腦卒中在中國(guó)和全球分別為第一和第二致死原因以及主要致殘?jiān)?，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高和醫(yī)療費(fèi)高等特點(diǎn)，是危害社會(huì)健康的嚴(yán)重疾病問題，但缺乏有效的治療手段。

近年來，干細(xì)胞移植被提出用于腦卒中治療研究。干細(xì)胞具有自我更新能力，可替換腦組織損傷細(xì)胞，分化為神經(jīng)系統(tǒng)組成所必需的各種類型細(xì)胞。

研究報(bào)道，在動(dòng)物缺血性腦卒中模型中，干細(xì)胞治療促進(jìn)缺血性腦卒中后的恢復(fù)，可通過抑制炎癥和凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，降低腦梗死體積，通過釋放營(yíng)養(yǎng)因子和生長(zhǎng)因子等增強(qiáng)內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，而且移植后的干細(xì)胞在宿主內(nèi)分化、替代和整合，進(jìn)而替代腦損傷細(xì)胞，發(fā)揮治療作用。

因此，干細(xì)胞療法被納入腦卒中基礎(chǔ)和臨床研究，以改善腦組織損傷修復(fù)和神經(jīng)功能缺陷， 為腦卒中患者提供了再生醫(yī)學(xué)的治療策略。

干細(xì)胞治療腦卒中研究進(jìn)展

目前腦卒中干細(xì)胞臨床試驗(yàn)已注冊(cè)逾50項(xiàng)。所應(yīng)用的細(xì)胞類型主要是神經(jīng)干細(xì)胞和成體干細(xì)胞，其治療方案大多采用單一 類型細(xì)胞治療，多種細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用的研究案例較少 （表1）。

但只有人神經(jīng)前體細(xì)胞系NT2/D1和人永生化神經(jīng)干細(xì)胞系CTX進(jìn)入到臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)。

神經(jīng)干細(xì)胞干預(yù)腦卒中機(jī)制與臨床研究

神經(jīng)干細(xì)胞作用機(jī)制

目前，在腦卒中動(dòng)物模型中，提出2種基于NSC的主要作用機(jī)制

① 通過腦內(nèi)移植NSC及內(nèi)源性NSC的神經(jīng)再生刺激，替換受損的神經(jīng)元，以重建和修復(fù)受損的腦神經(jīng)通路；

② 通過腦內(nèi)、靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)遞送至大腦內(nèi)的NSC，以旁分泌的方式，促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)機(jī)制、內(nèi)源性神經(jīng)再生和血管新生。

臨床研究

人神經(jīng)前體細(xì)胞系NT2/D1

NT2/D1細(xì)胞，也被稱為NT2細(xì)胞，是一種人畸胎瘤來源的人多能胚胎瘤細(xì)胞系，被認(rèn)為是神經(jīng)前體細(xì)胞系。NT2/D1細(xì)胞給予維A酸，可誘導(dǎo) 獲得有絲分裂后期神經(jīng)元樣細(xì)胞NT2N神經(jīng)元（商品名LBS-Neurons）。

臨床案例一：在嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙的基底神經(jīng)節(jié)腦卒中患者中展開NT2N神經(jīng)元臨床Ⅰ期試驗(yàn)。該項(xiàng)研究招募腦卒中患者共12例，年齡44~75歲，腦梗病程6個(gè)月~6年。

其中4例腦卒中患者在腦內(nèi)給予單劑量2×10^6神經(jīng)干細(xì)胞，另8例患者隨機(jī)給予單劑量2×10^6神經(jīng)干細(xì)胞或3倍劑量的6x10^6神經(jīng)干細(xì)胞移植，移植后1，2，4，8，12，16，24，36和52周對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月血清學(xué)或影像學(xué)評(píng)估結(jié)果顯示，無細(xì)胞相關(guān)的有害作用；歐洲卒中評(píng)分量表（ESS）評(píng)估顯示，所有患者平均改善了2.9分；移植后6個(gè)月，11例患者的PET掃描結(jié)果顯示（另1例患者由于其他疾病原因，被迫推遲），6例患者（5例接受2×106 細(xì)胞治療，1例接受6×106細(xì)胞治療）的移植位點(diǎn)或同側(cè)腦中，氟脫氧葡萄糖［F-18］相對(duì)攝取增加≥15%。

NT2N神經(jīng)元臨床Ⅰ期試驗(yàn)，證明了神經(jīng)元腦內(nèi)移植在運(yùn)動(dòng)障礙腦梗患者中的安全性和可行性。

人神經(jīng)干細(xì)胞系CTX

人神經(jīng)干細(xì)胞CTX 可釋放細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，以促進(jìn)血管新生、神經(jīng)再生和降低炎癥反應(yīng)（圖 1）。CTX0E03是一種永生化人神經(jīng)干細(xì)胞系，來源于人胚胎腦組織，通過逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染c-myc生長(zhǎng)因子進(jìn)行永生化處理，永久保持干細(xì)胞特性。

CTX0E03被作為臨床級(jí)NSC，據(jù)此研制的商業(yè)化產(chǎn)品CTX-DP被用來治療慢性腦卒中（ReNeuron PISCES試驗(yàn)）。

臨床案例二：CTX0E03臨床Ⅱ期試驗(yàn)（PISCESⅡ，NCT02117635）緊接PISCESⅠ的步伐，以評(píng)價(jià)安全性和有效性。

該Ⅱ期試驗(yàn)招募年齡≥40歲、病程2~12個(gè)月、合并手臂局部麻痹且手臂喪失功能3~12個(gè)月的21例大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者，給予單一2×10^8細(xì)胞劑量治療。

長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，未出現(xiàn)細(xì)胞相關(guān)的安全問題；15例患者出現(xiàn)臨床相關(guān)的功能改善。

未來展望

近些年來，基于干細(xì)胞的腦卒中臨床研究日益增多，干細(xì)胞治療策略的提出為腦卒中治療提供了一個(gè)令人興奮、很有前景的治療途徑。大量非臨床和臨床研究表明了干細(xì)胞在腦卒中治療中的有效性和安全性。

未來干細(xì)胞治療將在更大規(guī)模、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)更嚴(yán)密的臨床試驗(yàn)中開展（圖2），同時(shí)，可通過 引進(jìn)基因編輯技術(shù)、與藥物治療相結(jié)合、優(yōu)化應(yīng)用 模式和載體系統(tǒng)和改善培養(yǎng)方法等，提高腦卒中應(yīng)用中的安全性和有效性，減少或規(guī)避有害事件的發(fā) 生，通過基礎(chǔ)和臨床協(xié)調(diào)研究，為腦卒中治療提供安全、標(biāo)準(zhǔn)和有效的治療方案。

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