煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）在哺乳動物和微生物中具有重要作用，參與細胞的氧化還原反應與信號轉導。NAD+水平的下降與肥胖、炎癥、心血管疾病和神經退行性疾病等多種病理狀態(tài)有關，這種下降通常與線粒體和代謝功能的異常相關，因此近年來NAD+水平的調節(jié)成為了研究熱點。

本研究旨在探索小鼠腸道微生物群合成NAD的前體物質來源，探索宿主循環(huán)中的NAD前體與腸道微生物之間的相互作用，并揭示宿主與腸道微生物之間NAD前體的循環(huán)機制。

01 研究方法

研究采用8至12周齡的C57BL/6J雄性小鼠開展代謝流實驗，通過喂食含有特定同位素標記的NAD前體物質，如U-13C標記的蛋白質、U-13C標記的果糖、2,4,5,6-2H標記的煙酸（NA）和煙酰胺（NAM），來追蹤NAD前體物質在宿主和腸道微生物中的代謝路徑。

代謝流分析測量標記的NAD前體物質在宿主和腸道微生物中的分布和轉化，定量分析NAD的生物合成途徑。

為確定腸道微生物在NAD前體物質代謝中的作用，以多種抗生素耗竭小鼠腸道中的微生物群落，并比較經抗生素處理和未經處理小鼠的NAD前體物質代謝情況。

代謝組學分析采集小鼠血液等相關樣本，使用液相色譜-質譜聯用（LC-MS）技術來定量分析測量標記的NAD前體物質和NAD產物的濃度。

02 研究結果

本研究揭示了腸道微生物與宿主之間NAD前體物質的循環(huán)機制，發(fā)現了宿主循環(huán)中的煙酰胺（NAM）是腸道微生物合成NAD的主要來源，而非直接來自食物的NAD前體。

代謝流檢測證實，宿主來源的NAM進入腸道后，被微生物轉化為煙酸（NA），這一過程繞過了宿主的NAD合成挽救途徑，直接支持了宿主組織中的NAD合成。

研究發(fā)現，口服煙酰胺核糖苷（NR）主要通過腸道微生物轉化為NA，進而提高宿主組織中的NAD水平；可溶性纖維如菊粉在大腸中對微生物NAD合成有重要貢獻，而簡單糖類如果糖在過量攝入時也能在結腸中支持NAD合成。

在抗生素處理后，小鼠腸道微生物群的耗竭顯著影響了NAD前體物質的代謝，從而證實了腸道微生物在NAD代謝中的關鍵作用。

03 研究結論

研究發(fā)現，宿主來源的NAM對腸道微生物NAD合成的貢獻顯著高于食物中的直接NAD前體，NR主要通過腸道微生物轉化為NA，進而促進宿主組織NAD的合成。

這些結果提供了新的視角，通過調節(jié)宿主與腸道微生物間的關系，或有助于改善代謝健康，預防治療多種與NAD水平下降相關的疾病。

04 研究結果展開

A. 展示了微生物中NAD合成的詳細途徑，包括煙酸（QA）、煙酸單核苷酸（NAMN）和煙酸腺嘌呤二核苷酸（NAAD）等關鍵中間產物。

B. 展示了小鼠消化道的不同部分。

C. 顯示了小鼠喂食U-13C標記的蛋白質24小時后，盲腸中NAD出現了富集。

D. 顯示了小鼠喂食含有U-13C標記的菊粉24小時后，盲腸中NAD出現了富集，且貢獻更為顯著。

E. 定量分析U-13C標記的蛋白質和菊粉對盲腸中NAD合成的影響。

F. 顯示菊粉代謝中間產物的富集情況，包括色氨酸、天冬氨酸和核糖磷酸。

G. 顯示口服標記煙酸在腸道的代謝分布主要在結腸被微生物轉化為NAD。

H. 對比了腸道不同部位NAD標記以顯示飲食前體在微生物NAD合成中的作用。

I. 顯示含或不含煙酸飲食以及抗生素處理對小鼠結腸中NA含量的影響。

J. 顯示含或不含煙酸飲食以及抗生素處理對小鼠血清中NA離子計數的影響。

K. 顯示含或不含煙酸飲食以及抗生素處理對小鼠結腸中NAM含量的影響。

L. 對比了無菌小鼠和菌群定植小鼠結腸中NAM豐度，顯示菌群在NAD代謝中的重要性。

圖2. 展示血液循環(huán)中的NAM進入腸道菌群NAD合成

A. 通過眼眶后注射不同劑量的[2,4,5,6-2H]-NAM后15分鐘，收集門靜脈、肝靜脈和尾靜脈血清樣本中的NAM水平。

B.通過眼眶后注射不同劑量的[2,4,5,6-2H]-NAM后，小鼠腸道檢測到的標記NAM。

C. 通過眼眶后注射不同劑量的[2,4,5,6-2H]-NAM后，不同部位消化道樣本中NA。

D. 通過眼眶后注射不同劑量的[2,4,5,6-2H]-NAM后，血清樣本中NA。

E. 通過眼眶后注射不同[2,4,5,6-2H]-NAM后，比較無菌小鼠和對照小鼠腸道中NAM。

F. 通過眼眶后注射不同[2,4,5,6-2H]-NAM后，比較無菌小鼠和對照小鼠腸道中NA。

圖3. 維生素B3在宿主和腸道微生物群之間的循環(huán)

A. 小鼠被灌注[2,4,5,6-2H]-NAM后血清中煙酰胺變化。

B. 小鼠被灌注[2,4,5,6-2H]-NAM后腸道中NAD變化。

C. 小鼠被灌注[2,4,5,6-2H]-NAM后血液中NAM對消化道NAD合成的貢獻。

D. 小鼠先腹腔注射FK866（NAMPT抑制劑），再灌注[2,4,5,6-2H]-NAM后NAD的相對水平。

E. 小鼠先腹腔注射FK866（NAMPT抑制劑），再灌注[2,4,5,6-2H]-NAM后標記的NAD比例。

F. 從小鼠收集的組織中標記的NAD比例，對比分析小鼠接受抗生素（ABX）處理，腹腔注射FK866，灌注[2,4,5,6-2H]-NAM后組織中標記NAD比例。

G. 卡通圖顯示宿主和腸道菌群間維生素B3循環(huán)。宿主血液中NAM進入腸道，被菌群去氨基化成NA；宿主使用菌群產生的NA來合成NAD，而NAD的轉化又釋放出NAM。

圖4. 展示了口服NR（煙酰胺核糖苷）通過腸道轉化為NA（煙酸）來增加宿主NAD合成

A. 小鼠口服NR后測定血清中NA濃度。

B. 小鼠口服NR后測定血清中NAM（煙酰胺）濃度。

C. 展示M+9 NR的同位素標記示意圖，煙酰胺部分用15N、13C和18O進行標記，核糖環(huán)上用13C碳標記。

D. 對比抗生素（ABX）處理過的小鼠在口服NR后血清中NA的相對水平。

E. 對比抗生素（ABX）處理過的小鼠在口服NR后肝臟中NAD水平。

F. 對比抗生素（ABX）處理過的小鼠在口服NR后腎臟中NAD水平。

G. 對比抗生素（ABX）處理過的小鼠在口服NR后腸道組織中NAD水平。H. 對比抗生素（ABX）處理過的小鼠在口服NR后腸道中NAD標記模式。

05 總結與啟發(fā)

該篇文獻發(fā)表于Cell Metab.（IF>27），研究使用代謝流技術，追蹤了NAD在宿主和腸道菌群中的代謝變化，揭示了宿主血液中NAM對菌群合成NAD的貢獻，充分展示了代謝流技術在解析復雜生物系統(tǒng)中物質轉換和代謝途徑中的重要作用。

研究的一個亮點在于探討了NAD合成途徑的調控機制，為理解NAD代謝在疾病中的作用提供了新的視角。

研究中數據呈現和圖表排列清晰、邏輯性強，逐步展示了NAD前體的代謝路徑、宿主與微生物間的代謝循環(huán)，以及NR在宿主組織中的作用，使得復雜的代謝過程變得易于理解，也突出了研究的主要發(fā)現和結論。

因此這項研究提供了一個代謝流技術應用的例子，成功揭示了NAD代謝在宿主健康和疾病中的潛在作用，為未來的研究和臨床應用奠定了堅實的基礎。

參考文獻

Chellappa K, McReynolds MR, Lu W, Zeng X, Makarov M, Hayat F, Mukherjee S, Bhat YR, Lingala SR, Shima RT, Descamps HC, Cox T, Ji L, Jankowski C, Chu Q, Davidson SM, Thaiss CA, Migaud ME, Rabinowitz JD, Baur JA. NAD precursors cycle between host tissues and the gut microbiome. Cell Metab. 2022 Dec 6;34(12):1947-1959.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2022.11.004. PMID: 36476934; PMCID: PMC9825113.

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網址: 文獻解讀｜代謝流解碼腸道菌群與宿主的NAD健康循環(huán) http://www.u1s5d6.cn/newsview655754.html