患有源自非生殖器官的癌癥（如膀胱癌和肝癌）的患者在發(fā)病率、進展和對治療的反應方面存在顯著性別差異。然而，在幾乎所有的病例中，男性患者的預后和結果都更差，這一現(xiàn)象幾十年來一直困擾著科學界。

那究竟是什么樣的因素導致了這種差異？

研究者首先想到的就是性激素，因為這是決定性別差異的決定性因素。但是在很長一段時間內基于此類研究都是限于表面現(xiàn)象，直到今年由激素引起癌癥患者差異的生物學機制才不斷被揭示。

今天，Immugent就通過系統(tǒng)解讀最近發(fā)表的4篇重大研究來談一下， 不同腫瘤患者顯示出性別差異背后的生物學機制。

  01

雄性受體型號抵抗靶點治療

事實上，關于腫瘤在性別差異上的研究一直都有，然而近期發(fā)表在Nature上題為Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy的文章，則是 首次揭示了性別差異對BRAF/MEK靶向治療的影響。

作者首先發(fā)現(xiàn)在BRAF/MEK靶向治療后，雄激素受體（AR）的表達水平增加，后來證明這導致了男性腫瘤患者更容易產生治療的耐藥性，從而對這種治療反應更差。

最后證明： 在黑色素瘤臨床前模型中，阻斷AR可改善男性和女性對BRAF/MEK靶向治療的反應。

研究者首先利用一組在接受8-12周新輔助BRAF/MEK靶向治療的局部轉移性黑色素瘤患者（n = 51）上進行了研究。

在這項研究中，觀察到對治療的強烈性別差異性，女性的主要病理反應率（MPR；定義為在手術干預時手術切除腫瘤的病理評估中<10%的存活腫瘤）顯著高男性患者；治療后，女性患者的無復發(fā)生存期（RFS）顯著高于男性患者；且雌激素在該結果中沒有起到主要作用。

在排除了其他可能影響MPR的臨床因素后（包括：年齡、疾病發(fā)展階段、突變情況、身體質量指數(shù)），研究團隊在幾個不同的接受BRAF和/或MEK抑制劑治療轉移性黑色素瘤的患者中驗證了這些發(fā)現(xiàn)（n = 664）。該研究觀察到與男性相比，女性的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）有所改善。

隨后，研究者在小鼠模型中探索了這種性別差異的背后機制。作者在雄性和雌性小鼠中植入黑色素瘤腫瘤，并接受對照處理或BRAF/MEK靶向治療，以及單獨或聯(lián)合對AR活性的藥理學操作。與單獨的BRAF/MEK靶向治療相比，觀察到用睪酮和BRAF/MEK靶向治療治療的雄性和雌性小鼠的腫瘤控制顯著受損，睪酮治療小鼠的總體腫瘤體積更大。在雄性和雌性小鼠中，與單獨使用BRAF/MEK靶向治療相比，AR阻斷與BRAF/MEK靶向治療相結合顯示出改善的腫瘤控制。同樣，在多項研究中看到腫瘤控制得到改善，并且用AR阻斷劑治療的小鼠的腫瘤大小減小。此外，通過施用睪酮和BRAF/MEK靶向治療誘導更高表達水平的AR，這在AR活性升高的雄性和雌性小鼠中，雄激素應答基因的高表達得到了證實。

總的來說，這項研究表明BRAF/MEK靶向治療與腫瘤細胞中AR表達的增加有關，從而促進治療抵抗，并且恩雜魯胺等抗雄激素的AR阻斷可能促進男性和女性患者對BRAF/MEK靶向治療的反應。此外，提供的證據表明，睪酮治療可能會促進男性和女性患者對BRAF/MEK靶向治療的耐藥性，這具有重要的治療意義，因為睪酮廣泛用于多種適應癥。

  02

雄性激素受體妨礙腫瘤的免疫治療

同樣是在nature上發(fā)表的另一項名為：Androgen receptor activity in T cells limits checkpoint blockade efficacy的研究，則是 直接證明了雄激素受體能顯著影響腫瘤的免疫治療。

研究表明， 阻斷雄激素受體 (AR)可通過直接增強CD8 T 細胞功能，使腫瘤患者對檢查點阻斷產生治療響應。

首先，作者對mCRPC的整體免疫景觀進行了繪制（圖1）。作者對從8名男性mCRPC患者的單獨轉移性腫瘤病變中分離出的細胞進行了單細胞 RNA 測序 (scRNA-seq)，這些患者在使用 pembrolizumab（一種PD-1單抗）治療之前，曾使用恩雜魯胺（enzalutamide，一種雄激素受體拮抗劑）治療并具有生化或放射學進展。8個樣本中包含三個治療響應者和五個無響應者，治療響應被定義為在免疫檢查點阻斷后前列腺特異性抗原 (PSA) 下降超過25%。

結果顯示，盡管治療響應和無響應樣本表現(xiàn)出廣泛的異質性，但 CD4 T、CD8 T、自然殺傷 (NK)細胞、B 細胞和髓系細胞的比例或腫瘤突變沒有顯著差異。

同時，與先前的研究一致，所有治療響應者的總白細胞中表現(xiàn)出CD8 T細胞的富集，但無響應者中也有兩名表現(xiàn)出CD8 T細胞的富集。與響應者相比，無響應者中B細胞和單核細胞廣泛分布。所有T和NK細胞的無監(jiān)督聚類、差異表達和通路分析揭示了它們在響應者和無響應者中的差異。

總之，這些數(shù)據揭示了mCRPC 病變中的多個淋巴細胞亞群的狀態(tài)。為了了解雄激素信號傳導是否會限制免疫療法的功效，作者將分析重點放在CD8 T細胞上，因為它們在PD-1靶向免疫療法中起關鍵性作用。

為了確定恩雜魯胺對AR的干擾是否能夠在小鼠腫瘤模型中實現(xiàn)有效的PD-1靶向治療，作者在確認小鼠CD8 T細胞表達AR后將雄性小鼠皮下植入前列腺腫瘤 ( Pten-/-; p53-/-; Smad4-/-PPSM)。腫瘤開始后，小鼠接受手術雄性激素剝奪治療（ADT），或者并用恩雜魯胺和/或抗PD-L1抗體治療。盡管單獨使用抗PD-L1抗體或ADT加恩雜魯胺治療對腫瘤生長的影響很小，但ADT加恩雜魯胺和抗PD-L1抗體導致明顯的腫瘤消退和總生存期的增加。在原位PPSM腫瘤中也能觀察到類似的協(xié)同作用。沒有ADT的抗PD-L1抗體加恩雜魯胺不如抗PD-L1抗體加ADT的恩雜魯胺有效，這表明AR與恩雜魯胺的功能以及減少的睪酮以獲得最佳效果是至關重要的。值得注意的是，單獨的ADT對腫瘤生長沒有影響。鑒于CD8 T細胞在有效的PD-1靶向免疫治療中的至關重要性，作者從攜帶腫瘤的小鼠中去除了CD8 T細胞，并觀察到聯(lián)合治療失去了對腫瘤的抑制。此外，對植入Ar陰性肉瘤的雄性小鼠進行單一或聯(lián)合治療，觀察到ADT 加恩雜魯胺也使這些小鼠對抗PD-L1 抗體治療敏感，表明ADT和恩雜魯胺對腫瘤中的免疫細胞有直接作用。

這項研究通過單細胞測序技術等探索了男性mCRPC患者中的免疫治療的耐藥機制，研究結果表明， T細胞內在AR活性是IFNγ抑制和免疫治療抗性的一種機制，限制了檢查點阻斷的功效。 在晚期前列腺癌和免疫治療耐藥的癌癥患者中，腫瘤內雄激素可能代表了一種對治療產生耐藥性的機制。此外，CD8 T 細胞內在 AR 活性可作為一種有用的生物標志物， 用于識別可以通過 PD-1/PD-L1 抑制劑獲得臨床益處的患者。這些結果為進一步開發(fā)晚期前列腺癌針對性的治療方案提供了依據。

  03

誘導腫瘤浸潤細胞

腫瘤浸潤的免疫細胞是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，但是免疫系統(tǒng)對腫瘤的作用是一把雙刃劍，其既包括對腫瘤行使直接殺傷作用的NK, CD8+ T細胞等，還包括促進腫瘤生長的MDSC, Treg細胞等。同樣是最近發(fā)表的一項研究則是 發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤的CD8+ T細胞表達大量的雄激素受體，并且這種受體信號直接參與了CD8+ T細胞的衰竭。 相關研究成果以題為“Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer”的文章發(fā)表在Science Immunology雜志上。

這項研究的重點是T細胞對惡性腫瘤的免疫反應，它是癌癥預后的關鍵決定因素，也是近年來促進癌癥免疫治療研究的重要目標。這項研究報告了一項里程碑式的發(fā)現(xiàn)，描述了男性性激素如何通過調節(jié)CD8+ T細胞來促進癌癥相關的性別差異，這些細胞介導適應性免疫，對產生抗腫瘤反應至關重要。研究人員首先以患膀胱癌的雌雄小鼠為研究對象，首先從小鼠體內各分離出了1.6萬多個CD8 + T細胞，根據單細胞測序結果，以CD8 + T細胞所處不同分化階段，將其分為11個細胞簇。發(fā)現(xiàn)在雄鼠的腫瘤微環(huán)境中，處于“耗竭”狀態(tài)，喪失抗腫瘤功能的CD8+T細胞更多（雄性43.4%，雌性25%）。

隨后，研究人員設計了四種小鼠模型：野生的雌鼠、雄鼠以及性轉雄鼠（含有XX性染色體，且常染色體中引入了SRY基因）和性轉雌鼠（含有XY性染色體，但敲除了SRY基因）。 通過分析睪酮含量和腫瘤發(fā)展進度，發(fā)現(xiàn)雄鼠（包括性轉雄鼠）更容易患上膀胱癌，睪酮含量越高，腫瘤發(fā)展越快。

最后，研究人員對雄鼠進行了去雄處理，使雄鼠體內睪酮降低到與雌鼠一致的水平。通過分析CD8 + T細胞分化狀態(tài)、睪酮信號通路和腫瘤發(fā)展水平發(fā)現(xiàn)雄鼠閹割后，體內睪酮降到了與雌鼠一致的水平，處于“耗竭”狀態(tài)的CD8+T細胞占比也減少到與雌鼠一致水平，雌鼠和雄鼠的抑癌能力沒有差異；睪酮通過雄激素受體信號通路，促進CD8+T細胞進入“耗竭”狀態(tài)，并在雄鼠體內富集；遏制雄激素受體信號通路或降低睪酮水平，可促進CD8+T細胞發(fā)揮抗腫瘤功能。

總的來說，AR在體內促進CD8+T細胞衰竭的T細胞內在功能是通過多種方法建立的，包括對CD8特異性AR敲除小鼠的功能喪失研究。此外， 切除雄激素AR軸可重新連接腫瘤微環(huán)境，促進效應T細胞分化，并增強抗PD-1免疫檢查點阻斷的效果。

  04

雄激素受體可通過影響CD8+T細胞干性來影響抗腫瘤免疫反應

最后一項研究是國內學者做的，同樣也是聚焦于CD8+ T細胞上表達的雄激素受體。 該研究發(fā)現(xiàn)了 腫瘤浸潤性 CD8+ T 細胞干性維持能力是調控腫瘤免疫性別差異的關鍵因素，而內在的雄激素受體（Androgen receptor，AR）信號通路顯著抑制干細胞CD8+ T 細胞亞群的維持。 相應成果以題為 Androgen receptor-mediated CD8+ T cell stemness programs  drive sex differences in antitumor immunity 的形式發(fā)表在immunity雜志上。

在這項研究中，作者為了探究腫瘤性別差異的發(fā)生機制，首先使用雌性、雄性野生型小鼠構建了皮下腫瘤模型和二乙基亞硝胺誘導肝癌模型，證明了腫瘤發(fā)生發(fā)展具有雌雄偏倚性，即雄性小鼠腫瘤進展更加惡性。在進一步研究荷瘤小鼠的免疫應答反應時，團隊通過使用天然免疫系統(tǒng)重要調節(jié)通路的基因敲除小鼠及T細胞刪除實驗，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的性別差異依賴CD8+ T 細胞。接著，在荷瘤小鼠T細胞治療性過繼回輸實驗中，團隊發(fā)現(xiàn)雌性 CD8+ T 細胞展現(xiàn)出T細胞回輸治療的強大潛力，相比于雄性來源CD8+ T 細胞，其更能顯著抑制腫瘤進展，這進一步表CD8+ T 細胞是介導腫瘤進展性別差異的關鍵因素。

為了進一步描述腫瘤微環(huán)境CD8+ T 細胞的耗竭情況，作者檢測了T細胞表面抑制性受體分子（PD-1、TIM-3），以及干性維持相關的轉錄因子 TCF-1 和表面分子 SLAMF6 的表達水平，同時也使用了染色質開放測序手段進行深入分析，明確了腫瘤微環(huán)境CD8+ T 細胞分化存在性別差異，雄性 CD8+ T 細胞耗竭程度更深，而雌性CD8+ T 細胞的干性維持能力更強，并在臨床惡性腫瘤患者單細胞組學數(shù)據中對該發(fā)現(xiàn)進行了驗證。

綜上，作者團隊發(fā)現(xiàn)，雌雄腫瘤浸潤性 CD8+ T 細胞分化程序的不同，調控腫瘤發(fā)生發(fā)展的性別差異，這一觀點豐富了人們對腫瘤性別差異發(fā)生機制的認知。

最后，通過小鼠腫瘤模型的單細胞組學數(shù)據發(fā)現(xiàn)AR CD8+ T 細胞分化具有相關性，進而 借助 CD8+ T 細胞體外實驗和小鼠 CD8+ T 細胞體內回輸模型，闡明了 AR 信號通路對 CD8+ T 細胞效應功能和干性維持的抑制作用；同時，在臨床男性結直腸癌患者樣本中，也觀察到 CD8+ T 細胞耗竭與 AR 信號通路活性的正相關性，揭示了 AR 信號通路介導雄性腫瘤免疫逃逸的新機制。

該研究為 理解腫瘤性別偏倚提出了新的理論解釋 ，為再認知內分泌系統(tǒng)調控腫瘤免疫應答呈現(xiàn)了新的視角，也為靶向AR信號通路增強T細胞抗腫瘤免疫應答提供了新的治療策略。

  05

展望

對人類而言，Y染色體的存在劃分出了性別，因為男性特有的Y染色體承載著一種可表達睪丸決定因子的SRY基因。SRY基因的表達讓男性發(fā)育出睪丸等生殖器官，分泌雄性激素，從而進一步促進男性第二性征，賦予男性生殖能力。除了男性生殖器官之外，腎上腺皮質網狀帶和卵巢也會分泌少量的雄激素，一般來說男性體內（10-35 nmol/L）的雄激素水平約為女性（0.5-2.4 nmol/L）的10~20倍。在小鼠等動物中，雄性和雌性體內的雄激素水平也存在類似的差異。這種性別差異是很多疾病出現(xiàn)性別偏向性的主要原因，其中就包括癌癥。

癌癥已經成為威脅世界健康發(fā)展的首要致死性疾病，然而除了乳腺癌、前列腺癌等這類性別特異的腫瘤上，男性和女性在非生殖系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生和死亡中同樣存在顯著的性別偏倚現(xiàn)象，然而背后的生物學機制仍不明晰。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與高度異質的腫瘤免疫微環(huán)境密不可分，闡明雄性發(fā)生腫瘤免疫逃逸的機制，將為腫瘤性別差異提供新觀點，同時為優(yōu)化臨床癌癥免疫治療提供新的策略。

文章來源：生信人 / 作者：Immugent

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