腸道菌群在維持宿主代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，腸道菌群的缺失或紊亂嚴(yán)重影響宿主對(duì)食物中多糖的分解、脂質(zhì)的吸收，導(dǎo)致肝臟及脂肪組織功能失調(diào)，誘發(fā)肥胖、脂肪肝、2型糖尿病以及心腦血管病等一系列代謝性疾病。盡管腸道菌群與宿主代謝穩(wěn)態(tài)間的緊密聯(lián)系已經(jīng)被大量研究證實(shí)，但是腸道菌群調(diào)控宿主代謝的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。

2023年8月25日，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院/浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院/國(guó)家基礎(chǔ)科學(xué)中心王宇浩研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心Lora Hooper院士團(tuán)隊(duì)，在Science雜志發(fā)表了研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)了一種腸道菌群調(diào)控脂質(zhì)代謝的全新機(jī)制，并首次證明了長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）在腸道菌群調(diào)控腸道脂質(zhì)吸收過(guò)程中的關(guān)鍵作用。

以往針對(duì)無(wú)菌小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，菌群的缺失能夠引起腸道的脂質(zhì)吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)效率顯著下降，導(dǎo)致無(wú)菌小鼠的體脂率低于正常小鼠，且不易出現(xiàn)由高脂飲食誘導(dǎo)的代謝性疾病，但這背后的機(jī)制并不完全清楚。王宇浩研究員團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)無(wú)菌小鼠及正常小鼠的腸道上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)一個(gè)名為Snhg9的lncRNA在無(wú)菌小鼠中的轉(zhuǎn)錄水平顯著升高，表明該lncRNA的表達(dá)受腸道菌群的豐度調(diào)控。由于腸道上皮細(xì)胞是腸道吸收和加工食物中長(zhǎng)鏈脂肪酸的主要細(xì)胞類型，這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓研究團(tuán)隊(duì)不禁猜測(cè)Snhg9在無(wú)菌小鼠腸道上皮細(xì)胞中的高表達(dá)很可能是導(dǎo)致無(wú)菌小鼠脂質(zhì)吸收缺陷的重要原因。

基于這個(gè)猜想，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)并驚喜地發(fā)現(xiàn)Snhg9確實(shí)在腸道脂質(zhì)吸收過(guò)程中發(fā)揮了從未報(bào)道過(guò)的關(guān)鍵作用。具體而言，Snhg9通過(guò)與去乙?；窼IRT1的抑制蛋白CCAR2相結(jié)合使其喪失與SIRT1的結(jié)合能力，從而使SIRT1活性升高，引起SIRT1下游脂質(zhì)調(diào)控核心轉(zhuǎn)錄因子PPARγ的活性及表達(dá)降低，最終導(dǎo)致CD36等脂質(zhì)吸收關(guān)鍵蛋白表達(dá)下降，脂質(zhì)吸收受到抑制。因此，當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)在小鼠腸道上皮細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Snhg9后，該小鼠出現(xiàn)脂質(zhì)吸收率下降且體脂率降低的表型，證明Snhg9在腸道上皮細(xì)胞中的高表達(dá)與腸道脂質(zhì)吸收缺陷之間存在明確的因果關(guān)系。

由于Snhg9在無(wú)菌小鼠腸道上皮細(xì)胞中高表達(dá)，而正常小鼠卻因?yàn)槟c道菌群的存在抑制了其表達(dá)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深入探究了腸道菌群抑制Snhg9表達(dá)的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，腸道菌群并非直接抑制Snhg9在腸道上皮細(xì)胞中的表達(dá)，而是通過(guò)腸道固有層中髓樣細(xì)胞（Myeloid cell）和3型固有淋巴樣細(xì)胞（ILC3）的介導(dǎo)，間接抑制Snhg9的表達(dá)。在這條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，菌群信號(hào)首先被髓樣細(xì)胞捕獲識(shí)別，同時(shí)引起髓樣細(xì)胞活化并分泌白細(xì)胞介素23（IL-23）；白細(xì)胞介素23進(jìn)一步激活3型固有淋巴樣細(xì)胞并誘導(dǎo)其分泌白細(xì)胞介素22（IL-22）；白細(xì)胞介素22最終被腸道上皮細(xì)胞的IL-22受體所識(shí)別，并引起下游Snhg9表達(dá)的抑制。可見(jiàn)，免疫系統(tǒng)也是腸道菌群調(diào)控宿主代謝過(guò)程中的重要一環(huán)，腸道菌群缺失導(dǎo)致的髓樣細(xì)胞及3型固有淋巴樣細(xì)胞的非激活狀態(tài)正是無(wú)菌小鼠腸道上皮細(xì)胞中Snhg9高表達(dá)以及脂質(zhì)吸收缺陷的原因。

這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了lncRNA Snhg9在腸道菌群調(diào)控宿主脂質(zhì)代謝過(guò)程中的關(guān)鍵作用，揭示了腸道菌群抑制Snhg9表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，詳細(xì)闡明了Snhg9抑制腸道上皮細(xì)胞脂質(zhì)吸收的分子機(jī)制，為臨床以腸道菌群或Snhg9為靶點(diǎn)治療代謝性疾病提供了新的思路。這項(xiàng)研究也是王宇浩及Lora Hooper團(tuán)隊(duì)繼發(fā)現(xiàn)菌群-宿主代謝關(guān)鍵調(diào)控蛋白NFIL3（Science 2017）、HDAC3（Science 2019）后的又一重要發(fā)現(xiàn)，再次證明了腸道菌群在維持宿主脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)中的重要作用，為進(jìn)一步理解腸道菌群與宿主間復(fù)雜的互作關(guān)系提供了理論依據(jù)。

王宇浩研究員、Lora Hooper教授是本論文的共同通訊作者，王宇浩研究員同時(shí)也是論文的第一作者。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院/國(guó)家基礎(chǔ)科學(xué)中心梁廷波教授、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院宋章法教授、浙江中醫(yī)藥大學(xué)竇曉兵教授以及本文其他作者也為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。

      本論文第一作者及共同通訊作者王宇浩博士是浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院研究員，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院雙聘教授，國(guó)家高層次青年人才計(jì)劃項(xiàng)目獲得者，浙江大學(xué)“百人計(jì)劃”研究員。王宇浩實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期招收博士生、博士后研究員與科研助理，歡迎聯(lián)系申請(qǐng)。

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