藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。

DILI的發(fā)生率為1.4%～8.1%，占非病毒性肝病的20%～50%，占急性肝損傷住院患者的20%。DILI是較常見、較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡，也影響著藥物在臨床的應(yīng)用，因此應(yīng)加以重視。

一、藥物性肝損傷的分型

DILI有多種分類方式，根據(jù)受損靶細(xì)胞可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型；根據(jù)病程可分為急性和慢性；根據(jù)肝毒性機(jī)制可分為固有型、特異質(zhì)型、間接損傷型。

1.根據(jù)受損靶細(xì)胞分型

根據(jù)受損靶細(xì)胞分型，可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型、肝血管損傷型。詳情見表1。

表1  藥物性肝損傷分型（根據(jù)受損靶細(xì)胞分型）

注：ALT為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALP為堿性磷酸酶；R值=血清（ALT實(shí)測值/ALT的正常值上限ULN）/（ALP實(shí)測值/ALP的ULN）

2.根據(jù)病程分類

根據(jù)病程分型，可分為急性DILI和慢性DILI。詳情見表2。

表2  藥物性肝損傷分型（根據(jù)病程分型）

注：ALT為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALP為堿性磷酸酶；AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TB為總膽紅素

3.根據(jù)肝毒性機(jī)制分型

肝毒性機(jī)制可分為固有型、特異質(zhì)型、間接損傷型。詳情見表3。

表3  藥物性肝損傷分型（根據(jù)肝毒性分型）

二、藥物性肝損傷的診斷

尚無明確的研究或?qū)嶒?yàn)手段可以證實(shí)某種藥物是肝損傷的原因，DILI的診斷是排除性診斷，準(zhǔn)確的用藥史、排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷是診斷DILI的必要前提。

診斷DILI應(yīng)至少滿足以下任意條件：

1.血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥5倍正常值上限（ULN）；

2.堿性磷酸酶（ALP）≥2×ULN（尤其在伴有γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高或在排除骨骼原發(fā)性病理改變時(shí)）；

3.ALT≥3×ULN并且總膽紅素（TB）＞2×ULN。

停藥后，肝功能指標(biāo)有所改善；偶爾再次給藥，迅速激發(fā)肝損傷；肝功能化驗(yàn)等是診斷DILI的重要線索。

三、藥物性肝損傷的分級

目前，國際上通常將DILI的嚴(yán)重程度分為1~5級。詳情見表4。

表4  藥物性肝損傷的分級

注：ALT為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALP為堿性磷酸酶；AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBil為總膽紅素；INR為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；PTA為凝血酶原活動度

四、藥物性肝損傷的治療

1.DILI的基本治療原則

（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；

（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；

（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?/p>

（4）急性肝衰竭/亞急性肝衰竭等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

2.停藥

及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為急性肝衰竭/亞急性肝衰竭。

出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：

（1）血清ALT或AST＞8 ULN；

（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；

（3）ALT或AST＞3 ULN，且TB＞2 ULN或INR＞1.5；

（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸粒細(xì)胞增多（＞5%）。

對固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時(shí)可酌情減少劑量。

3.藥物治療

常用藥物及適應(yīng)證見表5。

表5  藥物性肝損傷的藥物選擇

注：DILI為藥物性肝損傷

目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥對DILI有更好的療效，因此不推薦2種或以上抗炎保肝藥聯(lián)用。

目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。

4.肝移植

出現(xiàn)肝性腦病、嚴(yán)重凝血障礙的急性肝衰竭/亞急性肝衰竭及失代償肝硬化者可考慮肝移植。

五、預(yù)后

急性DILI患者大多預(yù)后良好。

慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。

膽汁淤積型DILI一般在停藥3個(gè)月至3年恢復(fù)；少數(shù)患者病情遷延，可導(dǎo)致膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。

少數(shù)藥物性急性/亞急性肝衰竭病死率高。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會，中華醫(yī)學(xué)會雜志社，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會，等.藥物性肝損傷基層診療指南（2019年）[J].中華全科醫(yī)師雜志，2020，19 （10）：868-875.

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整理、排版丨王申沖

編校丨馮熙雯

審核丨邢辰

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