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糖皮質激素是有效的免疫調節(jié)藥物，用于治療許多炎癥性疾病以及移植受者。然而，醫(yī)源性和內源性糖皮質激素過量也與多種副作用相關，包括骨質疏松和骨折風險增加。糖皮質激素誘發(fā)的骨質疏松癥（Glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）是成人骨質疏松癥的常見繼發(fā)原因。盡管有明確的證據(jù)和預防 GIOP 的國際指南，但治療方面仍然存在很大差距。在這篇文章中，比利時骨骼俱樂部 (Belgian Bone Club，BBC) 更新了其 2006 年預防和治療成人 GIOP 的共識建議。

GIOP 的病理生理學是多因素的。 BBC 強烈建議采取非藥物措施，包括體育鍛煉、所有有骨質疏松癥風險的成年人應戒煙并避免酗酒。糖皮質激素與腸道鈣吸收受損有關；因此BBC強烈建議攝入足夠的鈣并避免維生素D缺乏。

我們建議評估骨折風險，考慮年齡、性別、絕經狀況、骨折史、糖皮質激素劑量、其他臨床風險因素和骨礦物質密度。安慰劑對照隨機對照試驗已證明阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉、地諾塞麥和特立帕肽在 GIOP 中的療效。

我們建議在開始糖皮質激素一年后通過雙能 X 射線吸收測定法 (DXA) 進行監(jiān)測并進行椎體骨折識別。DXA 監(jiān)測期間可能會考慮骨小梁評分。對于接受長期（≥ 3 年）抗骨吸收治療的糖皮質激素使用者，在進行 DXA 成像時，可以考慮進行擴展股骨掃描?？煽紤]使用骨轉換標志物來監(jiān)測 GIOP 中抗吸收或骨合成代謝藥物的治療情況。盡管實體器官和造血干細胞移植引起的骨質疏松癥的病理生理學超出了 GIOP 的范圍，但 BBC 建議對這些患者采取類似的評估、預防、治療和隨訪原則。迫切需要努力縮小 GIOP 的治療差距，并將現(xiàn)有有效的骨折預防策略應用到初級、二級和三級護理的臨床實踐中。

1 前言

糖皮質激素是一組內源性激素和/或藥物，主要通過糖皮質激素受體發(fā)揮抗炎、免疫抑制、抗增殖和血管收縮作用。糖皮質激素廣泛用于治療急性和慢性炎癥、淋巴增殖性疾病、減輕化療或放療的副作用以及預防器官移植的排斥反應。糖皮質激素也長期用作腎上腺功能不全患者的替代療法。

大約 1% 的成年人長期使用糖皮質激素，尤其是老年人。在大型觀察性研究中，約 3% 的絕經后女性和老年男性目前正在服用口服糖皮質激素 。

慢性糖皮質激素過量會增加不良反應的風險，包括早期和進行性骨質流失，導致骨質疏松癥和骨折風險增加。這也適用于庫欣綜合征患者的內源性或醫(yī)源性皮質醇增多癥，這些患者的副作用可能在治愈性治療或減少劑量后分別得到恢復。

糖皮質激素誘發(fā)的骨質疏松癥（GIOP）是繼發(fā)性骨質疏松癥最常見的藥物誘發(fā)原因。開始使用糖皮質激素的患者會出現(xiàn)一個快速的骨質流失階段（第一年腰椎骨礦物質密度 [BMD] 下降 6-12%），隨后出現(xiàn)緩慢但持續(xù)的下降 。這種骨質流失在骨小梁豐富的骨骼區(qū)域最為明顯，例如腰椎 。盡管椎骨骨折是 GIOP 的特別特征（高劑量糖皮質激素使用者的風險高出5倍），但非椎骨和髖部骨折的風險也分別增加了約 65% 和約 130% 。糖皮質激素起始劑的椎體骨折的年發(fā)生率約為 5%，非椎體骨折的年發(fā)生率約為 2.5%，而長期使用者中兩種類型骨折的風險每年約為 3% 。這些發(fā)現(xiàn)表明糖皮質激素引發(fā)劑面臨著即將發(fā)生椎骨骨折的風險。盡管 GIOP 的經濟負擔可能很大，但其特征仍然不明確。

開始糖皮質激素治療后（前3到6個月內）早期骨折風險就會增加，通常甚至在 BMD 明顯下降之前就增加。當停止使用糖皮質激素時，BMD 可能會恢復到基線水平，而骨折風險會在約 1 年后下降。停用糖皮質激素后，BMD 可能僅部分恢復，具體取決于基礎疾病或女性絕經狀態(tài)等。GIOP 骨折發(fā)生的 BMD 高于絕經后骨質疏松癥。雖然一些研究表明（當前）每日糖皮質激素劑量是骨折風險的主要決定因素，其他人認為高累積劑量（＞1 g 潑尼松龍當量）是一個獨立的危險因素。長期使用糖皮質激素的人，骨折發(fā)生率高達 30-50%。同樣，在內源性庫欣綜合征中，皮質醇增多癥的持續(xù)時間和嚴重程度與骨質疏松癥的嚴重程度和骨折風險相關。

GIOP 的病理生理學很復雜，既包括對骨細胞（成骨細胞、破骨細胞和骨細胞）的直接影響，也包括通過抑制生長軸和促性腺軸、減少腸鈣吸收以及糖皮質激素誘發(fā)的肌病和白內障等間接影響，從而增加了風險瀑布。糖皮質激素部分通過抑制 Wnt 激動劑 ( 18 ) 和上調 Wnt 信號抑制劑（如硬化蛋白和 Dkk1）促進破骨細胞生成和破骨細胞存活、刺激脂肪生成、抑制成骨細胞生成并誘導成骨細胞和骨細胞凋亡。這不僅會導致骨量減少，還可能影響未礦化的骨基質，這可能部分解釋了它們與 BMD 無關的效應 。最近的臨床前研究還表明，糖皮質激素過量還會擾亂腸道微生物群糖皮質激素的內源性生物節(jié)律，這可能會對骨骼產生有害影響 。

糖皮質激素用于治療炎癥或其他本身易導致骨質疏松癥的病癥 。因此，糖皮質激素使用者的骨折風險可能是藥物引起的，也可能與潛在疾病有關，或兩者兼而有之。例如，在類風濕性關節(jié)炎 (RA) 中，需要糖皮質激素的患者的脊柱和髖部 BMD 略低于非糖皮質激素使用者。大約三分之一接受糖皮質激素治療的 RA 患者具有骨質疏松 BMD T 評分，他們的椎骨骨折發(fā)生率為 6-20%。盡管如此，在早期和活動性 RA 患者中，隨機對照試驗 (RCT) 的薈萃分析顯示，24 個月內糖皮質激素使用者和安慰劑使用者之間的 BMD 沒有顯著差異，這表明對炎癥的積極作用可能抵消糖皮質激素對骨骼的直接不利影響。累積的糖皮質激素暴露也會導致系統(tǒng)性紅斑狼瘡 和銀屑病關節(jié)炎的骨質疏松癥。炎癥性腸病 (IBD) 本身與骨密度較低相關 ，但 IBD 患者使用糖皮質激素與椎骨骨折風險增加相關以及老年 IBD 患者的髖部骨折。薈萃分析表明，雙磷酸鹽可以預防風濕性疾病和 IBD 患者的骨質流失和椎骨骨折，但其他慢性炎癥性疾病的證據(jù)仍然較為有限。

全身暴露劑量和糖皮質激素治療持續(xù)時間，以及年齡、低體重指數(shù)（BMI）、基礎疾病和低 BMD 都是糖皮質激素誘發(fā)骨折的危險因素。傳統(tǒng)的臨床危險因素，例如既往骨折、骨折家族史、吸煙、飲酒和頻繁跌倒，獨立地導致服用糖皮質激素的人發(fā)生骨折風險。糖皮質激素使用時間越長、劑量越高，骨折的風險就越高。然而，即使長期糖皮質激素劑量＜ 5 mg 潑尼松龍當量/天也會導致骨質流失和骨折。重復使用糖皮質激素還會導致患有哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD) 的老年人出現(xiàn)相當大的累積暴露，從而導致這些情況下骨質疏松和椎骨骨折的風險增加。

兒童暴露于糖皮質激素可能會損害峰值骨量并增加晚年骨折的風險，盡管兒科 GIOP 不在本綜述的范圍內。兒童和年輕人的骨質疏松癥已在其他地方進行過綜述。

這項工作的目的是在我們之前的指南的基礎上，為成人 GIOP 的預防和治療提供最新的循證建議。自 2006 年我們上次推薦以來，許多相關研究已經發(fā)表，并且新的治療方法已經可用（唑來膦酸、特立帕肽、狄諾塞麥），而其他建議涵蓋了比利時不再推薦或不再可用的藥物（例如降鈣素、依替膦酸）。目標受眾是照顧有 GIOP 風險的成年人的衛(wèi)生專業(yè)人員，特別是在比利時（盡管其他國家的從業(yè)者也可能對我們的工作感興趣）。值得注意的是，雖然一些監(jiān)管機構區(qū)分了 GIOP 的預防和（已確定的）GIOP 的治療，但我們不會保留這種區(qū)別并互換使用這兩個術語，因為我們認為這種區(qū)別可能有些武斷，在臨床實踐中沒有用處。

2 材料和方法

為了獲得最佳的可用證據(jù)，作者從 2005 年（我們之前的共識建議撰寫時 ）到 2022 年 3 月 31 日檢索了 PubMed ，以查找 RCT 或觀察性人類研究的現(xiàn)有系統(tǒng)評價和薈萃分析，以便為所有不同的研究提供信息。GIOP預防和治療的各個方面。如果有多個薈萃分析可用，我們優(yōu)先考慮網絡薈萃分析和包含最新研究的薈萃分析。然而，初步檢索表明，缺乏最新的薈萃分析當無法獲得最近的薈萃分析時，我們也會考慮 2005 年之前的證據(jù)，并根據(jù)研究問題搜索已發(fā)表的 RCT 或相關的人類觀察研究。

納入標準根據(jù) PICOS ( 44 )定義：人群、干預措施、比較器、結果和研究類型。該人群被定義為接受糖皮質激素治療的成年人。每個指南子主題（例如鈣和/或維生素 D、監(jiān)測、運動等）均被視為一項干預措施。比利時沒有的干預措施（例如藥物）、兒童研究或專門針對不同人群（例如亞洲國家）的薈萃分析被排除在外。允許使用安慰劑、開放標簽或主動對照比較劑。優(yōu)先考慮骨折結果和跌倒，但如果沒有，骨密度和生化參數(shù)也包括在內。

我們搜索的關鍵詞包括“糖皮質激素”、“類固醇誘導的”或“皮質類固醇”、“骨質疏松癥”、“骨折”或（“骨”和“密度”），以及與本共識文件的每個子主題相關的關鍵詞。我們還檢索了其他科學協(xié)會的指南，并從參考文獻列表中提取了相關的系統(tǒng)評價、薈萃分析、隨機對照試驗或觀察性研究。最后，每位作者都被允許提供額外的參考文獻。

我們使用簡化的 GRADE 系統(tǒng)來表明建議的強度和支持證據(jù)的質量（表 1）。

表1 簡化的 GRADE 方法

比利時骨骼俱樂部 (BBC) 是一個多學科國家科學協(xié)會，成立于 1987 年，致力于促進對一般骨骼疾病，特別是骨質疏松癥的了解。

3 結果

這項工作確定并包含了 150 多項系統(tǒng)評價和薈萃分析。根據(jù)高質量（2 項建議）、中等質量（7 項建議）或低質量（11 項建議）的證據(jù)，制定了 10 項強建議和 10 項弱建議。表2總結了本次綜述的不同子主題及其相應的建議（以及建議的強度和基礎證據(jù)的質量評估），并在下面進行了更詳細的討論。

3.1 適當使用糖皮質激素

●建議1：為預防長期使用糖皮質激素引起的GIOP和其他并發(fā)癥，我們建議在最短時間內使用最低有效劑量（強烈推薦，高質量證據(jù)）。

隨機對照試驗和大型觀察性研究的薈萃分析一致表明，過量糖皮質激素與骨折、BMD 下降和骨轉換增加之間的關系具有劑量和時間依賴性，而逐漸減少或停止糖皮質激素可降低這些風險。此外，短期服用高劑量糖皮質激素比長期服用高劑量糖皮質激素可能會降低骨折風險。例如，對于慢性阻塞性肺?。–OPD），由于相似的有效性和較少累積毒性的可能性，目前較短的糖皮質激素沖擊治療比長療程更受歡迎。糖皮質激素管理一般涉及在盡可能短的時間內開出最低有效劑量。

延長使用高劑量糖皮質激素仍然是許多情況下治療的基石，如風濕關節(jié)炎、風濕性多肌痛、巨細胞動脈炎或免疫治療溶血性貧血、血小板減少癥等。其中一些患者被認為是糖皮質激素依賴性的，但在長期隨訪后仍可逐漸減量。其他如三級腎上腺皮質功能不全者，這也可能易于緩慢停用糖皮質激素。在杜氏肌營養(yǎng)不良等一些進行性病癥中，糖皮質激素是標準治療方法，盡管它們會導致這些年輕患者的高骨折負擔。盡管在這些情況下需要長期使用糖皮質激素，但對 GIOP 預防的關注仍然很少，特別是在免疫性血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血或淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病中。

有令人放心的證據(jù)表明，長期低劑量氫化可的松替代療法治療阿狄森氏病是安全的。然而，腎上腺功能不全患者的糖皮質激素劑量通常高于生理范圍，在這種情況下骨折率似乎會增加 。使用潑尼松、潑尼松龍或地塞米松而不是氫化可的松或較高劑量的氫化可的松與較低的 BMD 相關，盡管現(xiàn)有證據(jù)很少且不均勻。還有低質量證據(jù)表明原發(fā)性醛固酮增多癥可能會增加 GIOP 的風險 。

●建議2：當可能同樣有效時，我們建議局部給予糖皮質激素而不是全身給予（強烈建議，中等質量證據(jù)）。

對于皮膚病、呼吸系統(tǒng)疾?。ū莾然蛭肫べ|類固醇）、急性非感染性單關節(jié)炎（關節(jié)內注射）或 IBD（緩釋口服制劑），局部糖皮質激素治療仍然是一種未充分利用但可行的策略。盡管如此，所有這些途徑中仍然存在一些全身性糖皮質激素暴露，這與慢性使用者（主要是高劑量）不可忽視的GIOP風險有關 ( 62 – 64 )。

全身性糖皮質激素會增加哮喘引起的 GIOP 和骨折的風險，而高劑量吸入性皮質類固醇的效果仍然不明確 ( 24 ) ( 65 , 66 )。在慢性阻塞性肺病中，隨機對照試驗和觀察性研究的薈萃分析表明，吸入皮質類固醇與骨折風險顯著但適度的劑量依賴性增加相關( 67 )，盡管單獨的隨機對照試驗對骨密度沒有明顯影響( 68 )。硬膜外注射導致的高劑量累積皮質類固醇暴露與骨密度降低和椎骨骨折風險增加相關，特別是對于未同時接受抗骨質疏松藥物治療的絕經后婦女（69））。在早期活動性 RA 中，一項隨機對照試驗表明，關節(jié)內注射糖皮質激素與骨質流失有關，而阿侖膦酸鈉可以預防骨質流失（70）。在一項隨機對照試驗中，未接受糖皮質激素治療的克羅恩病患者口服布地奈德（可作為延遲釋放制劑，具有廣泛的首過肝代謝）顯示出比潑尼松龍更少的骨質流失（71）。然而，這可能與較低的療效有關（72），并且布地奈德顯示出原發(fā)性膽汁性肝硬化患者骨質流失的一些證據(jù)（73）。最近的一項全國性回顧性隊列研究表明，外用強效皮質類固醇也會略微增加骨質疏松性骨折的風險（64），但這種風險是否低于口服糖皮質激素仍不清楚。然而，對于其他給藥途徑，GIOP 的風險仍然不明確 ( 74 )。局部給藥可能會帶來局部副作用的風險，例如在注射無菌破壞的情況下出現(xiàn)關節(jié)感染。因此，需要根據(jù)每個特定患者的需求和偏好，仔細平衡局部用藥與全身糖皮質激素用藥的益處和風險。

●建議3：我們建議盡早考慮同樣安全有效的糖皮質激素節(jié)約替代方案（弱推薦，低質量證據(jù)）。

糖皮質激素節(jié)約療法在器官移植 ( 75 ) 、銀屑病、炎癥性腸病和風濕病中越來越受歡迎。然而，總的來說，仍然缺乏糖皮質激素節(jié)約療法可降低這些患者骨折風險的高質量證據(jù)（76）。在 RA 患者的薈萃分析中，與安慰劑相比，腫瘤壞死因子抑制劑對髖部和脊柱 BMD 沒有顯著影響，而與安慰劑相比，糖皮質激素會損害脊柱 BMD ( 26 )。然而，直接比較仍然缺失。

替代免疫抑制劑也有副作用，而且應用 GIOP 預防或治療通常比僅僅因為骨質疏松風險而改用生物制劑更容易、更有證據(jù)依據(jù)且更便宜。環(huán)孢素和他克莫司也與骨質流失有關，而硫唑嘌呤和麥考酚酸則不然 ( 20 )。甲氨蝶呤很少與骨病相關，主要是劑量過量或由于藥物相互作用所致 ( 77 )。雖然哺乳動物雷帕霉素靶點 (mTOR) 通路在骨代謝中發(fā)揮著重要作用，但 mTOR 抑制劑對骨質疏松或骨折風險的臨床效果仍知之甚少 ( 20 )。

●建議4：我們建議各級政策制定者、科學協(xié)會和護理組織優(yōu)先實施縮小GIOP 治療差距的策略（弱建議，低質量證據(jù)）。

盡管 GIOP 很常見且有嚴重的并發(fā)癥，并且存在明確的指南和基于證據(jù)的骨折復位策略，但 GIOP 的診斷和治療不足仍然存在（78）。對觀察性研究的系統(tǒng)回顧表明，＜ 40% 的長期糖皮質激素使用者接受了 BMD 測試或骨質疏松藥物治療 ( 79 )。盡管自引入雙磷酸鹽以來，在 GIOP 中的使用有所增加，但幾乎沒有證據(jù)表明隨著時間的推移，GIOP 的預防有所改善 ( 80 )。盡管有強有力的證據(jù)表明 GIOP 存在治療差距，但由于缺乏已證明有效縮小差距的策略，該建議的強度被判定為“弱”。

一項隨機對照試驗表明，藥劑師的反饋并沒有增加用于預防 GIOP 的雙磷酸鹽的攝入量。盡管在男性和 70 歲以上患者亞組中觀察到了有益效果，但這些人群的處方率仍然僅從對照組的 5% 增加到干預組的 13% ( 81 )。藥劑師主導的干預措施的類似隨機對照試驗證實了積極的趨勢，但剩余的治療差距非常大 ( 82 , 83 )。盡管如此，基于系統(tǒng)和電子病歷的干預措施（84）可能比單獨對患者或提供者進行教育（85）更成功。一些研究報告稱，在采取多學科質量改進舉措后，對 GIOP 指南的遵守情況有所改善 ( 86 , 87 )。然而，另一項基于網絡的質量改進計劃的試驗沒有發(fā)現(xiàn)顯著效果（88）。一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，GIOP 護理質量改善干預措施沒有產生顯著的變化，總體依從性仍然很低 ( 85 )。

值得注意的是，如果實施多方面干預措施能夠成功促進大部分高?；颊邔Ψ请p磷酸鹽的吸收，那么改善 GIOP 預防可能具有成本效益（89）。骨折預防的障礙包括治療費用、診斷時間和費用、對藥物副作用的擔憂以及對進行 GIOP 預防的責任缺乏明確性（90）。我們相信預防 GIOP 是每位開糖皮質激素處方醫(yī)生的責任。然而，如有疑問，鼓勵向骨質疏松癥專家尋求建議或轉介給骨質疏松癥專家。

3.2 非藥物管理

●建議5：我們建議對所有接受糖皮質激素治療的患者進行有關骨質疏松和骨折風險以及避免這些風險的策略的教育（強烈建議，低質量證據(jù)）。

根據(jù) BBC 關于絕經后骨質疏松癥的指南 ( 44 )，我們強烈建議患者教育，因為從患者的角度來看可能是有益的，盡管沒有直接的支持證據(jù)。特別建議長期（≥ 3 個月）糖皮質激素使用者對 GIOP 進行討論，同時可以為骨折風險較低的短期（＜ 3 個月）、低劑量（＜ 5 毫克/天）使用者提供保證。如果患者有證據(jù)表明接受糖皮質激素治療，并且系統(tǒng)評估了 GIOP 的風險并進行了適當?shù)闹委煟敲此麄兛梢苑判?，骨質疏松癥通常不是糖皮質激素治療的禁忌癥。

●建議 6：我們建議健康飲食、定期鍛煉、將體重保持在推薦范圍內、戒煙和防止酗酒作為所有成年人的重要生活方式措施，更不用說接受糖皮質激素治療的患者（強烈推薦，低質量）證據(jù)）。

●建議7：我們建議對老年糖皮質激素使用者進行跌倒風險評估，并實施循證策略來降低高風險人群的跌倒風險（弱推薦，低質量證據(jù)）。

我們之前的 GIOP 指南建議應考慮非藥物治療（主要是營養(yǎng)和運動）（43）。十五年后，大多數(shù)國際 GIOP 指南仍然推薦生活方式作為重要的一般管理策略，盡管缺乏證據(jù) ( 91 )。

糖皮質激素過量不僅會對骨骼產生有害影響，還會對肌肉、軟骨和脂肪量產生有害影響，所有這些都可以通過健康飲食和定期體育鍛煉來緩解。然而，應該強調的是，僅可獲得間接證據(jù)，基于絕經后骨質疏松癥的數(shù)據(jù)或來自 GIOP 質量和數(shù)量有限的臨床前或臨床研究。盡管如此，健康的生活方式對健康和生活質量還有許多其他有益的影響。在體育鍛煉方面，重點應放在根據(jù)每位患者的需求和能力量身定制的身體平衡、沖擊訓練以及力量和阻力訓練上，正如 BBC 絕經后骨質疏松癥指南所建議的那樣（44 ）。

糖皮質激素也可能增加跌倒的風險。Van Staa等人在中位年齡 60 歲的人群中。據(jù)報道，在使用糖皮質激素的前 3 個月內，跌倒發(fā)生率從每 100 人年 1.6 例增加至 2.8 例，并在停藥后迅速降至基線 ( 8 )。然而，關于糖皮質激素使用者預防跌倒的臨床試驗仍然缺乏。我們建議對 65 歲及以上的成年人進行跌倒風險篩查，盡管這是基于專家意見。即使對于中年成年人，非常高的糖皮質激素劑量也可能導致顯著的肌肉萎縮和跌倒的風險。

建議進行簡單的評估來篩查 GIOP 患者的肌肉無力和/或跌倒風險。其中包括識別跌倒的臨床風險因素，例如前一年的跌倒史、活動受限、視力障礙、神經肌肉疾病、高齡、多藥治療和肌少癥。跌倒風險的臨床評估包括觀察步態(tài)和活動能力，或更正式的實際測試，例如坐站測試、四階段平衡測試、計時起立和行走測試、步態(tài)速度、平衡和步態(tài)的 Tinetti 評估等。多因素和運動干預在降低一般老年人跌倒風險方面顯示出最大的希望（92）。

●建議8：鑒于缺乏證據(jù)支持癥狀或功能獲益，以及可能出現(xiàn)并發(fā)癥的風險，我們建議不要對合并椎體壓縮性骨折的GIOP 患者進行常規(guī)椎體成形術或后凸成形術（強烈推薦，中等質量證據(jù)）。

考慮到 GIOP 中椎體壓縮性骨折的頻率，值得注意的是，Cochrane 系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)了高到中等質量的證據(jù)，表明與假手術相比，椎體成形術在常規(guī)實踐中在疼痛、殘疾或生活質量方面沒有顯著的益處（93、94 ）。此外，一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，骨密度低的患者以及糖皮質激素使用者在椎體成形術后發(fā)生椎體再骨折的風險增加（比值比 2.632；95% CI 1.399 至 4.950）（95）。盡管如此，椎骨骨折的患者，特別是后移位的患者，應該接受有關脊髓受壓癥狀的教育和監(jiān)測，并考慮進行手術轉診。然而，對于難以接受最佳鎮(zhèn)痛的特殊疼痛的個體患者，可以考慮轉診至骨科專家，以討論緩解疼痛與鎮(zhèn)痛方面的潛在益處、并發(fā)癥的風險（包括額外的椎骨骨折）。

3.3 實驗室評價

●建議9：我們建議對所有糖皮質激素使用者（最好在開始糖皮質激素治療之前）進行骨質疏松癥的其他繼發(fā)原因的基本生化評估，無論其骨折風險如何（弱推薦，低質量證據(jù)）。

我們建議甚至在開始使用糖皮質激素之前進行基本的生化評估，以便為骨質疏松癥治療提供信息并確定骨質疏松癥可能的其他繼發(fā)原因。表 3 ( 96 )列出了建議的基本和可選的附加實驗室測試。建議的實驗室檢查與絕經后骨質疏松癥相似（44）。只有觀察性研究文獻報告了生化測試以確定骨質疏松癥次要原因的情況（44）。特別是在 GIOP 中，我們的文獻檢索中似乎也缺乏這些研究。額外的測試來識別或指導糖皮質激素其他副作用的管理（例如空腹血糖、血紅蛋白 A1c、血脂檢測等）可以同時考慮。

表3

表 3 評估糖皮質激素引起的骨質疏松癥推薦的實驗室測試

目前可用的循環(huán)生物標志物不能用于區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性骨質疏松癥，特別是診斷 GIOP。然而，血清生物標志物可能對骨質疏松癥治療監(jiān)測有用（44）。目前，兩種骨轉換標記物 (BTM) 是治療骨質疏松癥的首選，即骨形成標記物 I 型前膠原 N-前肽 (PINP) 和骨吸收標記物膠原 C 端交聯(lián)端肽 (β-CTX)治療監(jiān)測（ 97、98 ）。骨形成標記物（例如P1NP 或骨特異性堿性磷酸酶）和骨吸收標記物（例如 β-CTX 或 TRAP-5b）可根據(jù)要求開具處方。然而，由于分析前（晝夜節(jié)律、食物攝入的影響）和分析因素（缺乏標準化），它們的解釋相當困難。血樣最好在早晨空腹狀態(tài)下采集（尤其是 β-CTX）。對于腎功能不全的患者，骨特異性堿性磷酸酶、P1NP 或 TRAP-5b 應優(yōu)先于總 P1NP 或 β-CTX。由于 β-CTX 檢測缺乏標準化，我們建議患者應在同一實驗室進行隨訪，并且進行骨轉換測量的實驗室應提及其結果方案中使用的方法（99 , 100 )。值得注意的是，BTM 濃度會增加，并可能在骨折后一年內保持較高水平。此外，BTM 不僅可能受到糖皮質激素起始的影響，而且還受到潛在疾病的影響 ( 101 )。

生物標志物在研究中非常有用，有助于了解 GIOP 骨質流失的機制，并且它們在臨床試驗中經常使用。GIOP 中研究最多的 BTM 是骨鈣素。健康志愿者開始使用糖皮質激素后，骨形成標志物骨鈣素和PINP均迅速下降( 102 , 103 )，且劑量越大，下降幅度越大( 104 )。另一方面，年輕健康志愿者的骨吸收標志物（如尿 N 端交聯(lián) 1 型膠原蛋白端肽）略有增加（101 , 104），表明骨形成（減少）和骨吸收（增加）之間存在分離。在絕經后女性中，在實驗性低劑量糖皮質激素給藥后，骨吸收標志物可能會早期減少，這可能是由于對骨形成減少的顯著影響（105）。有趣的是，停用糖皮質激素后，骨鈣素濃度恢復至基線水平。停用糖皮質激素的長期使用者似乎也是這種情況。

3.4 骨折風險評估和治療資格

●建議10：我們建議使用臨床危險因素、椎體骨折評估和DXA 進行骨折風險評估，以指導GIOP 的治療決策（強烈推薦，中等質量證據(jù)）。

GIOP 的骨折風險與臨床危險因素相關，包括高齡、性別、既往骨折、低BMI 、糖皮質激素治療的劑量和持續(xù)時間、跌倒史以及其他傳統(tǒng)危險因素 ( 3,9,12,36 )。GIOP 的絕對骨折發(fā)生率在年齡較大時較高，而糖皮質激素引起的相對增加可能隨著年齡的增長而變小 ( 3 )。對于相同的骨密度，男性和女性之間糖皮質激素誘發(fā)的相對骨折風險沒有顯著差異（3）。GIOP 治療的成本效益隨著個體糖皮質激素使用者骨折風險的增加而提高（106 , 107）。預防或治療 GIOP 藥物的隨機對照試驗通常根據(jù) DXA T 評分、既往骨折史或兩者來選擇參與者。由于 GIOP 與相同年齡和 BMD 的絕經后骨質疏松癥相比，骨折風險更大，因此 GIOP 治療的 T 分數(shù)截止值較高是有道理的 ( 3 )。

BBC 關于絕經后骨質疏松癥的指南建議使用 FRAX ?或 Garvan 等計算器進行骨折風險評估 ( 44 )。FRAX ?是比利時最常用的工具，因為DXA 報銷時必須計算骨密度測定時的FRAX ?分數(shù)。先前或當前（/預期）暴露于 ≥ 5 mg 潑尼松龍/天（或等效物）達 3 個月或更長時間是 FRAX ? ( 3 ) 中與 BMD 無關的骨折危險因素，而糖皮質激素不包含在 Garvan 列線圖中。

FRAX ?和許多其他算法缺乏為 40 歲以下患者提供估計的能力，而許多糖皮質激素使用者都這么年輕。然而，40 歲以下糖皮質激素使用者的骨折發(fā)生率非常低 ( 9 )，并且該年齡以下的治療在短時間內不太可能具有成本效益 ( 106 )。FRAX ?的另一個限制是全身性糖皮質激素的使用作為二分風險因素（是/否）輸入，假設風險為平均水平。不考慮當前劑量和累積劑量（例如來自間歇性療程的劑量）。在某些假設下，調整常規(guī) FRAX ?的公式根據(jù)糖皮質激素劑量對髖部和主要骨質疏松性骨折概率的估計已發(fā)表（表 4）（108）。盡管如此，臨床判斷仍應假設糖皮質激素劑量非常高，即使給藥時間＜ 3 個月（109）。值得注意的是，國家 FRAX ?模型可能需要重新校準，正如最近一項基于比利時人口的大型研究所示 ( 110 , 111 )。

表4

表 4根據(jù)糖皮質激素劑量按年齡對 10 年髖部骨折或嚴重骨質疏松性骨折的概率進行百分比調整的簡化算法

美國風濕病學會 (ACR) 指南以及國際骨質疏松基金會 (IOF)/歐洲鈣化組織協(xié)會 (ECTS) GIOP 指南均建議在糖皮質激素治療開始時進行基線 DXA，以更好地區(qū)分高風險與低風險。風險患者 ( 91 , 96 )。DXA（或脊柱 X 光檢查）時的椎骨骨折評估 (VFA) 可以識別常見的椎骨骨折，這會極大地影響骨折風險和治療建議。BBC 建議，可用于調整 FRAX ?評分的骨小梁評分 (TBS) 可用于微調基線，尤其是后續(xù)骨折風險評估（參見下文第 3.7 節(jié)）（112）。

在比利時，腸外骨質疏松癥藥物通常僅適用于既往患有放射學椎體骨折、髖部骨折或腰椎或髖部 DXA T 評分 ＜ -2.5 的患者。因此，DXA 和脊柱 X 射線檢查不僅可用于骨折風險評估，還可用于報銷目的，以減少患者的自付費用。然而，不應為了獲得骨密度測定而延遲藥物治療（例如口服雙膦酸鹽）的開始（ 113）。此外，對于既往有椎骨或髖部骨折的患者，可能不需要獲得 DXA，因為無論如何他們通常都有資格獲得治療和報銷。

鑒于 GIOP 的骨折風險在 DXA 觀察到任何變化之前就已增加，因此顯然需要其他方法來改進 GIOP 的骨折風險評估。高分辨率定量計算機斷層掃描 ( 114 – 118 ) 或參考點壓痕 ( 119 ) 可能比 DXA 更敏感地檢測某些骨質量的下降，盡管僅提供原理研究證明 ( 120 )。

●建議 11：我們建議絕經后女性和年齡 ＞ 40 歲的男性或女性骨折風險極高（既往椎骨或髖部骨折，T 分數(shù) ≤ -2.5）以及骨折風險高（ FRAX ?評分增加、T 評分≤-1.5 或使用≥ 7.5 毫克潑尼松龍當量/天）（強烈推薦，中等質量證據(jù)）。

●建議12：我們建議對骨折風險高至極高的絕經前女性或年齡＜ 40 歲的男性考慮早期GIOP 預防（弱推薦，低質量證據(jù)）。

由于骨折風險在開始糖皮質激素治療后不久就會增加，因此大多數(shù)指南強調對符合條件的患者盡早開始使用骨保留藥物。一般來說，由于 2.5-7.5 mg 潑尼松龍劑量范圍內的潑尼松龍與 3 個月內骨折風險增加相關（8 , 9) ，對于所有接受或暴露于此類糖皮質激素劑量的患者，均可以考慮預防 GIOP。然而，與普通人群和其他臨床人群一樣，骨折風險最高的患者最有可能從非藥物和藥物骨折預防中受益（需要治療的人數(shù)最少）。同樣，GIOP 預防的成本效益對干預成本、支付意愿和骨折危險因素（如年齡較大、骨密度較低、糖皮質激素劑量較高和既往骨折次數(shù)）敏感 ( 106 , 107 ) ( 121 – 124）。因此，盡管我們預測骨折風險的準確性有限，但大多數(shù)指南建議對估計骨折風險低、高或極高的患者采用不同的治療策略（91）。骨折風險通常在不同的 GIOP 指南中根據(jù) DXA T 分數(shù)、FRAX ?分數(shù)或兩者進行分類 ( 125 )。

IOF-ECTS GIOP 工作組建議考慮將 10 年骨折風險估計為 20% 作為干預閾值 ( 96 )。從實踐的角度來看，這意味著幾乎所有≥ 70 歲接受糖皮質激素治療的患者和/或既往或曾發(fā)生脆性骨折，以及所有≥ 50 歲的絕經后女性和男性均接受高劑量糖皮質激素（≥ 7.5 mg）潑尼松龍/天）或 T 分數(shù) ≤ -1.5 將被視為符合治療資格（表 5）（96）。這或多或少與成本效益閾值一致，假設藥物對 GIOP 的療效與對絕經后骨質疏松癥的療效相似（123）。該框架提出了基于特定國家模型的定制建議。不幸的是，比利時沒有官方的支付意愿門檻。我們最近關于絕經后骨質疏松癥的國家指南建議，對于年齡＜70歲的個體，10年骨質疏松性骨折風險的治療閾值≥20%，對于髖部骨折風險≥3%，對于年齡≥70歲的個體，治療閾值≥5%（44）。為了保持一致性，我們建議將這些截止范圍擴大到比利時的 GIOP。我們強調，這些與 GIOP 有關的建議中高風險和極高風險類別的 BMD 閾值高于我們絕經后骨質疏松癥指南中的閾值 ( 44 )。

表5

表 5 IOF-ECTS ( 96 ) 和 GIOP 的 ACR 指南 ( 91 )中適合使用骨保留藥物的骨折風險組

最近，ACR 指南 ( 91 ) 為糖皮質激素治療的患者提出了三種操作性骨折風險類別：低、中和高骨折風險（見表5）。分類根據(jù)患者年齡（＜或≥40歲）、既往骨質疏松性骨折、腰椎或髖部T評分（如果＜40歲則為Z評分）、FRAX?評分（如果≥40歲）和糖皮質激素劑量確定。最后，美國和國際/歐洲指南之間有許多相似之處。

另一個需要考慮的重要疾病和風險調節(jié)因素是性腺狀態(tài)，尤其是高劑量糖皮質激素治療會損害男性和女性的下丘腦-垂體-性腺功能。因此，對于性腺功能減退的絕經前女性，可以考慮某種形式的激素替代療法。對于出現(xiàn)性腺功能減退癥并有癥狀的年輕男性，可以考慮睪酮替代療法。然而，任何一種激素療法都應被視為獨立于骨骼健康，因為沒有足夠的證據(jù)支持性激素替代療法單獨用于預防 GIOP（126）。

在大多數(shù)因腎上腺功能不全而接受糖皮質激素替代治療的患者中，每日糖皮質激素劑量低于相當于 7.5 mg 潑尼松龍，但仍常常是超生理的。此外，原發(fā)性腎上腺皮質功能不全患者的糖皮質激素治療是終生的，而對于繼發(fā)性或三級腎上腺皮質功能不全的患者，原發(fā)疾病或較高的初始醫(yī)源性糖皮質激素劑量可能會對肌肉骨骼產生有害影響。因此，盡管有充分的證據(jù)，我們還是建議采用與其他糖皮質激素治療的患者相同的風險分類和治療注意事項。

實體器官和骨髓移植與 GIOP 相比會導致更高的骨丟失，并且仍然經常使用高劑量的糖皮質激素 ( 127 )。器官移植中骨質疏松癥的病理生理學不僅僅限于 GIOP ( 75 )。雙磷酸鹽已被證明可以改善 BMD ( 128 – 130 )，并可能降低移植受者的骨折風險 ( 131 )，但證據(jù)的質量較低。盡管如此，我們建議將 GIOP 的建議擴展到器官移植候選者或接受者的糖皮質激素使用者（75）。

3.5 鈣和維生素D

建議13：對于有骨質流失或骨折風險的成年人（包括糖皮質激素使用者），我們建議每日最佳總鈣攝入量為 1200 至 2000 毫克（最好來自乳制品或其他營養(yǎng)來源），同時補充 800 毫克維生素 D – 1000 IU/天，以達到 50-125 nmol/L (20-50 ng/mL) 的 25-羥基維生素 D 總目標水平（強烈推薦，低質量證據(jù)）。

GIOP 的病理生理學涉及腸道鈣吸收減少和尿鈣流失增加 ( 13 )。一般骨質疏松癥指南和 GIOP 特別建議攝入足夠的營養(yǎng)鈣（最好來自乳制品）和足夠的維生素 D 狀態(tài) ( 44 )。如果未達到這些目標，則應補充鈣和/或維生素 D。

薈萃分析表明，接受糖皮質激素治療的患者補充鈣和維生素 D 可預防腰椎、髖部和前臂的骨質流失 ( 132 )。Cochrane 薈萃分析得出的結論是，所有糖皮質激素使用者都應預防性地開始服用鈣和維生素 D ( 133 )。然而，關于骨折結果和跌倒的證據(jù)仍然缺乏，這些薈萃分析的參與者數(shù)量非常低，使用了不同類型的維生素 D 補充劑或類似物，并且仍然缺乏關于 GIOP 的最佳劑量或目標水平的證據(jù)。因此，我們判斷證據(jù)質量較低。

與絕經后骨質疏松癥的建議類似，許多 GIOP 指南建議鈣和維生素 D 的劑量分別為 1,000 至 1,200 毫克/天和 600 至 800 IU/天，以達到 25-羥基維生素 D 目標血清水平 (91 )。更高的劑量并不更有效（除了嚴重缺乏的患者），一些隨機對照試驗表明，間歇性高劑量維生素 D 推注甚至可能會增加跌倒、骨質流失和骨折的風險 ( 134 – 136 )。BBC 絕經后骨質疏松癥指南建議的上限目標水平為 125 nmol/L (50 ng/ml) ( 44 )。

有中等質量的證據(jù)表明，活性維生素 D 類似物可維持 GIOP 的 BMD 并降低椎骨骨折風險，比傳統(tǒng)的鈣和維生素 D 補充劑更有效 ( 132 , 137 , 138 )。然而，不建議使用活性維生素 D 類似物，因為雙磷酸鹽或其他骨藥物更有效 ( 138 )，并且治療窗口比傳統(tǒng)的鈣和維生素 D 補充劑更窄。

同樣，幾項使用骨化二醇的小型隨機試驗報告了GIOP 或實體器官移植受者的BMD 增加 ( 139 ) 和椎骨骨折風險降低 ( 140 , 141 )。然而，證據(jù)不足以推薦常規(guī)使用骨化二醇，它更昂貴，而且不一定比膽骨化醇或麥角骨化醇與雙膦酸鹽等骨藥物聯(lián)合使用更好。

過量補充鈣和維生素 D 可能會增加高鈣尿癥的風險 ( 142 , 143 )，這在 GIOP 中尤其值得關注。一些薈萃分析表明，鈣補充劑與心血管不良事件有關，盡管這些發(fā)現(xiàn)仍然存在很大爭議且未經其他研究證實（44）。遺憾的是，鈣和維生素 D 補充劑在比利時不予報銷，盡管它們在 GIOP 可能具有成本效益（144）。

重要的是，對于許多患者來說，僅補充鈣和維生素 D 是不夠的，他們需要與骨保留藥物聯(lián)合治療。在隨機試驗中，接受鈣劑加或不加維生素 D 補充劑的 GIOP 患者在一年內仍會損失 1-4% 的腰椎 BMD ( 145 , 146 )。骨折風險高至極高的患者仍然更經常接受鈣和維生素 D，而不是雙磷酸鹽與鈣和維生素 D 的組合 ( 147 )。換句話說，鈣和維生素 D 補充劑是有用的，但不應成為不開二磷酸鹽或其他骨靶向藥物的借口 ( 148 )。

3.6抗骨吸收藥物和骨合成代謝藥物

●推薦14：我們推薦阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉、狄諾塞麥或特立帕肽用于GIOP預防（強烈推薦，高質量證據(jù)）。

●建議15：我們建議骨折風險高的GIOP 患者考慮口服雙磷酸鹽，骨折風險極高的GIOP 患者考慮特立帕肽、地諾塞麥或唑來膦酸鹽。盡管如此，我們建議不僅根據(jù)骨折風險，還根據(jù)禁忌癥、患者偏好、費用和依從性差的可能性（弱推薦，中等質量證據(jù)）來調整治療選擇。

監(jiān)管機構批準用于降低服用糖皮質激素的個體骨折風險的藥物是基于顯示 BMD 改善的隨機對照試驗。骨折是次要結果，并且仍然缺乏生活質量終點（149）。大多數(shù)隨機對照試驗的持續(xù)時間相對較短（大多為 1-3 年），再加上試驗人群較小，降低了有效性和安全性數(shù)據(jù)的可信度。盡管如此，Cochrane 薈萃分析發(fā)現(xiàn)高質量證據(jù)表明雙磷酸鹽（作為一類）可降低 GIOP 中椎體骨折的風險 ( 149 )。此外，隨機對照試驗的網絡薈萃分析發(fā)現(xiàn)中等質量的證據(jù)表明阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉、特立帕肽和狄諾塞麥可降低 GIOP 的骨折風險（137、150））。對于雷洛昔芬和伊班膦酸鈉，隨機對照試驗報告增加了脊柱和髖部 BMD ( 151 )，但骨折風險的證據(jù)不足（特別是椎骨骨折的關鍵結果）( 152 )。最近的一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，服用低劑量糖皮質激素的 RA 患者與安慰劑相比，巴多昔芬的腰椎 BMD 顯著但小幅增加 ( 153 )，但這種藥物在比利時已不再可用。盡管如此，對于有所有其他藥物禁忌癥，但沒有選擇性雌激素受體調節(jié)劑禁忌癥（例如心血管疾病或靜脈血栓栓塞風險增加）的絕經后婦女，可以考慮雷洛昔芬（91）。

有高質量證據(jù)表明骨保護劑可預防 GIOP ( 154 , 155 )。因此，我們強烈建議有 GIOP 風險的患者盡早開始使用骨靶向藥物，最好是在糖皮質激素治療開始時。盡管如此，在大量未經治療的長期糖皮質激素使用者中啟動 GIOP 預防永遠不會太晚，因為隨機對照試驗已證明對新的和長期的糖皮質激素使用者均有效（152）。在基于人群的研究中，延遲開始抗骨質疏松藥物與椎骨和髖部骨折風險增加相關（156）。

糖皮質激素本身以及潛在的疾病、合并癥和聯(lián)合用藥可以解釋為什么接受 GIOP 治療的患者可能容易出現(xiàn)副作用。糖皮質激素治療是頜骨壞死 ( 157 ) 的危險因素，也可能是非典型股骨骨折 ( 158 ) 的危險因素。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，GIOP 試驗中口服雙膦酸鹽的上消化道副作用沒有顯著增加；然而，這些試驗總體上可能效力不足（154）。最近一項基于人群的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，與不使用或單獨使用其中一種藥物相比，同時服用糖皮質激素和質子泵抑制劑的 RA 患者骨折風險顯著增加 ( 159 )。

大多數(shù)指南優(yōu)先選擇口服雙膦酸鹽作為一線 GIOP 藥物，因為它們易于使用、安全、便宜且具有成本效益 ( 91 , 106 , 107 ) ( 121 – 124 )。然而，就比較有效性而言，GIOP 中隨機對照試驗的網絡薈萃分析表明，特立帕肽和狄諾塞麥比口服雙磷酸鹽更能降低椎骨骨折的風險 ( 152 , 160 , 161 )。GIOP 中的個別隨機對照試驗表明，特立帕肽、狄諾塞麥和唑來膦酸鹽比利塞膦酸鹽產生更大的 BMD 增益 ( 162 – 164）。此外，GIOP 有證據(jù)表明特立帕肽比阿侖膦酸鈉更能降低椎骨骨折風險 ( 162 , 165 )。此外，骨質疏松癥藥物的依從性通常不是最佳的，但口服雙膦酸鹽的依從性可能最差。因此，我們建議骨折風險極高的患者（即既往有椎骨或髖部骨折和/或 T 評分 ≤ -2.5 的患者）考慮使用特立帕肽、地諾塞麥或唑來膦酸。然而，這些腸外治療選擇更昂貴。盡管如此，即使是特立帕肽也可能具有成本效益，至少對于椎骨骨折風險非常高的患者而言（122）。我們建議在選擇治療時考慮患者的偏好（166）這也可能受到成本和報銷的影響。具體而言，特立帕肽是比利時最昂貴、報銷最嚴格的 GIOP 藥物，這可能會阻止其作為大多數(shù)患者的一線治療。

總之，我們推薦阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉、狄諾塞麥和特立帕肽作為預防 GIOP 骨折的循證治療選擇。如果沒有替代品（例如由于禁忌癥），可以考慮雷洛昔芬。不再推薦我們在 2006 年之前的建議中提到的其他治療方法（伊班膦酸鹽、降鈣素、雷奈酸鍶等）。

鑒于成骨細胞活性受損對 GIOP 的病理生理影響，聯(lián)合治療（例如地諾單抗加特立帕肽 ( 167 )）或序貫治療（168）以及硬化素抑制劑預防或逆轉 GIOP 的潛力值得進一步研究。最近的一項觀察性研究報告了一年期狄諾塞麥或羅莫索單抗治療 RA 患者 GIOP 的效果類似 ( 169 )。

值得注意的是，應詢問育齡婦女對未來懷孕的愿望，咨詢與懷孕相關的骨質疏松藥物的益處和風險，并建議在服用骨質疏松藥物時酌情采取充分的節(jié)育措施。

3.6.1 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是 GIOP 治療中最常用的藥物?？诜鲮⑺猁}（每天 10 毫克或每周 70 毫克）和利塞膦酸鹽（每天 5 毫克或每周 35 毫克）以及靜脈注射唑來膦酸鹽（每年 5 毫克，靜脈輸注）均已獲批用于該適應癥（盡管尚未獲得上市許可）；在歐洲批準用于所有可用劑型，但 BBC 認為這與臨床無關。所有這些都改善了接受糖皮質激素治療患者的腰椎和髖部 BMD ( 145 , 163 , 170 , 171 )。如今，口服雙磷酸鹽已成為通用且廉價的藥物。盡管如此，在一項比較有效性試驗中，唑來膦酸鹽在增加腰椎 BMD 方面優(yōu)于利塞膦酸鹽（163）。對于阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉，網絡薈萃分析的證據(jù)表明它們可以降低椎骨骨折的發(fā)生率 ( 137 , 161 )。薈萃分析 ( 137 ) 以及現(xiàn)實世界的觀察證據(jù)提供了中等質量的證據(jù)，表明口服雙磷酸鹽還可以減少非椎骨骨折 ( 172 – 176 )。在比較唑來膦酸鹽和利塞膦酸鹽的關鍵非劣效性研究中，骨折率太低，無法確定抗骨折效果（163）。然而，考慮到 GIOP 的高骨折風險以及口服雙磷酸鹽已被證實的療效，GIOP 中的安慰劑對照隨機對照試驗對于新藥來說并不符合倫理。

對于絕經后骨質疏松癥，使用阿侖膦酸鈉5年或注射3年唑來膦酸后可考慮休藥期 ( 44 )。鑒于其較長的生物半衰期，這些藥物在停藥后繼續(xù)降低骨折風險，而非典型股骨骨折等不良反應的風險在幾個月內就會降低（177）。然而，鑒于椎骨骨折的高風險，GIOP 尚未研究或推薦藥物假期的概念。利塞膦酸鹽對羥基磷灰石的親和力較低，并且比阿侖膦酸鹽或唑來膦酸鹽更快的抵消作用，因此利塞膦酸鹽的藥物假期尚未得到廣泛研究（178）。然而，沒有足夠的數(shù)據(jù)來推薦或反對超過 10 年口服雙膦酸鹽或6年唑來膦酸鹽輸注的治療。

3.6.2 特立帕肽

GIOP 中骨形成減少的主要作用為在其治療中使用合成代謝藥物提供了理論基礎。在一項主動對照 RCT 中，皮下注射特立帕肽 20 μg/天與18 個月治療的效果對比。對 428 名患有 GIOP 的男性和女性每天口服阿侖膦酸鈉 10 毫克進行了比較。與阿侖膦酸鈉相比，特立帕肽導致脊柱和髖部 BMD 顯著增加 ( 162 )。盡管骨折不是該研究的主要終點，但與阿侖膦酸鈉治療的患者相比，接受特立帕肽治療的患者發(fā)生新發(fā)椎骨骨折的數(shù)量顯著減少（0.6% vs. 6.1%；p= 0.004）（162）。兩個治療組的非椎骨骨折發(fā)生率相似。治療 36 個月后的結果表明，特立帕肽治療組的脊柱和髖部 BMD 持續(xù)增加，在 24 個月和 36 個月的時間點優(yōu)于阿侖膦酸鈉 ( 165 )。36 個月時，特立帕肽組新發(fā)椎骨骨折的發(fā)生率也較低（1.7% vs 7.7%，p = 0.007），兩組非椎骨骨折的發(fā)生率相似。就安全性而言，特立帕肽治療組的給藥前血清鈣水平升高明顯比阿侖膦酸鈉治療組更常見（21% vs。7%），但沒有發(fā)現(xiàn)其他問題。盡管特立帕肽不會增加成人骨肉瘤的風險（179），但不建議用于成年癌癥患者的骨質疏松癥（180，181），因為缺乏證據(jù)，并且擔心重塑和甲狀旁腺激素信號的增加可能會為骨轉移的發(fā)展創(chuàng)造“肥沃土壤”。

3.6.3 地諾塞麥

在成人每日服用 ≥ 7.5 mg 強的松或同等劑量的 3 期主動對照隨機對照試驗中，與每日服用利塞膦酸鈉5mg相比，每 6 個月一次 60 mg 皮下注射地諾塞麥，顯示1年后腰椎和髖部 BMD 顯著增加 ( 164 )。這種效應在 24 個月后得到證實 ( 182 )，并且在開始使用糖皮質激素的患者和長期治療的患者中均可見，無論年齡、種族、基線 BMD T分數(shù)、糖皮質激素劑量或絕經狀態(tài)如何。試驗顯示地諾塞麥在橈骨遠端和脛骨處的 HR-pQCT 結果是優(yōu)越的 ( 183）。另一項頭對頭開放標簽試驗顯示，與阿侖膦酸鈉相比，地諾塞麥在增加長期糖皮質激素使用者的腰椎 BMD 和降低 BTM 方面具有優(yōu)越性 ( 184 )。

雖然地諾塞麥可有效改善糖皮質激素治療受試者的骨量，但停藥可能會導致骨質快速流失、骨轉換率高以及所謂的反彈相關多發(fā)性椎骨骨折的風險增加（185）。因此，患者要么繼續(xù)使用地諾塞麥，要么接受另一種抗再吸收藥物（例如雙磷酸鹽）的后續(xù)治療，以預防這種并發(fā)癥（185）。目前還沒有關于 GIOP 中回彈相關椎體骨折風險的具體研究，但我們可以假設這種風險可能存在（186）。

3.7 跟進與監(jiān)控

●建議16：我們建議GIOP的隨訪應重點關注GIOP預防和治療措施的遵守情況，以及每次就診時重新評估骨折風險（弱推薦，低質量證據(jù)）。

我們建議病史采集和臨床檢查重點關注近期跌倒和骨折、吸煙和飲酒、肌肉力量和平衡、BMI、身高監(jiān)測、背痛和脊柱后凸以及治療相關的不良事件（96）。髖部或膝部疼痛的癥狀可能先于非典型股骨骨折出現(xiàn)。

●建議17：我們建議在開始糖皮質激素一年后通過DXA 監(jiān)測BMD 并識別椎體骨折。此后，可以考慮個性化的監(jiān)測間隔。對于長期（≥ 3 年）抗骨吸收治療的糖皮質激素使用者，在進行 DXA 成像時可以考慮進行擴展股骨掃描（弱推薦，低質量證據(jù)）。

在常規(guī)臨床實踐中可以使用三種工具來監(jiān)測 GIOP：通過 DXA 測量 BMD（以及使用更新的臨床風險因素估計骨折風險）、椎體骨折診斷（通過 VFA 或側脊柱 X 射線）和 BTM（參見建議19） 。

高劑量的糖皮質激素會導致快速骨丟失，尤其是腰椎在治療的前12個月（5）。相反，藥物治療可以在一年后改善BMD。因此，在接受和未接受骨活性藥物治療的患者中，可考慮在開始使用糖皮質激素一年后重新評估BMD，此后每1至5年重新評估一次，對于服用更高糖皮質激素劑量和/或BMD值較低的患者，評估間隔較短（91、187、188）。然而，考慮到缺乏證據(jù)表明骨密度監(jiān)測在GIOP中的臨床價值，我們建議個體化臨床決策來確定DXA間期。

如果出現(xiàn)背痛或自基線以來身高下降超過 2 厘米或自成年后身高下降超過 4 厘米，則在測量 BMD 時應考慮進行 VFA（或側脊柱 X 光檢查）以排除椎骨骨折。BMD 改善或穩(wěn)定可能是繼續(xù)治療的原因，而骨質疏松癥惡化或穩(wěn)定或發(fā)現(xiàn)椎骨骨折可能是轉換藥物治療的指征（參見建議 15）。

一些中心已經開始使用擴展DXA掃描（包括兩側股骨的轉子下區(qū)域）來篩查（亞臨床）非典型股骨骨折的皮質增厚（“喙”）或其他放射學特征（189、190）。國際臨床密度測量學會建議，對目前或過去一年中接受強效抗再吸收治療（即口服或靜脈注射二膦酸鹽或皮下注射去甲腎上腺素治療）累計3年或更長時間的患者，尤其是接受長期糖皮質激素治療的患者，考慮使用雙側全長股骨成像（191）。然而，目前的證據(jù)不足以在抗再吸收治療期間，特別是在GIOP中，提出明確的建議或評估這種篩查策略的成本效益。

●建議18：GIOP 監(jiān)測期間可考慮骨小梁評分(TBS)，但目前證據(jù)不足以改變僅基于TBS 的治療（弱推薦，低質量證據(jù)）。

TBS最近可能為糖皮質激素治療期間骨微結構衰變的評估增加了價值（192-196）。在GIOP的一項隨機對照試驗中，特立帕肽對TBS的治療改善大于阿侖膦酸鹽（197）。TBS可以被視為一種輔助測試，可以集成在FRAX?算法中。然而，TBS在指導治療決策中的確切臨床作用尚不清楚。

盡管TBS可以被認為是一種很有前途的工具，在某些條件下甚至可能比DXA BMD對變化更敏感，但我們建議將TBS結果與BMD和臨床風險因素一起考慮，而不是孤立地考慮。

●建議19：可考慮使用BTM 來監(jiān)測GIOP 中抗吸收或骨合成代謝藥物的治療（弱推薦，中等質量證據(jù)）。

GIOP 的隨機試驗表明，特立帕肽會增加骨轉換，而抗骨吸收藥物會進一步降低骨轉換 ( 165，198 )。然而，很少有研究評估在常規(guī)臨床實踐中測量生物標志物的臨床影響。此外，GIOP 缺乏具體的現(xiàn)實世界研究。因此，它是否能改善骨質疏松癥藥物的依從性或改善 GIOP 的骨骼結局仍然未知。監(jiān)測BTM中與治療相關的進一步變化受到預分析和分析挑戰(zhàn)的限制。因此，建議考慮BTMs在監(jiān)測GIOP抗再吸收或骨合成代謝藥物治療中的臨床應用。

●建議20：當停用糖皮質激素時，我們建議重新評估骨折風險，以指導決定繼續(xù)或停止GIOP 預防（強烈推薦，中等質量證據(jù)）。

當糖皮質激素停止使用時， BMD 和骨折風險通常會恢復到基線水平 ( 9,12,43 ) ，盡管一些有害影響可能會持續(xù)存在，特別是在絕經后婦女或椎骨骨折患者中。根據(jù)絕經后骨質疏松癥 ( 44 ) 男性骨質疏松癥或年輕人骨質疏松癥 ( 42 ) 指南，一些患者可能適合繼續(xù)治療或適用雙膦酸鹽藥物假期。由于其作用是可逆的，停止地諾塞麥（如果有）或特立帕肽治療后應始終進行抗骨吸收治療。

4 討論

本手稿中概述的 BBC 對 GIOP 的建議既更新又擴展了我們十五年前的共識 ( 43 )。例如，它們包括庫欣綜合征和移植相關的骨質疏松癥，這些在 GIOP 的建議中經常被忽視。它們還基于廣泛的文獻綜述以及對建議強度和支持證據(jù)質量的標準化評級。我們計劃在十年內更新這些建議，或者如果需要重大臨床相關變化，則更早更新這些建議。

然而，我們認識到這項工作的一些局限性。與我們之前關于絕經后骨質疏松癥的指南（44）相反，由于缺乏時間和可用資源，這項工作沒有基于正式的總括系統(tǒng)審查（如原計劃）。只搜索了PubMed，因此可能遺漏了其他一些系統(tǒng)綜述和薈萃分析。由于它僅基于敘述性審查，這些建議不應被視為“指導方針”。然而，我們相信國際準則已經實現(xiàn)了這一目的（96）。大多數(shù)建議都是基于低到中等質量的證據(jù)，強調了對GIOP臨床方面進行進一步研究的必要性。表6總結了本綜述中確定的GIOP管理的關鍵領域以及臨床證據(jù)方面的剩余不確定性。我們也沒有包括來自相關國家協(xié)會的患者或利益相關者（如肺科醫(yī)生、胃腸科醫(yī)生、血液科醫(yī)生或初級保健醫(yī)生），盡管我們計劃在發(fā)表后公布我們的建議。

表6

表 6研究議程：GIOP 臨床管理中需要進一步研究的關鍵領域

總之，GIOP 是成人骨質疏松癥的常見繼發(fā)原因，導致相當大的骨折風險、生活質量受損和健康經濟負擔。雖然存在很大的治療差異，但許多糖皮質激素處方者并不認為預防 GIOP 是他們的責任。盡管如此，對于高骨折風險和極高骨折風險的 GIOP 患者來說，仍然有有效、安全和具有成本效益的治療選擇。迫切需要努力縮小 GIOP 的治療差距，并將可用的有效骨折預防策略應用到初級、二級和三級護理的臨床實踐中，我們希望這些建議有助于實現(xiàn)這一目標。無論如何，這些建議旨在幫助臨床醫(yī)生，但不能取代個人臨床判斷。

作者貢獻：

所有作者都對概念化、方法論、數(shù)據(jù)收集、初稿撰寫、編輯和審查以及最終版本的出版批準做出了貢獻。

參考文獻：略。

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網址: 成人糖皮質激素性骨質疏松癥的預防和治療：比利時骨骼俱樂部共識推薦 http://www.u1s5d6.cn/newsview563886.html