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導(dǎo)讀  

高脂飲食引起的脂質(zhì)代謝紊亂已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，并在世界范圍內(nèi)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。從自然界分離的安全益生菌被認(rèn)為是預(yù)防和改善飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂和相關(guān)慢性疾病的一種新的補(bǔ)充策略。本文綜述了益生菌在高脂飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂中的最新研究進(jìn)展，旨在為益生菌的調(diào)節(jié)功能研究提供參考。此外，還概述了降脂益生菌的篩選標(biāo)準(zhǔn)和一般來源，以迅速擴(kuò)大微生物物種資源庫，促進(jìn)天然降脂菌功能性食品的開發(fā)。通過對(duì)益生菌在體外、體內(nèi)甚至人體臨床數(shù)據(jù)的回顧，我們提出了益生菌激活A(yù)MPK信號(hào)通路，調(diào)節(jié)脂肪合成和分解，并積極影響腸道菌群結(jié)構(gòu)、腸道屏障功能和全身炎癥反應(yīng)，這些有益作用沿腸-肝軸放大。通過HMGCR/FXR/SHP信號(hào)通路調(diào)節(jié)腸道菌群代謝物(如SCFAs和BAs)，從而有效改善高脂飲食引起的脂質(zhì)代謝紊亂。

論文ID

原名：The ameliorative effect of probiotics on diet-induced lipid metabolism disorders: A review

譯名：益生菌對(duì)飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂的改善作用

期刊：Critical Reviews in Food Science and Nutrition

IF：11.208

發(fā)表時(shí)間：2022.10

通訊作者：王玉華，劉景圣

通訊作者單位：吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院

DOI號(hào)：10.1080/10408398.2022.2132377

綜述目錄

1 前言 2 具有降脂能力的益生菌 3 益生菌調(diào)節(jié)HFD導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝紊亂的機(jī)制   3.1 益生菌對(duì)脂質(zhì)代謝相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用   3.2 益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物改善脂質(zhì)代謝紊亂   3.3 益生菌通過調(diào)節(jié)腸-肝軸改善脂質(zhì)代謝紊亂 4 結(jié)語

主要內(nèi)容

1 前言

長(zhǎng)期高脂飲食(HFD)由于攝入過量飽和脂肪酸導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，其特征是血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低，體內(nèi)甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度升高。近年來，有研究報(bào)道表明，脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生常伴有高脂血癥、肥胖癥、2型糖尿病、高血壓和心血管疾病(CVDs)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的最新統(tǒng)計(jì)報(bào)告，隨著人口老齡化，慢性疾病成為越來越多人的主要健康風(fēng)險(xiǎn)。2000-2019年期間，全球所有年齡組的四種主要慢性病包括糖尿病、心血管疾病、癌癥和慢性呼吸道疾病。從全球來看，自2000年以來，心血管疾病和糖尿病導(dǎo)致的死亡人數(shù)分別增加了25%和72%，2019年迅速達(dá)到1700萬和200萬。報(bào)告還指出，2000-2016年，年齡標(biāo)準(zhǔn)化的成年人肥胖患病率(BMI > 30 kg/m2)從8.7%上升至13.1%，2016年有6.5億肥胖人群，27.5%的成年人運(yùn)動(dòng)不足。與此同時(shí)，全球高血壓年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率(上壓>140 mmHg或下壓>90 mmHg)為22.1%(世衛(wèi)組織2021年)。由此可見，由脂質(zhì)代謝紊亂引起的亞健康人群比例日益增加，給世界帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)壓力，成為當(dāng)代健康領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)。 臨床上，他汀類藥物、膽汁酸結(jié)合樹脂、煙酸、貝特類藥物和ω-3多不飽和脂肪酸等化學(xué)合成藥物被廣泛用于預(yù)防血脂異常，但由于昂貴的治療成本和嚴(yán)重的副作用，如患者出現(xiàn)腹瀉、惡心、肌炎和肝功能異常，無法達(dá)到預(yù)期效果。因此，人們?cè)絹碓叫枰茖W(xué)的營(yíng)養(yǎng)策略來調(diào)節(jié)脂類代謝紊亂。世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為適量給予宿主有益于健康的活微生物。近年來，益生菌在腸道健康、免疫系統(tǒng)、高血壓、高脂血癥、肥胖和糖尿病等方面的有益作用被廣泛報(bào)道。相應(yīng)地，消費(fèi)者開始敏銳地意識(shí)到飲食對(duì)健康的有利影響，這導(dǎo)致益生菌成為增長(zhǎng)最快的功能性食品領(lǐng)域，預(yù)計(jì)到2022年市場(chǎng)上的銷售額將達(dá)到640.2億美元。益生菌作為一種低成本、高安全性的功能性食品，在慢性病醫(yī)療費(fèi)用不斷上漲的特殊背景下，已發(fā)展成為一種預(yù)防或改善飲食引起的脂質(zhì)代謝紊亂的創(chuàng)新策略，因此有必要闡明益生菌調(diào)節(jié)飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂的機(jī)制。

本文就益生菌對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂的潛在作用機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述。同時(shí)，也為利用天然降脂菌株開發(fā)功能食品提供理論依據(jù)。

2 具有降脂能力的益生菌 益生菌作為一種活菌類型，因其對(duì)宿主具有多種促進(jìn)健康的功能而受到越來越多的關(guān)注，因此，世界各國(guó)都在努力從當(dāng)?shù)靥烊缓蛡鹘y(tǒng)產(chǎn)品中分離益生菌菌株。益生菌的特性鑒定可采用各種各樣的試驗(yàn)，根據(jù)聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織(FAO)/世衛(wèi)組織工作組的意見，主要有以下試驗(yàn)：(i)對(duì)胃腸酸的耐受性；(ii)膽汁酸抗性；(iii)膽鹽水解酶(BSH)活性；(iv)對(duì)粘液或上皮細(xì)胞系的粘附；(v)抗菌活性；(vi)抑制病原體的能力。除上述基本試驗(yàn)外，分離降脂益生菌還有特殊要求。通常情況下，當(dāng)個(gè)體中膽固醇和脂肪酸濃度較高時(shí)，脂肪就會(huì)積聚，因此，清除膽固醇的能力被認(rèn)為是體外分離降脂益生菌的必要測(cè)試。另一方面，3T3-L1前脂肪細(xì)胞和HepG2細(xì)胞是從細(xì)胞和分子水平進(jìn)一步研究益生菌調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂機(jī)制的適用細(xì)胞系。還值得注意的是，糧農(nóng)組織/世衛(wèi)組織聯(lián)合工作組應(yīng)先使用動(dòng)物模型，然后進(jìn)行人體試驗(yàn)，以證實(shí)益生菌對(duì)人類使用的有效性。

最近，一些益生菌包括Lactobacillus plantarum、L. sakei、L. fermentum、L. rhamnosus、L. acidophilus、L. paracasei、L. sakei、Pediococcus pentosaceus和Bifidobacterium被證實(shí)可以通過改善脂質(zhì)和糖代謝、抑制代謝性炎癥、調(diào)節(jié)腸道菌群的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和代謝物來緩解飲食引起的脂質(zhì)代謝紊亂(表1)。脂肪組織過度積累已被證明與代謝健康效應(yīng)相關(guān)，因此，抑制脂肪細(xì)胞增殖和分化有助于預(yù)防哺乳動(dòng)物的食欲、體重增加、高脂血癥、肥胖和2型糖尿病。在3-異丁基-1-甲基黃嘌呤、地塞米松和胰島素(MDI)的刺激下，3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化為含有脂滴的成熟脂肪細(xì)胞，而L. fermentum MG4231、L. fermentum MG4244和L. plantarum(LP、LSL14)菌株處理后，3T3-L1脂肪細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的產(chǎn)生減少了50%以上。同時(shí)，MG4231和MG4244菌株對(duì)上皮細(xì)胞具有良好的粘附性，與HT-29細(xì)胞的結(jié)合率分別為3.35±0.33%和4.00±1.40%。此外，L. acidophilus NX2-6可以降低油酸誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞脂肪變性中高水平的TG、LDL-C、LDH和MDA。在油酸和膽固醇誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞模型中，L. casei LC2W和L. plantarum AR113已被證實(shí)能降低3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶(HMGCR) mRNA的表達(dá)。值得注意的是，L. plantarum AR113和L. casei LC2W似乎都能在體外以BSH依賴性方式改善脂肪變性。

表1 益生菌菌株對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂及相關(guān)疾病的影響。

此外，許多益生菌，包括L. plantarum LC27、Bifidobacterium longum LC67、L. rhamnosus BFE5264、P. pentosaceus KID7和L. plantarum YS5通過調(diào)節(jié)小鼠血清和肝臟中的脂質(zhì)分布(包括TC、TG、LDL-C和HDL-C)來抑制飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂。其中，從小米發(fā)酵中分離得到的P. pentosaceus KID7具有去結(jié)合牛磺酸脫氧膽酸(TDCA)、甘氨膽酸(GCA)和?；悄懰?TCA)的BSH活性，并在添加500 μg/ml膽固醇的Man-Rogosa-Sharpe培養(yǎng)基中觀察到膽固醇濃度下降了40%。從自制酸奶中分離到的L. plantarum YS5具有較強(qiáng)的耐酸和膽汁脅迫能力、抗菌活性和生長(zhǎng)細(xì)胞對(duì)膽固醇的高去除能力(84%)。同樣，從發(fā)酵乳飲料中篩選出Enterococcus faecium WEFA23和L. fermentum SM-7，它們的膽固醇去除能力可以降低HFD誘導(dǎo)小鼠的體重、胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)。這些結(jié)果表明，BSH活性和降膽固醇能力對(duì)于篩選具有降脂能力的益生菌是必不可少的，這在與脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)的細(xì)胞和動(dòng)物模型中得到了廣泛的驗(yàn)證。 不僅有越來越多的證據(jù)表明益生菌在細(xì)胞和動(dòng)物試驗(yàn)中對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂具有調(diào)節(jié)作用，而且現(xiàn)有的人體數(shù)據(jù)也顯示益生菌對(duì)與肥胖脂肪生成相關(guān)的代謝性疾病具有改善作用。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照研究中，60名BMI ≥ 25 kg/m2 的超重志愿者服用L. plantarum Dad-13(2×109 CFU/克/小袋) 90天，其中L. Plantarum Dad-13導(dǎo)致平均體重分別從84.54±17.64 kg下降至83.14±14.71 kg和33.10±6.15 kg/m2下降至32.57±5.01 kg/m2。有趣的是，糞便菌群分析表明，在L. plantarum Dad-13處理組中，擬桿菌，特別是Prevotella的相對(duì)數(shù)量顯著增加，而厚壁菌門的相對(duì)數(shù)量則大幅減少。另一個(gè)可比較的發(fā)現(xiàn)是，L. rhamnosus CGMCC1.3724可顯著降低脂肪量、循環(huán)瘦素水平和糞便中毛螺菌科(Lachnospiraceae)的相對(duì)豐度，從而誘導(dǎo)女性體重減輕。多項(xiàng)研究也證實(shí)，在血脂代謝障礙志愿者的不同臨床試驗(yàn)中，L. plantarum KY1032、L. curvatus HY7601、L. acidophilus、L. bulgaricus、L. bifidum和L. casei抑制體重、脂肪量和血脂的增加。 然而，自然界中降脂益生菌的一般來源在哪里?在過去十年中，花卉、生蔬菜和水果作為具有促進(jìn)健康特性的益生菌物種的來源吸引了更多的關(guān)注。此外，如圖1所示，值得注意的是，自然發(fā)酵食品已被探索為分離有益于調(diào)節(jié)脂類代謝紊亂的益生菌菌株的有利來源，其中一些選定菌株可表現(xiàn)出與微生物群調(diào)節(jié)、低膽固醇血癥、高血脂、低血糖和肥胖相關(guān)的重要健康影響。然而，這些降脂益生菌對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂的具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全總結(jié)，我們就此進(jìn)行詳細(xì)的綜述。

圖1 從常規(guī)來源中分離具有降脂能力的益生菌。①從天然發(fā)酵食品(泡菜、東北酸菜、蝦醬、黃酒、酸奶等)中分離出具有降脂能力的益生菌；②通過包括降膽固醇、降膽鹽等必不可少的篩選試驗(yàn)，篩選出具有降脂能力的益生菌。③以往研究報(bào)道中具有降脂能力的益生菌對(duì)飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂有改善作用。

3 益生菌調(diào)節(jié)HFD導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝紊亂的機(jī)制

3.1 益生菌對(duì)脂質(zhì)代謝相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用 脂肪生成和分解在正常生理?xiàng)l件下維持相對(duì)的動(dòng)態(tài)平衡，而過度的HFD是導(dǎo)致這種平衡失調(diào)的主要原因，這可能會(huì)導(dǎo)致脂代謝紊亂。研究表明，肝臟作為調(diào)節(jié)脂代謝的中樞器官，與HFD引起的血脂水平、脂質(zhì)合成和分解密切相關(guān)。5′-腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)作為參與脂質(zhì)代謝的細(xì)胞內(nèi)能量感受器，在肝臟中大量表達(dá)，可以監(jiān)測(cè)細(xì)胞的能量狀態(tài)，調(diào)節(jié)脂肪酸的合成和氧化，合成和轉(zhuǎn)化膽固醇。然而，HFD可以通過靶向各種產(chǎn)脂和脂解相關(guān)基因來使AMPK失活，從而導(dǎo)致脂肪在體內(nèi)過度積累。 近年來，AMPK信號(hào)通路在益生菌調(diào)節(jié)HFD誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂方面做出了突出貢獻(xiàn)。例如，從東北酸菜中分離的P. pentococcus PP04和L. plantarum LP104可以通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路顯著抑制乙酰CoA羧化酶(ACC)活性，下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(SREBP-1)、脂肪酸合成酶(FAS)和硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)的表達(dá)，從而直接抑制脂類合成。此外，TG從肝臟延遲轉(zhuǎn)運(yùn)也會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，PP04顯著增加微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)的表達(dá)。同時(shí)，AMPK激活后可觸發(fā)過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)，通過增強(qiáng)下游的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1(Cpt1)和酰基輔酶A氧化酶(Acox)的表達(dá)來促進(jìn)線粒體脂肪酸β氧化，而L. plantarum HAC01通過增加CPT1和ACOX的表達(dá)來改善肥胖。 來自大米發(fā)酵飲料的MKK4，其主要通過上調(diào)脂質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子(包括PPARα和PPARδ)發(fā)揮抗肥胖作用。GPR43是參與脂肪細(xì)胞脂質(zhì)代謝的G蛋白偶聯(lián)受體(GPRs)的重要成員，在3T3-L1細(xì)胞和HFD喂養(yǎng)的小鼠中，GPR43蛋白水平在B. animalis subsp. lactis A6給藥后均顯著升高。GPR43的激活可能通過Ca2+/CAMKK途徑調(diào)節(jié)AMPK活性，BAA6通過靶向GPR43/AMPK信號(hào)通路產(chǎn)生豐富的乙酸激活PPARα，促進(jìn)脂肪酸氧化。 HFD誘導(dǎo)的大量甘油三酯在肝臟中合成，分泌到血液中，并運(yùn)輸?shù)桨ㄖ窘M織在內(nèi)的外周器官。同時(shí)，HFD通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞的增殖和分化，破壞能量攝入和消耗的失衡，導(dǎo)致脂肪組織過度沉積。CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β和δ(C/EBPβ和C/EBPδ)基因在分化的早期階段被激活，然后C/EBPα和PPARγ在脂肪形成的后期被介導(dǎo)表達(dá)。脂蛋白脂肪酶(LPL)、脂肪細(xì)胞特異性脂肪酸結(jié)合蛋白(aP2)、FAS和ACC等下游靶基因通過激活C/EBPα和PPARγ來調(diào)節(jié)脂質(zhì)積累。因此，抑制脂肪細(xì)胞分化可以預(yù)防肥胖及其相關(guān)疾病。有趣的是，一些研究表明，益生菌直接調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的積累。L. curvatus HY7601和L. plantarum KY1032的混合物通過降低3T3-L1細(xì)胞中PPARγ、C/EBPα、LPL和FAS的表達(dá)來抑制瘦素的分泌，表明益生菌通過抑制脂肪生成對(duì)肥胖和相關(guān)代謝疾病有效。脂肪細(xì)胞特異性分泌瘦素，瘦素是一種激素，通過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn)的作用調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗之間的平衡。值得注意的是，高循環(huán)濃度的瘦素會(huì)抑制AMPK信號(hào)的激活。最近的一項(xiàng)研究表明，B. longum subsp.infantis YB0411通過激活A(yù)MPK、抑制mTOR1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，降低C/EBPβ、C/EBPδ和aP2的表達(dá)，從而有效地抑制小鼠脂肪形成和高脂誘導(dǎo)的肥胖。據(jù)報(bào)道，AMPK的磷酸化抑制mTOR1功能，通過直接抑制PPARγ的表達(dá)水平來限制mTOR1介導(dǎo)的脂肪生成。L. fermentum MG4231和MG4244對(duì)脂質(zhì)積聚的抑制作用是通過增強(qiáng)3T3-L1前脂肪細(xì)胞中AMPK信號(hào)通路介導(dǎo)的激素敏感脂肪酶(HSL)活性的磷酸化來調(diào)節(jié)的。HSL和脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)是主要的限速酶，ATGL催化甘油三酯水解主要生成二酰甘油，HSL具有DG脂肪酶的功能，但HSL和ATGL都可以被AMPK修飾。L. paracasei 1 F-20、L. fermentum F40-4和B. animalis subsp.lactis F1-7下調(diào)了SREBP-1c和PNPLA3基因的表達(dá)，從而改善了HepG2細(xì)胞2型糖尿病。PNPLA3是馬鈴薯糖蛋白磷脂酶家族的重要成員，可直接通過易感基因SREBP-1介導(dǎo)。相對(duì)于HFD喂養(yǎng)的小鼠，L. plantarum MTCC5690和L. fermentum MTCC5689處理通過增加空腹誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子(FIAF)基因的表達(dá)，降低了系統(tǒng)TG水平，并且FIAF已被證明可以拮抗LPL，LPL通過阻止TG以脂肪形式儲(chǔ)存在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。在另一項(xiàng)研究中，B. longum通過增加細(xì)胞內(nèi)和腸道內(nèi)FIAF的水平(分別為47.16±20.23%和83.15±17.51%)來改善肥胖，從而抑制LPL活性(10.01±5.14%)和TG儲(chǔ)存(30.68±9.80%)。 此外，值得注意的是，除了活菌外，還有幾種熱殺菌對(duì)飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂具有潛在的抑制作用。L. reuteri GMNL-263活菌和死菌通過顯著降低血糖、胰島素、低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和總膽固醇，對(duì)高脂血癥小鼠的代謝綜合征有相似的改善作用，其機(jī)制可能是通過顯著降低肝臟中促脂基因SREBP-1c、FAS和碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)的表達(dá)來抑制肝臟脂質(zhì)堆積。此外，將熱滅活的S. thermophilus口服給藥于喂食HFD的糖尿病大鼠模型，其通過降低空腹血糖水平、改善葡萄糖耐受不良和血清總膽固醇顯示出緩解作用。圖2總結(jié)了一些觀察結(jié)果，強(qiáng)調(diào)了一些降脂益生菌在脂肪酸氧化和脂肪生成過程中的調(diào)節(jié)作用。

圖2 益生菌通過調(diào)節(jié)脂肪生成/脂肪分解相關(guān)的信號(hào)通路改善飲食誘導(dǎo)的脂代謝紊亂的機(jī)制。i 益生菌激活A(yù)MPK，繼而觸發(fā)ACC、SREBP-1、FAS和SCD1抑制脂肪生成。C/EBPβ和C/EBPδ基因控制成脂分化的早期階段，C/EBPα和PPARγ參與成脂分化的晚期階段，AMPK的磷酸化抑制了mTOR1，mTOR1通過抑制PPARγ的表達(dá)水平來限制脂肪形成。FIAF作為PPARγ的下游靶基因，通過抑制LPL活性降低甘油三酯的積累。ii 激活A(yù)MPK可增強(qiáng)PPARα的表達(dá)，從而增加CPT1和ACOX的表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸β氧化。iii HSL和ATGL被認(rèn)為是經(jīng)典的脂解調(diào)節(jié)因子，通過使用益生菌來抑制脂肪堆積。紅色箭頭：高脂飲食或高膽固醇飲食促進(jìn)或抑制這些活動(dòng)。綠色箭頭：益生菌促進(jìn)或抑制的活動(dòng)。

3.2 益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物改善脂質(zhì)代謝紊亂

3.2.1 益生菌對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

人類腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，由大約1-2 kg的微生物組成，其中包括至少數(shù)千種不同的細(xì)菌種類，這些細(xì)菌與健康和疾病的各個(gè)方面密切相關(guān)。HFD作為一種不均衡的飲食，會(huì)導(dǎo)致多種代謝紊亂，包括胰島素抵抗、2型糖尿病、高脂血癥和肥胖，這些都與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。這是由于腸道菌群失衡可能促進(jìn)膳食能量提取、脂肪合成和脂肪組織分化。腸道中存在的細(xì)菌種類大多屬于厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門；優(yōu)勢(shì)種屬于腸桿菌科(Enterobacteriaceae)、Bacillaceae、Bacteroidaceae和Corynebacteriaceae。以往的研究表明，肥胖和相關(guān)的代謝性疾病與厚壁菌門相對(duì)豐度的增加有關(guān)，而擬桿菌門的減少則導(dǎo)致了人類和動(dòng)物模型中厚壁菌門/擬桿菌門比值的升高。然而，在細(xì)菌種水平上觀察到的個(gè)體間微生物群落組成的變化比在門水平上大得多。Parabacteroides、脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)、Blautia、卟啉單胞菌屬(Porphyromonas)、Staphylococcus Alloprevotella和梭菌屬(Clostridium)的相對(duì)豐度在脂質(zhì)代謝紊亂的個(gè)體中普遍存在。此外，與肥胖個(gè)體相比，屬水平上乳桿菌屬(Lactobacillus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、丁酸弧菌屬(Butyrivibrio)、糞球菌屬(Coprococcus)、阿克曼菌屬(Akkermansia)、瘤胃球菌屬(Ruminococcus)、糞桿菌屬(Faecalibacterium)、Methanobrevibacter和Vampirovibrio的相對(duì)豐度在瘦人表型中大量存在。 研究證實(shí)，益生菌、益生元和糞便菌群移植都能對(duì)腸道菌群失調(diào)起到有益的調(diào)節(jié)作用，其中益生菌因其對(duì)健康的調(diào)節(jié)作用，作為功能食品或膳食補(bǔ)充劑而受到越來越多的關(guān)注。與單月桂酸甘油誘導(dǎo)的C57BL/6J小鼠相比，食用L. plantarum ZJUFT17可顯著提高腸道菌群α多樣性，抑制小鼠的體重增長(zhǎng)和血脂水平，而且Alloprevotella豐度的升高和Vampirovibrio豐度的降低表明L. plantarum ZJUFT17能有效地改善腸道菌群失調(diào)。其中，α-多樣性指數(shù)主要包括Chao1、Observed species、Shannon和Simpson，用于反映單個(gè)宿主中微生物物種的豐富度，而細(xì)菌豐富度的衰減與飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。相應(yīng)地，從傳統(tǒng)紅曲米酒中分離出一株名為L(zhǎng). paracasei FZU103的益生菌，它增加了HFD誘導(dǎo)小鼠中Pseudoflavonifractor、Ruminococcus和Helicobacter的相對(duì)豐度，但顯著降低了葡萄球菌屬(Staphylococcos)、Blautia和Tannerella的水平。在HFD誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，L. fermentum CECT5716的減肥作用與改善高脂飼料誘導(dǎo)的小鼠腸道菌群失調(diào)有關(guān)，它不僅恢復(fù)了擬桿菌屬(Bacteroides)和阿克曼菌屬(Akkermansia)的豐度，而且還降低了Erysipelotrichi和Clostridium的比例，因此與正常飼料喂養(yǎng)的小鼠相比，L. fermentum CECT5716顯著提高了α-多樣性指數(shù)。 大量益生菌被證明可以抑制條件致病菌的生長(zhǎng)，并增強(qiáng)有益共生菌的增殖，以平衡肥胖個(gè)體的腸道菌群組成。如上所述，粘附能力是益生菌菌株最關(guān)鍵的篩選標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)提出益生菌粘附在上皮細(xì)胞或粘液上以保護(hù)宿主免受病原體損害。例如，益生菌可以與包括大腸桿菌(Escherichia coli)、艱難梭菌(Clostridium difficile)、Listeria monocytogenes、Salmonella Choleraesuis、Clostridium histolyticum和金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)在內(nèi)的致病菌競(jìng)爭(zhēng)上皮連接位置，以減少這些細(xì)菌的腸道豐度。此外，P. pentosaceus PP04對(duì)Caco-2細(xì)胞具有79.06 ± 0.39%的高粘附能力，通過在盲腸定殖后正向改變包括擬桿菌屬、假單胞菌屬(Pseudomonas)、糞球菌屬(Coprococcus)、Allobaculum和Butyriccoccus在內(nèi)的腸道菌群組成來改善HFD誘導(dǎo)的高脂血癥。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了益生菌可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和多樣性來改善飲食引起的脂代謝紊亂。

3.2.2 益生菌對(duì)短鏈脂肪酸的調(diào)節(jié)作用

總體而言，短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸道菌群通過消化膳食纖維、抗性淀粉等難以消化的碳水化合物而產(chǎn)生的最豐富的代謝物，在健康人腸道中主要由乙酸、丙酸和丁酸組成，摩爾比為3:1:1，占腸道中SCFAs總含量的>95%。結(jié)腸近端SCFAs總濃度約為70-140 mmol/L，向遠(yuǎn)端逐漸降低。大量生理和臨床研究表明，SCFAs對(duì)健康有廣泛的益處，包括改善體重、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和血脂狀況。然而，HFD通過抑制專門產(chǎn)生SCFAs的腸道菌群(Faecalibacterium、Butyrivibrio、Akkermansia muciniphila、Bifidobacterium、Eubacterium和Lactobacillus)的生長(zhǎng)，顯著降低了SCFAs水平。同時(shí)，SCFAs對(duì)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞釋放的胰高血糖素樣肽1和肽2(GLP-1和2)、 胃饑餓素、胃泌酸調(diào)節(jié)素(OXM)、肽YY(PYY)和膽囊收縮素(CCK)等一系列激素具有調(diào)節(jié)作用，可以控制食欲和機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)。因此，益生菌干預(yù)是改善肥胖及其相關(guān)代謝共病的另一種途徑，通過調(diào)節(jié)HFD引起的腸道菌群失衡，從而增強(qiáng)SCFAs的分泌，抑制食欲。 有趣的是，L. crustorum MN047和L. rhamnosus LS-8降低了脫硫弧菌屬和擬桿菌屬的豐度，并增加了乳桿菌(Lactobacillus)和雙歧桿菌(Bifidobacterium)的豐度，以刺激丙酸、丁酸和異丁酸的產(chǎn)生。VSL#3益生菌混合物通過減少厚壁菌門和增加擬桿菌門與雙歧桿菌的豐度來調(diào)節(jié)腸道菌群組成，以促進(jìn)大量丁酸鹽的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌GLP-1，預(yù)防肥胖和糖尿病。同樣，補(bǔ)充B. breve BR03和B632菌株可以增加乳桿菌的豐度，促進(jìn)GLP-1的分泌，改善肥胖青少年的胰島素敏感性。同樣，L. mali APS1干預(yù)改變了肥胖相關(guān)細(xì)菌的豐度，導(dǎo)致丙酸和丁酸濃度升高，促進(jìn)PYY和胰腺多肽的分泌，增加能量消耗，抑制食欲。此外，B. BlaG、L. plantarum HT121、L. fermentium MTCC5689、L. crustorum MN047、L. rhamnosus LS-8和BFE5264還通過調(diào)節(jié)Bifidobacterium、Lactobacillus或Akkermansia的豐度，顯著提高乙酸、丙酸、丁酸或異丁酸等SCFAs濃度，有效調(diào)節(jié)HFD誘導(dǎo)的小鼠脂質(zhì)代謝紊亂。但這些研究尚未進(jìn)一步研究上述益生菌對(duì)腸道衍生激素的影響。 SCFAs通過GPRs(稱為GPR43和GPR41)產(chǎn)生一些生物學(xué)效應(yīng)，SCFAs和GPRs的組合刺激下游腸道激素(主要是GLP-1和PYY)的分泌。與上述結(jié)果一致，Lactobacillus G15和Q14通過激活SCFAs顯著增加GPR43的表達(dá)，通過有效促進(jìn)GLP-1和PYY的分泌來減輕體重。因此，SCFAs在調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝中起關(guān)鍵作用，這對(duì)能量穩(wěn)態(tài)具有重要意義，通常，GPR43對(duì)乙酸鹽和丙酸鹽比對(duì)丁酸鹽更敏感，而GPR41同樣被丙酸鹽和丁酸鹽激活。先前的一項(xiàng)研究表明，血漿乙酸鹽濃度因B. animalis subsp. lactis GCL2505激活GPR43調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)而增加，從而增強(qiáng)宿主能量消耗并抑制體內(nèi)脂肪積累。 HFD的消化伴隨著胰島素抵抗，從而擾亂能量和葡萄糖代謝。抑制腸道α-葡萄糖苷酶的活性可以防止復(fù)雜的碳水化合物水解成葡萄糖，從而降低體內(nèi)的葡萄糖水平。L. plantarum LRCC5314、L. plantarum ZF06-1和L. brevis IF2-17具有抑制豬腸道α-葡萄糖苷酶活性的能力，這可能是調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的潛在益生菌。L. plantarum HAC01通過AMPK/AKT信號(hào)通路顯著降低包括PEPCK和G6Pase在內(nèi)的與糖異生相關(guān)的肝臟基因的表達(dá)水平，從而改善糖尿病，這可能是由升高的血清丁酸水平激活的。因此，SCFAs作為可被腸道直接吸收的能量，是益生菌調(diào)節(jié)HFD引起的脂質(zhì)代謝紊亂的重要靶點(diǎn)。

3.2.3 益生菌對(duì)膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)作用

膽汁酸(BAs)作為腸道微生物的初級(jí)代謝產(chǎn)物，通過調(diào)節(jié)糖脂代謝、能量消耗和胃腸道對(duì)脂肪的吸收，在HFD誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。BAs的合成是以肝臟中的膽固醇為原料，因此，在腸道菌群及其代謝物與此類飲食引起的脂代謝紊亂之間的復(fù)雜相互作用中，膽固醇穩(wěn)態(tài)受到越來越多的重視。人體內(nèi)的膽固醇分為兩部分，其中約三分之一是“外源性”膽固醇，主要來自飲食中的蛋類、紅肉等動(dòng)物產(chǎn)品，其余三分之二是人體內(nèi)合成的內(nèi)源性膽固醇。然而，過量消化富含飽和脂肪酸和膽固醇的飲食會(huì)導(dǎo)致高脂血癥，從而加速心血管疾病的發(fā)展。 一般情況下，當(dāng)攝入過量HFD時(shí)，轉(zhuǎn)錄因子SREBP-2被激活并與固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合，促進(jìn)HMG-CoA還原酶(HMGCR)的表達(dá)，而HMGCR是膽固醇重新生物合成的主要限速酶。在正常生理?xiàng)l件下，肝臟X受體(LXR)作為一種膽固醇受體，可以抑制調(diào)節(jié)腸道膽固醇重吸收的NPC1L1，LXR還可促進(jìn)下游靶基因包括ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G5(ABCG5)、G8(ABCG8)等異二聚體的表達(dá)，有效加速糞便中膽固醇的排出。但HFD破壞了腸道膽固醇吸收和排泄調(diào)節(jié)的不平衡。同時(shí)，HFD導(dǎo)致肝臟中膽固醇過剩，需要更多的低密度脂蛋白(LDL)的表達(dá)，它可以將膽固醇運(yùn)輸?shù)狡渌M織。此外，各種組織通過LDL受體(LDLR)吸收LDL，LDL受體在細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，形成復(fù)雜的LDLR/LDL結(jié)合物。結(jié)合物通過內(nèi)吞作用內(nèi)化到缺乏合成膽固醇能力的所需細(xì)胞中，然后LDL顆粒進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解，而受體被循環(huán)回到細(xì)胞表面再次與脂質(zhì)結(jié)合。 益生菌介導(dǎo)的膽固醇和BAs的合成和代謝途徑如圖3所示，肝細(xì)胞利用膽固醇主要通過經(jīng)典途徑膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)產(chǎn)生膽酸(CA)和鵝脫氧膽酸(CDCA)，替代途徑甾醇27-羥化酶(CYP27A1)主要產(chǎn)生CDCA，其中CA和CDCA是人體主要的初級(jí)BAs。然而，CDCA在小鼠體內(nèi)通過一種嚙齒動(dòng)物特異性酶甾醇-6β-羥化酶進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為α-鼠膽酸(α-MCA)和β-鼠膽酸(β-MCA)。這些BAs與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合生成相應(yīng)的組合型BAs，然后作為膽汁的重要成分儲(chǔ)存在膽囊中。腸道菌群通過去共軛、脫氫和雙羥基化反應(yīng)將結(jié)合型BAs轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA)，從而在腸腔內(nèi)產(chǎn)生兩種主要的次級(jí)BAs。此外，α-MCA和β-MCA發(fā)生類似的脫羥酶反應(yīng)，在小鼠體內(nèi)生成ωΜCA、HCA、HDCA和MDCA。最后，90%-95%的次級(jí)BAs通過回腸末端門靜脈主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)擴(kuò)散回到肝臟，以每天6-8次的速度完成BAs在肝臟和小腸之間的腸肝循環(huán)，只有5%的BAs隨糞便排出。 重要的是，最近的研究表明，HFD誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂患者BAs濃度升高。核內(nèi)包括法尼醇X受體(FXR)主要存在于肝臟和回腸中，可通過調(diào)節(jié)BAs的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)正向調(diào)節(jié)飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂。肝臟BAs水平升高激活FXR(CDCA是FXR最強(qiáng)的刺激物，其次是CA、DCA和LCA)，進(jìn)一步抑制CYP7A1，CYP7A1通過激活下游小異二聚體伴侶(SHP)減少BAs的產(chǎn)生。激活的FXR-SHP信號(hào)通路可抑制SREBP-1c的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)PPARα的表達(dá)，從而改善脂質(zhì)代謝紊亂。此外，F(xiàn)XR內(nèi)分泌激素成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15/19信號(hào)通路(小鼠FGF15和人FGF19)將腸道與肝臟緊密連接，腸道菌群產(chǎn)生的次級(jí)BAs可通過與FXR結(jié)合誘導(dǎo)FGF15/19的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)CYP7A1的轉(zhuǎn)錄，抑制肝細(xì)胞中BAs的產(chǎn)生。L. delbrueckii可以通過良好的腸道定殖和BSH能力調(diào)節(jié)膽固醇和BAs代謝，從而降低GCDCA和GLCA濃度，但通過在回腸定殖增加非結(jié)合型BAs的水平。有趣的是，非結(jié)合型BAs由于其不溶性，可以降低血清TC水平，從而促進(jìn)BAs的重新合成，補(bǔ)充那些未進(jìn)入腸肝循環(huán)的BAs。L. delbrueckii不影響HMGCR mRNA的表達(dá)，但增強(qiáng)了肝臟SREBP2、LDLR和HDLR的表達(dá)以消除肝臟膽固醇。另一方面，該菌株還通過抑制肝臟FXR/SHP/FGF15信號(hào)通路增加CYP7A1活性，促進(jìn)膽固醇向BAs的轉(zhuǎn)化，ASBT和IBABP mRNA表達(dá)明顯降低，表明攝入L. delbrueckii后BAs的重吸收明顯受到抑制。ASBT可以將腔內(nèi)BAs運(yùn)輸?shù)侥c細(xì)胞，在腸細(xì)胞中BAs與IBABP結(jié)合，然后在MRP2和OSTα/OSTβ轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控下將結(jié)合物轉(zhuǎn)移到門靜脈。同樣，我們篩選了一株具有高膽固醇降解能力和BSH活性的L. plantarum H6菌株，在C57BL/6小鼠中研究抗高膽固醇血癥的作用，這符合上述篩選降脂益生菌的指南。L. plantarum H6通過抑制FXR/SHP信號(hào)通路改善高膽固醇血癥，這導(dǎo)致CYP7A1的大量激活，以增強(qiáng)BAs的合成，并通過降低體內(nèi)HMGCA和上調(diào)體內(nèi)ABCG5/8基因表達(dá)來降低膽固醇水平。有報(bào)道稱，在HDF喂養(yǎng)的小鼠中添加L. paracasei FZU103后，肝臟和糞便中總BAs水平出現(xiàn)了相反的趨勢(shì)，這是由于處理后肝臟中CYP7A1和BSEP mRNA表達(dá)明顯上調(diào)所致。BSEP是一種與ATP結(jié)合的膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與體內(nèi)膽鹽的分泌。此外，L. paracasei FZU103不僅增加了LDLR基因的表達(dá)，而且有效降低了HMGCR的相對(duì)mRNA水平。因此，L. paracasei FZU103通過增強(qiáng)BAs合成、通過糞便排泄BAs和抑制膽固醇合成來改善脂質(zhì)代謝異常。LXR和LDLR基因在肝臟中的表達(dá)量增加，表明L. plantarum AR113可以抑制膽固醇吸收，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)。所有這些數(shù)據(jù)表明，各種益生菌菌株積極調(diào)節(jié)BAs和膽固醇代謝，以改善飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂(圖3)。

圖3 益生菌通過調(diào)節(jié)膽固醇和膽汁酸代謝改善飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂的機(jī)制。①過量攝入高脂或高膽固醇飲食會(huì)導(dǎo)致高脂血癥、非酒精性脂肪肝損傷、肥胖和相關(guān)代謝性疾病，其特征是體內(nèi)膽固醇和甘油三酯過多。②攝入益生菌可③增加LDLR和LDR的表達(dá)，促進(jìn)膽固醇向其他組織的轉(zhuǎn)運(yùn)，激活SREBP-2，抑制HMGCR的表達(dá)，阻止肝臟膽固醇的合成；并通過激活LXR信號(hào)通路抑制腸細(xì)胞對(duì)膽固醇的吸收，從而顯著降低肝臟和血清中的膽固醇濃度。經(jīng)典途徑和替代途徑利用膽固醇在肝臟合成初級(jí)BAs(CA和CDCA)，而在嚙齒類動(dòng)物中，大部分CDCA被轉(zhuǎn)化為α-MCA和β-MCA，BAs在BAAT和BACS的作用下與?；撬峄蚋拾彼峤Y(jié)合，然后在BSEP和MRP2的作用下分泌到膽汁中，經(jīng)腸道菌群去共軛、C-7異構(gòu)化和7α-脫羥基化形成次級(jí)BAs(在人中為DCA和LCA，在嚙齒動(dòng)物中為HCA、HDCA、MDC和ω-Mca)。最后，大部分非結(jié)合型BAs被ASBT重新吸收進(jìn)入腸細(xì)胞，并通過基底外側(cè)BAs轉(zhuǎn)運(yùn)體OSTα、OSTβ和MRP2分泌到門靜脈，然后在NTCP和OATP1的作用下被吸收到肝臟。④益生菌通過調(diào)節(jié)原生共生菌的組成或直接定殖來增加具有BSH能力的腸道微生物群的豐度，從而增加非結(jié)合型BAs的濃度。總體而言，益生菌通過抑制FXR/SHP/FGF15/19信號(hào)通路促進(jìn)CYP7A1和CYP27A1的表達(dá)來增加BAs的合成，另一方面也通過下調(diào)腸道ASBT、OSTα和OSTβ的表達(dá)來抑制BAs的重吸收。紅色箭頭：高脂飲食或高膽固醇飲食促進(jìn)或抑制這些活動(dòng)。綠色箭頭：益生菌促進(jìn)或抑制的活動(dòng)。

3.3 益生菌通過調(diào)節(jié)腸-肝軸改善脂質(zhì)代謝紊亂

通過高通量測(cè)序分析研究了HFD對(duì)腸道微生物多樣性的影響，HFD破壞了腸道中促炎菌和有益菌的比例。HFD誘導(dǎo)的腸道菌群失衡可增加腸道通透性，代謝性內(nèi)毒素血癥是由于革蘭氏陰性菌過度生長(zhǎng)導(dǎo)致內(nèi)毒素通過腸道并經(jīng)門靜脈進(jìn)入血流。血液中內(nèi)毒素濃度的增加會(huì)促進(jìn)慢性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂等相關(guān)疾病。相反，如表1所示，多項(xiàng)研究表明，益生菌在重新平衡腸道微生物組成方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，通過改善炎癥反應(yīng)來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂。腸上皮細(xì)胞構(gòu)成腸物理屏障，在腸屏障結(jié)構(gòu)中占據(jù)中心位置，其作為抵御外界環(huán)境的第一道防線。腸上皮細(xì)胞之間的蛋白質(zhì)復(fù)合物旨在維持腸道屏障的完整性，包括緊密連接蛋白(TJs)、粘附連接蛋白、間隙連接蛋白和細(xì)胞橋粒。相應(yīng)地，分泌性免疫球蛋白A(sIgA)通過防止致病性易位在維持腸道屏障功能方面也發(fā)揮著重要作用。然而，長(zhǎng)期攝入過量的HFD會(huì)抑制TJs的表達(dá)，減少粘液的產(chǎn)生，從而增加腸道通透性。隨后，受損的腸屏障會(huì)導(dǎo)致高濃度的循環(huán)脂多糖(LPS)，同時(shí)會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)并促使脂質(zhì)代謝紊亂。LPS通過與其受體CD14形成復(fù)合物觸發(fā)炎癥，該復(fù)合物被免疫細(xì)胞表面的toll樣受體4(TLR4)特異性識(shí)別，然后啟動(dòng)下游NF-κB信號(hào)通路。NF-κB在細(xì)胞質(zhì)中與抑制蛋白IκB結(jié)合?；罨腎κB激酶(IKK)可通過磷酸化IκB，破壞IκB-復(fù)合體并釋放NF-κB p50和p65。隨后，磷酸化p50和p65進(jìn)入細(xì)胞核刺激促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β和TNF-α)的產(chǎn)生。因此，改善HFD引起的受損腸屏障功能和炎癥反應(yīng)是益生菌對(duì)抗脂質(zhì)代謝紊亂的靶點(diǎn)。 近年來，益生菌在研究抑制肥胖相關(guān)炎癥反應(yīng)上具有較大前景。首先，益生菌處理會(huì)抑制大量的促炎細(xì)菌，從而增強(qiáng)了TJs、粘蛋白和sIgA的表達(dá)，增強(qiáng)腸道屏障功能。研究證明，L. paracasei SD1可以刺激sIgA的產(chǎn)生，有效維持腸道屏障的完整性。P. pentosaceus PP04在喂食HFD的小鼠盲腸中不僅減少了變形菌、擬桿菌屬和Pseudomonasin等促炎細(xì)菌的數(shù)量，還顯著增加了抗炎細(xì)菌的豐度，如Coprococcus、Allobaculum、Faecalibacterium和Butyricicoccus。因此，L. plantarum LC27和Bifidobacterium longum LC67抑制了HFD誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠糞便中變形菌門、擬桿菌門和Deferribacteres的豐度。此外，高循環(huán)水平的LPS會(huì)通過“腸-肝軸”惡化非酒精性脂肪肝損傷(NAFLD)，包括脂肪變性、肝炎和肝纖維化，以此加速脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)展。相反，P . pentosaceus PP04、B. longum LC67和L. plantarum LC27能夠在HFD誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中改善肝損傷，該模型通過抑制TLR4/NFκB/IκB信號(hào)通路降低循環(huán)LPS濃度。同時(shí)，其他研究報(bào)告表明，包括L. fermentiumCECT5716、L. sakei OK67和L. rhamnosus L12在內(nèi)的益生菌通過降低LPS水平以及炎癥因子(IL-6、IL-1β和TNF-α)來改善HFD誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂。此外，有報(bào)道稱乳桿菌能夠通過增加小腸中MUC2和MUC3的表達(dá)來促進(jìn)粘液的產(chǎn)生。P. pentosaceus、L. plantarum、L. acidophilus和L. casei也促進(jìn)MUC2基因的表達(dá)，從而上調(diào)粘蛋白的產(chǎn)生。L. fermentium通過增加TJs(包括Occludin和ZO-1)的表達(dá)來修復(fù)腸道通透性，從而降低血清中炎性細(xì)胞因子MCP-1的水平。 此外，過量的游離脂肪酸和LPS濃度已被證明會(huì)影響巨噬細(xì)胞的極化，導(dǎo)致M1巨噬細(xì)胞比M2表型更具炎癥反應(yīng)。有趣的是，流式細(xì)胞儀分析表明，混合益生菌可降低小鼠的CD4+T細(xì)胞、總巨噬細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，從而抑制小鼠炎癥因子(TNF-α和IFN-γ)的濃度，并上調(diào)抗炎因子(IL-10和TGF-β)的分泌。類似地，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，攝入L. gasseri SBT2055會(huì)抑制巨噬細(xì)胞向脂肪組織的浸潤(rùn)，并降低促炎M1巨噬細(xì)胞的比例。另一方面，初級(jí)BAs和SCFAs作為益生菌的特異性代謝物，有利于改善免疫系統(tǒng)和抑制代謝性炎癥。例如，L. plantarum KLDS 1.0344和L. rhamnosus通過增強(qiáng)肝臟CYP7A1的表達(dá)來消耗過多的膽固醇，從而導(dǎo)致上述初級(jí)BAs的產(chǎn)生增加。然而，初級(jí)BAs可通過作用于巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞減少促炎細(xì)胞因子的分泌。同樣，SCFAs可以抑制NF-κB信號(hào)通路，刺激B細(xì)胞sIgA的產(chǎn)生，增強(qiáng)粘蛋白的產(chǎn)生，從而顯著改善腸屏障功能。因此，免疫應(yīng)答與脂質(zhì)代謝紊亂是機(jī)體在腸道菌群失衡狀態(tài)下的不利相互作用，而益生菌及其代謝產(chǎn)物可以通過抑制NF-κB信號(hào)通路和M1巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)來抑制代謝性炎癥，有助于改善HFD引起的脂質(zhì)代謝紊亂(圖4)。

圖4 益生菌通過抑制炎癥反應(yīng)改善飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂的機(jī)制。① HFD改變了腸道菌群的組成，降低有益菌的豐度，增加了促炎細(xì)菌數(shù)量，導(dǎo)致循環(huán)中高濃度LPS破壞腸道屏障功能，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，從而加速脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)展。②過高濃度的LPS可使M2表型轉(zhuǎn)變?yōu)檠仔訫1巨噬細(xì)胞和激活的NF-KB信號(hào)通路，③從而導(dǎo)致炎癥爆發(fā)，其特征是IL-6、IL-1β、TNF-α和IFN-γ 等炎性因子水平上調(diào)，IL-10和TGF-B等抗炎因子水平下調(diào)。同時(shí)，“腸-肝”軸為這些炎性細(xì)胞因子通過門靜脈進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)提供了途徑，這可能通過全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝脂肪變性。④然而，益生菌可刺激B細(xì)胞分泌slgA，產(chǎn)生初級(jí)BAs和SCFAs在內(nèi)的代謝物，從而有效逆轉(zhuǎn)上述炎癥反應(yīng)。⑤另一方面，益生菌能夠提高緊密連接蛋白(ZO-1、Occludin和Claudin)和粘蛋白的表達(dá)，通過重新平衡腸道菌群來改善受損的腸道屏障功能，從而降低循環(huán)LPS水平，抑制炎癥反應(yīng)。⑥綜上所述，益生菌及其代謝產(chǎn)物能夠通過抑制代謝性炎癥來改善飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性，從而顯著減緩脂質(zhì)代謝紊亂的過程。

結(jié)語

近年來，關(guān)于益生菌預(yù)防飲食引起的脂質(zhì)代謝紊亂的研究較多，但大多是在嚙齒動(dòng)物模型上進(jìn)行的，但該模型不足以反映人類脂質(zhì)代謝紊亂發(fā)展過程中病理變化的復(fù)雜異質(zhì)性。由于大型動(dòng)物模型在生物化學(xué)、代謝、遺傳和生理方面與人類有顯著的相似之處，因此可以彌補(bǔ)基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用之間的差距。因此，未來迫切需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來探索和比較不同益生菌菌株及劑量的機(jī)制數(shù)據(jù)。此外，盡管很少有研究報(bào)道益生菌的不良影響，但評(píng)估益生菌的安全性是十分有必要的。在體外篩選益生菌時(shí)，應(yīng)充分開展一系列實(shí)驗(yàn)，包括有害毒素和代謝酶、粘蛋白降解活性、溶血活性和抗生素耐藥性的評(píng)估。因此，考慮到潛在的致病毒性可能與真實(shí)宿主相互作用，應(yīng)通過動(dòng)物模型的毒性實(shí)驗(yàn)充分評(píng)估益生菌的安全性。 當(dāng)然，益生菌的活性是在制備過程中調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的重要因素。微膠囊技術(shù)在生產(chǎn)和胃腸道條件下具有保存和提高細(xì)胞活力的潛質(zhì)，然而，優(yōu)化壁材和干燥工藝參數(shù)對(duì)于開發(fā)具有降脂作用益生菌的高細(xì)胞活力是十分必要的。另一方面，厭氧益生菌加工成本高，難以在食品工業(yè)中應(yīng)用，而幾種死亡益生菌也具有抗肥胖的能力，這拓展了益生菌在食品工業(yè)中的應(yīng)用。因此，研究死亡功能性益生菌的活性物質(zhì)對(duì)制定預(yù)防脂質(zhì)代謝疾病的新膳食策略具有重要意義。 

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