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減肥藥的作用新靶點(diǎn)及相關(guān)新藥研發(fā)進(jìn)展

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月19日 18:47

減肥藥的作用新靶點(diǎn)及相關(guān)新藥研發(fā)進(jìn)展

2 調(diào)節(jié)能量消耗的分子靶點(diǎn)

增加能量消耗，刺激機(jī)體產(chǎn)熱是減肥的另一大思路。機(jī)體內(nèi)腎上腺素與甲狀腺激素都是促進(jìn)脂肪代謝的內(nèi)源性物質(zhì)，都具有脂肪動(dòng)員作用。但由于它們的作用太廣泛，在減輕體重的同時(shí)也產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，近年來研究人員致力于研發(fā)β3腎上腺素受體與甲狀腺激素β受體的選擇性激動(dòng)劑。

2.1 β3腎上腺素受體激動(dòng)劑

β3腎上腺素受體激動(dòng)劑已研究了近20年，當(dāng)其與β3受體結(jié)合后，可提高白色和棕色脂肪組織中cAMP的水平，導(dǎo)致激素敏感的酯酶活化，脂肪酸氧化增加，并通過活化解偶聯(lián)蛋白(UCPs)而增加產(chǎn)熱。UCP位于棕色脂肪組織的線粒體上，它可把氧化磷酸化與ATP合成解偶聯(lián)，使合成ATP的能量用于產(chǎn)熱。由于β3激動(dòng)劑能顯著減輕嚙齒動(dòng)物體重，在白色脂肪組織中分解脂肪，并加強(qiáng)棕色脂肪組織非顫栗性產(chǎn)熱作用，降低血糖，也不影響攝食，因此被認(rèn)為是抗肥胖和抗糖尿病的較理想藥物。在動(dòng)物模型中，β3腎上腺素受體激動(dòng)劑可顯著促進(jìn)白色脂肪組織分解，從而明顯減輕體重。但β3腎上腺素受體在人體白色脂肪組織（主要存在于皮下）中的數(shù)目較少，而主要存在于棕色脂肪組織（主要位于內(nèi)臟器官或血管周圍）。因此，許多對(duì)動(dòng)物模型有效的β3腎上腺素受體激動(dòng)劑，對(duì)人體卻沒有明顯作用[16]。β3腎上腺素受體激動(dòng)劑在人體主要通過棕色脂肪的非顫栗性產(chǎn)熱作用而減肥。目前篩選β3腎上腺素受體激動(dòng)劑傾向于以重組人體β3腎上腺素受體模型進(jìn)行，以使其有更好的特異性和選擇性。

目前研究中的β3腎上腺素受體激動(dòng)劑，以Wyeth-Ayerst公司研制的CL316243 (又稱BTA-243)效果較好，已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。是第一個(gè)在人體內(nèi)具有高度選擇性的β3受體激動(dòng)劑。對(duì)β3受體有高度的親和力(EC50＝0.3nmol/L)。對(duì)健康清瘦男性志愿者的研究表明，CL316243以血漿濃度依賴方式增加胰島素的活性和脂肪的氧化。用藥28d后，胰島素調(diào)節(jié)的血糖分解增加45%（P＜0.01），脂肪氧化增加23%P（＜0.01），碳水化合物氧化降低17%(P＝0.05)。CL316243對(duì)血漿中葡萄糖、胰島素和瘦素的濃度沒有影響，游離脂肪酸濃度增加41%（P＜0.05），對(duì)血壓、心率沒有影響，用藥期間沒有振顫發(fā)生。但由于其生物利用度較低，在應(yīng)用中受到了限制。為提高其生物利用度和改善藥代動(dòng)力學(xué)特性，有研究者合成了一系列其酯類化合物作為前藥。

此外，有研究者通過人重組β3腎上腺素受體篩選了一種選擇性與親和力均明顯高于CL31643的β3腎上腺素受體激動(dòng)劑N-5984，其化學(xué)名為：6-[2（R）-（氯苯基）-2-羥乙基]氨基]丙基]-2，3-二氫-1，4-哌氧環(huán)烷-2-（R）羧酸。該化合物由Kyorin公司開發(fā)，目前處于Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)階段。

除了上述兩種化合物外，目前研發(fā)中的β3腎上腺素受體激動(dòng)劑還有布邁-施貴寶公司的BMS-194449和BMS-196085（I期臨床實(shí)驗(yàn)），Midy Sanofl-Synthelabo公司研制的SR 58611A（Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)），輝瑞公司研制的CP11427l（I期臨床實(shí)驗(yàn)）和CP80625（臨床前研究），以及Merck公司研制的芳氧丙醇胺類化合物L(fēng)-755507等[17]。

許多中藥或天然藥物都有減肥、降脂作用。因此，從中藥或天然藥物中分離、提取具減肥作用的有效成分，一直是減肥藥研究的一個(gè)重要方向。國內(nèi)有研究者報(bào)道，柳茶有類似腎上腺素樣促進(jìn)脂肪分解、釋放游離脂肪酸作用，該作用可被普奈洛爾部分拮抗[18]。提示柳茶可能激活β3腎上腺素受體，以此促進(jìn)脂肪的動(dòng)員分解。

β3激動(dòng)劑與誘導(dǎo)厭食的瘦素和阻斷脂肪吸收的脂酶抑制劑相比，在不改變能量攝入的情況下，增加脂肪細(xì)胞的脂解，提高能量消耗，從機(jī)制上來看，在治療肥胖癥方面具有一定優(yōu)勢(shì)。雖然目前處于生物活性測試階段的β3激動(dòng)劑較多，且在動(dòng)物模型上有較好的作用，但真正對(duì)人體有效的化學(xué)實(shí)體卻很少，原因可能是由于人體和嚙齒類動(dòng)物的β3的病理生理學(xué)特性不同，或藥物在人體或嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)的代謝和藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異引起的。有些化合物由于缺乏對(duì)β3受體的選擇性，具有較大的副作用，而不得不停止進(jìn)行臨床研究。因此尋找高效、高選擇性的人β3激動(dòng)劑是藥物研究工作者的一個(gè)重要方向。

2.2 甲狀腺激素β受體激動(dòng)劑

甲狀腺激素（包括T3、T4）是機(jī)體內(nèi)一種重要的內(nèi)分泌激素。甲狀腺分泌的甲狀腺激素進(jìn)入血液循環(huán)后，到達(dá)作用靶器官如心臟、肝臟、垂體等，通過與靶細(xì)胞核內(nèi)相應(yīng)的受體結(jié)合，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，從而發(fā)揮生理效應(yīng)。目前認(rèn)為，甲狀腺激素受體有α受體和β受體兩種亞型，α受體主要與心臟作用有關(guān)（加快心率），β受體主要與調(diào)節(jié)肝臟膽固醇代謝及抑制TSH有關(guān)。雖然甲狀腺激素β受體調(diào)節(jié)代謝率的作用機(jī)制尚未明確，但有研究者通過合成一與T3結(jié)構(gòu)相似的化合物KB-141（其結(jié)構(gòu)式如下），證實(shí)其為甲狀腺激素β受體的選擇性激動(dòng)劑，并與T3進(jìn)行了對(duì)比研究，表明該化合物具有明顯的減輕體重、降低膽固醇等作用，而增加心率作用甚微[19]。

3 調(diào)節(jié)脂肪吸收的分子靶點(diǎn)

3.1 脂酶抑制劑

奧利司他（商品名：Xenical，賽尼可)是這方面的一個(gè)成功例子，由于其抑制腸道脂酶活性，使脂肪不能吸收而直接由糞便排出，因而引起油樣便與腹瀉，并可造成脂溶性維生素缺乏，這些都使得該藥的應(yīng)用受到一定限制。但總體上說來，其全身性副作用明顯低于現(xiàn)有減肥藥，是這類藥物的一大優(yōu)勢(shì)。

另一種研發(fā)中的脂酶抑制劑是英國Alizyme公司開發(fā)的ATL-962，該藥目前已完成370例的ⅡB期臨床試驗(yàn)，是在奧利司他后目前唯一處于臨床實(shí)驗(yàn)階段的脂酶抑制劑。其作用機(jī)制與羅氏公司的奧利司他類似，但其不良反應(yīng)如油性便，大便失禁及胃腸脹氣等比奧利司他少。另外，由于其生產(chǎn)成本較低，預(yù)計(jì)市售價(jià)也將低于奧利司他。ATL-962預(yù)計(jì)在2008年上市，到2012年其銷售額有望達(dá)到9.45億美元。預(yù)計(jì)2012年rimonabant與ALT-962 合計(jì)可占到幾乎70%的減肥藥市場份額。

3.2 脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4抑制劑

脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Fatty acid transport proteins，F(xiàn)ATP）是一類跨膜蛋白，主要生理功能是促進(jìn)長鏈和超長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)。人體包括6種高度同源的FATP，即FATP1-FATP6[20]。其中，F(xiàn)ATP4是唯一在小腸中表達(dá)的FATP，位于小腸上皮細(xì)胞的刷狀緣上，主要負(fù)責(zé)食物來源的脂肪酸的吸收[21]。以反義寡核苷酸抑制小鼠培養(yǎng)腸細(xì)胞FATP4基因表達(dá)，可使脂肪酸的吸收顯著降低。因此，F(xiàn)ATP4抑制劑可能成為一類新型減肥藥。由于這類藥物允許脂肪在腸道中消化成脂肪酸，只是阻止脂肪酸被小腸吸收，因而其副作用可能比脂酶抑制劑更小。目前這類藥物尚處于早期研究階段。未見有關(guān)FATP4小分子抑制劑的報(bào)道。

4 其它

除了以上述及的作用靶點(diǎn)外，研究中的減肥藥尚有經(jīng)典的食欲抑制劑如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，這類藥物如苯二甲嗎啉（phendimetrazine）、苯甲苯丙胺（benzphetamine）、馬吲哚（mazindol）等。由于這類藥物的作用機(jī)制都是影響神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)去甲腎上腺素和/或5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)的功能，因而決定了其副作用較其它減肥藥更大更多，已不再是關(guān)注的焦點(diǎn)。過氧化物酶增殖體激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma,PPARγ）是胰島素增敏劑如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮等的作用靶點(diǎn)，近年來發(fā)現(xiàn)PPARγ2受體在控制肥胖中起重要作用[22]。因此，進(jìn)一步研究這種受體的選擇性激動(dòng)劑，可能開發(fā)出一類新的減肥藥。

5 結(jié)語

目前對(duì)于肥胖癥的治療主要有飲食行為療法、外科手術(shù)和藥物治療。對(duì)于大多數(shù)肥胖患者來說，減少熱能攝入和增加體育運(yùn)動(dòng)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，常常是停止運(yùn)動(dòng)后體重迅速上升，甚至超過了減肥前的體重。而選擇外科手術(shù)(常用的有垂直綁扎胃成形術(shù)和胃旁路術(shù))又覺得風(fēng)險(xiǎn)太大，不易接受。因此，許多肥胖患者把藥物治療作為首選。這也使得減肥藥具有很大的市場潛力。雖然新型減肥藥作用靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，也開發(fā)了一些看來有前景的藥物，但多數(shù)藥物都還處在早期開發(fā)階段，其療效與安全性如何尚未可知。目前看來，Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果較滿意的大麻素受體CB1拮抗劑rimonabant可能會(huì)引領(lǐng)新一輪減肥藥的潮流，并促使人們重新認(rèn)識(shí)大麻的醫(yī)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)（略）

編輯：藍(lán)色幻想

編輯: blue作者:zengtony