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輔助生殖促排卵藥物治療專家共識

輔助生殖技術(shù)（ART）的重要內(nèi)容之一是促排卵治療，其應(yīng)用改善了臨床妊娠率，但多胎妊

娠、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）等并發(fā)癥發(fā)生幾率較高。促排卵最常用藥物為克羅米芬（CC），芳香化酶抑制劑、促性腺激素（Gn）類和促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），包括激動劑（GnRH-a）和拮抗劑（GnRH-A）近年來的應(yīng)用也逐漸增加。各種藥物有不同的適應(yīng)證、禁忌證和用藥方案，另外還可使用其他促排卵輔助藥物，如口服避孕藥（OC）、二甲雙胍、多巴胺受體激動劑等。

2015 年 7 月中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會發(fā)布了關(guān)于輔助生殖促排卵藥物治療專家共識。

輔助生殖促排卵藥物治療的目標(biāo)

適應(yīng)證及禁忌證

1. OI 適應(yīng)證和禁忌證

（1）適應(yīng)證

（2）慎用于以下情況

卵巢早衰（POF）或卵巢促性腺激素抵抗綜合征； 急性盆腔炎癥或者嚴重全身性疾病不適合妊娠者； 盆腔炎性疾病后遺癥造成雙側(cè)輸卵管阻塞； 先天性生殖道畸形或發(fā)育異常，如先天性無陰道、無子宮或始基子宮等； 對促排卵藥物過敏或不能耐受者； 男方無精子癥，暫無供精標(biāo)本可提供者； 其它，如男方重度少弱精子癥、性質(zhì)不明的卵巢囊腫、腫瘤和其他雌激素依賴性惡性腫瘤患者（如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等）等情況。

2. COS 的適應(yīng)證和禁忌證

COS 過程涉及非生理劑量的促性腺激素（gonadotropin，Gn）運用及超生理劑量的雌激素水平，因此該技術(shù)應(yīng)當(dāng)嚴格掌握適應(yīng)證與禁忌證，以獲得適宜的卵巢反應(yīng)及較少的近、遠期并發(fā)癥。

3. 適應(yīng)證

（1）慎用于以下情況

（2）禁用于以下情況

有嚴重的精神疾患、泌尿生殖系統(tǒng)急性感染、性傳播疾??； 具有吸毒等嚴重不良嗜好； 接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期； 子宮不具備妊娠功能或嚴重軀體疾病不能承受妊娠。

輔助生殖藥物治療方案

1. OI 方案（配合 IUI 或指導(dǎo)同房試孕）

（1）CC

自月經(jīng)周期第 2～6 日開始，推薦起始劑量為 50 mg/d，連用 5d；如卵巢無反應(yīng)，第二周期逐漸增加劑量（遞增劑量 50 mg/d），最大劑量為 150 mg/d。其它用法：單用 CC 誘發(fā)排卵失敗時，建議根據(jù)患者情況應(yīng)用 CC 合并外源性 Gn、或合并二甲雙胍、或合并低劑量糖皮質(zhì)激素來誘發(fā)排卵。主要用于 PCOS：推薦 CC 作為 PCOS 一線促排卵治療。CC 誘導(dǎo)排卵妊娠多發(fā)生于治療最初 3～6 個月，治療超過 6 個月不推薦再用 CC；CC 成功誘導(dǎo)排卵 3～4 個周期仍未妊娠，建議進一步檢查或治療；合并輕微男方因素時，建議誘導(dǎo)排卵配合 IUI 治療； 黃體功能不足：對于卵泡發(fā)育不良的黃體功能不足患者可試行 CC 誘導(dǎo)排卵； 因排卵不良導(dǎo)致的不孕：建議先糾正引起排卵不良相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素，CC 可有效改善排卵不良，有助于糾正不孕； 其它：不明原因不孕癥、EMs I 或 II 期等，CC 有益于患者獲得臨床妊娠。

（2）芳香化酶抑制劑

LE 自月經(jīng)第 2～6 日開始使用，推薦起始劑量為 2.5 mg/d，連用 5d；如卵巢無反應(yīng)，第二周期逐漸增加劑量（遞增劑量 2.5 mg/d），最大劑量為 7.5 mg/d。主要用于 PCOS：LE 誘導(dǎo)排卵，每患者活產(chǎn)率、排卵率、單卵泡發(fā)育率優(yōu)于 CC，多胎妊娠率低于 CC，出生缺陷無統(tǒng)計學(xué)差異，因此 LE 可能成為 PCOS 一線促排卵藥物。

（3）Gn

包括 uhMG 、rFSH 、rLH 、hCG 等。自月經(jīng)周期第 2～6 日開始，推薦 h MG 或 FSH 起始劑量不超過 75IU/d，隔日或每日肌肉注射；應(yīng)用 7-14d 卵巢無反應(yīng)，逐漸增加劑量（遞增劑量為原劑量 50% 或 100%），如有優(yōu)勢卵泡發(fā)育，保持該劑量不變，如應(yīng)用 7d 仍無優(yōu)勢卵泡，繼續(xù)遞增劑量，最大應(yīng)用劑量為 225IU/d。hCG 一般用于對成熟卵泡的觸發(fā)排卵，5000～10000IU 注射，模擬內(nèi)源性 LH 峰值，可預(yù)測排卵時間。 （4）應(yīng)用促排卵藥物的注意事項包括多胎妊娠、OHSS 、流產(chǎn)及卵巢腫瘤等。 （5）誘導(dǎo)排卵取消標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)排卵時有 >3 枚優(yōu)勢卵泡（卵泡直徑 ≥ 14 mm），建議取消周期治療。

2. COS 方案介紹

（1）GnRH-a 長方案

長方案是目前 COS 中使用最普遍的方案，其使用方法是從月經(jīng)周期的第 1 日或黃體期中期開始使用 GnRH-a，14～21d 后垂體達到降調(diào)節(jié)時（降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)為 LH<5IU/L，E2<50ng/L，內(nèi)膜 <4～5 mm，無功能性囊腫），再開始用外源性 Gn 促排卵，并維持 GnRH-a 的使用直至 hCG 注射日。 長方案中 GnRH-a 可使用短效制劑全量、半量或 1/3 量。在垂體達到降調(diào)節(jié)后 GnRH-a 的劑量可以減半，但目前沒有證據(jù)支持垂體降調(diào)節(jié)后減量能提高妊娠率。另外，也可選用 GnRH-a 的長效緩釋制劑。長效制劑的優(yōu)點是一次注射即能達到降調(diào)節(jié)效果，避免短效制劑的多次注射，缺點是垂體可能過度抑制，增加了 Gn 的使用劑量和天數(shù)。 Gn 的啟動劑量需要根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)竇卵泡（antral follicle count，AFC）、基礎(chǔ) FSH 和體表面積綜合決定。一般 ≥ 35 歲者可用 225～300IU/d 啟動，30-35 歲者可用 150～225IU/d 或更低劑量啟動，<30 歲者可用 112.5～150.0IU/d 啟動。用藥 4～5d 后超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育和血 E2 水平。 根據(jù)卵泡數(shù)目、卵泡直徑和血中 FSH、LH 和 E 2 水平調(diào)整 Gn 的用量。當(dāng) 2～3 個主導(dǎo)卵泡直徑達到 18 mm，平均每成熟卵泡 E2 水平為 200-300ng/L 時，注射 hCG 5000～10000IU 或 rhCG 0.25μg，36～38 h 后取卵；通常 Gn 促排卵時間為 10～13d 左右。 激動劑的激發(fā)作用還可能會產(chǎn)生黃體囊腫。一般在使用激動劑 1 周后需復(fù)查是否有囊腫。如果囊腫大小在 2 cm 左右，可進行穿刺引流并送病理檢查。 2011 年 Meta 分析顯示，與短方案和超短方案相比，長方案的獲卵數(shù)更多，臨床妊娠率更高，但使用的 Gn 量也更多。

（2）GnRH-a 短方案

（3）GnRH-a 超短方案

GnRH-a 超短方案也是利用 GnRH-a 的激發(fā)作用，通常月經(jīng)第 2 日開始使用短效激動劑，第 3 日開始用 Gn 促排卵，使用 Gn 的第 4 日停用短效激動劑。超短方案也大多應(yīng)用于卵巢儲備差的患者。

（4）GnRH-a 超長方案

GnRH-a 超長方案是月經(jīng)第 2 日注射長效 GnRH-a 全量或半量，28d 后注射第 2 次全量或半量，14d 后根據(jù) FSH、LH 和 E2 水平、卵泡直徑及數(shù)量啟動 Gn 促排卵，或者在首次注射長效 GnRH-a 全量或半量 28d 后，使用短效 GnRH-a 的同時啟動 Gn 促排卵。

（5）GnRH-A 方案

GnRH-A 方案即在卵泡中晚期采用 GnRH-A 抑制提前出現(xiàn)的內(nèi)源性 LH 峰的 COS 方案，具有使用方便、促排卵時間短、促排卵用藥少且無「flare-up」效應(yīng)、不會產(chǎn)生囊腫、保留垂體反應(yīng)性、顯著降低 OHSS 發(fā)生率等優(yōu)點。 用藥時機：GnRH-A 的用藥時機有 2 種方案，a）固定給藥方案，即在給予 Gn 超促排卵后的第 5-7 日加用拮抗劑；b）靈活給藥方案，即根據(jù)卵泡的大小和 LH 水平加用拮抗劑，一般選擇當(dāng)主導(dǎo)卵泡達直徑 14 mm 或者 LH ≥ 10IU/L 時加用。 拮抗劑劑量選擇：目前，第 3 代拮抗劑的劑型有 2 種，0.25 mg 和 3 mg，3 mg 劑型注射后如 72 h 后仍未注射 hCG 誘發(fā)排卵，需給予第 2 次用藥；0.25 mg 劑型需每日使用至注射 hCG 日。 LH 添加：在卵泡發(fā)育中晚期當(dāng) LH<1IU/L 或高齡（年齡 ≥ 38 歲）低反應(yīng)患者可以考慮加用 rLH 75-150IU/d。 扳機時機及藥物：拮抗劑方案的扳機時機與普通長、短方案相同，首選藥物為 hCG 肌肉注射 5000-10000IU，如果出現(xiàn)多個卵泡發(fā)育，有 OHSS 發(fā)生高風(fēng)險時，可以使用 GnRH-a 0.1-0.2 mg + 小劑量 hCG（1000-1500IU）誘導(dǎo)卵泡成熟。

3. 各種方案的臨床應(yīng)用

（1）卵巢正常反應(yīng)人群

卵巢正常反應(yīng)的定義或者診斷，尚無統(tǒng)一的共識或者指南。目前主要根據(jù)年齡、卵巢儲備功能以及既往促排卵周期中是否存在卵巢低反應(yīng)或高反應(yīng)史，綜合評價卵巢是否屬于正常反應(yīng)。單純輸卵管性因素或 / 和男性因素不孕女性為卵巢正常反應(yīng)人群。 預(yù)測卵巢正常反應(yīng)的指標(biāo)：①年齡 <35 歲；②卵巢儲備功能正常；③既往無卵巢低反應(yīng)或高反應(yīng)的 IVF 周期取消史。治療方案：正常反應(yīng)患者 COH 的目標(biāo)是提高卵子質(zhì)量，盡可能獲得最佳的 IVF 結(jié)局。最合適的獲卵數(shù)目為 5-15 個，卵子成熟率高，質(zhì)量佳，能夠獲得較好的 IVF 臨床結(jié)局。

（2）卵巢高反應(yīng)人群

卵巢對 Gn 刺激異常敏感，多卵泡發(fā)育，OHSS 發(fā)生的風(fēng)險增加，并且超生理量的甾體激素環(huán)境可能會損害胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性，影響妊娠結(jié)局。常見的診斷標(biāo)準(zhǔn)為： 超促排卵周期取卵數(shù)目 >15 個或由于卵泡發(fā)育過多取消周期； 超促排卵后發(fā)生中 / 重度 OHSS； 超促排卵過程中檢測到直徑 >12-14 mm 的卵泡數(shù) >20 個； 不成熟卵體外成熟（IVM）方案：減少應(yīng)用 Gn 的天數(shù)，卵泡生長至 14 mm 采卵、體外培養(yǎng)成熟后行 ICSI； 微刺激方案：CC+ 小劑量 Gn/LE+ 小劑量 Gn。

（3）卵巢低反應(yīng)人群

卵巢低反應(yīng)（POR）是卵巢對 Gn 刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn 用量多、周期取消率高、獲卵少和低臨床妊娠率。2011 年 ESHRE 組織部分歐洲對 POR 有較多研究的專業(yè)人員在意大利的博洛尼亞進行討論，形成了 POR 診斷的共識標(biāo)準(zhǔn)，至少滿足以下 3 條中的 2 條即可診斷為 POR： 高齡（≥ 40 歲）或存在卵巢反應(yīng)不良的其它危險因素；前次 IVF 周期 POR，常規(guī)方案獲卵 ≤ 3 個；卵巢儲備下降（AFC<5-7 個或 AMH<0.5-1.1 mg/L）。如果年齡或卵巢儲備功能檢測正常，患者連續(xù) 2 個周期應(yīng)用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn) POR 也可診斷；若年齡 ≥ 40 歲患者，有一項卵巢貯備功能檢查異常也可診斷為 POR。 常見人群為 高齡；前次超促排卵周期 POR 者；具有影響卵巢儲備和卵巢刺激反應(yīng)性的獲得性或遺傳性疾病者，如卵巢手術(shù)、盆腔感染、化療及盆腔放療、遺傳免疫性疾病和環(huán)境因素等；高 BMI 者。其預(yù)測指標(biāo)包括基礎(chǔ) FSH 、AFC 、抑制素 B 、AMH 、卵巢體積、卵巢刺激實驗，其中基礎(chǔ) FSH 值、AFC 和 AMH 是評價卵巢儲備功能最常用的指標(biāo)，是敏感性和特異性均較高的 POR 預(yù)測指標(biāo)。 沒有絕對有效和最理想的方案，對于 POR 人群需要準(zhǔn)確評估卵巢儲備功能后選擇個體化的促排卵方案。

（4）卵巢慢反應(yīng)人群

卵巢慢反應(yīng)（suboptimal ovarian response，SOR）是指在固定劑量 FSH 治療初期，卵泡募集和激素水平正常，在周期第 7～10 日繼續(xù)給予相同劑量的 FSH，血清 E2 水平及卵泡無明顯增長。具體表現(xiàn)為卵泡刺激的第 6～8 日沒有直徑 >10 mm 的卵泡；卵泡刺激第 6 日 E2<658.8～732.0pmol/L；卵泡發(fā)育緩慢，由直徑增長 1～2 mm/d 減緩至 3d 內(nèi)增長 <2 mm。降調(diào)節(jié)后垂體抑制過深，而患者又缺乏內(nèi)源性 LH 是 SOR 的主要原因；卵巢儲備不足、攜帶 LH 變異體、GnRH-a 劑量過大等也是慢反應(yīng)的成因。SOR 人群的處理包括 增加 FSH 劑量：當(dāng)應(yīng)用固定劑量 FSH 刺激到第 8 日而仍無優(yōu)勢卵泡或 E2 水平很低時，應(yīng)加大 FSH 用量；但也有研究表明，單純增加 FSH 并不能改善患者內(nèi)源性 LH 極度缺乏的狀態(tài)； 添加外源性 LH：早卵泡期 LH 作用于卵泡膜細胞，通過促進雄激素合成使顆粒細胞產(chǎn)生 E2 增加，其增加可增強顆粒細胞 FSH 的敏感性，從而改善卵巢反應(yīng)性；添加劑量 75IU/d 便可達到滿意效果； 進入周期前預(yù)處理：如果選擇 GnRH-a 垂體降調(diào)節(jié)長方案，可考慮應(yīng)用半量長效針劑甚至 1/4～1/3 劑量，以防止對垂體抑制過深。當(dāng) LH<1.0IU/L 時，也可考慮適當(dāng)后推 Gn 使用時間；還可考慮啟動 Gn 時即應(yīng)用含有 LH 成分的制劑； 選用非降調(diào)節(jié)周期促排卵治療：當(dāng)患者存在 SOR 病史甚至不良促排卵結(jié)局時，可以考慮更改方案，但臨床結(jié)局是否可能改善仍需進一步探討。

4. 預(yù)處理及輔助治療

（1）口服避孕藥

推薦用于月經(jīng)不規(guī)律、卵巢功能性囊腫、卵巢高反應(yīng)及 GnRH-a 長方案前的預(yù)處理。目前國內(nèi)常見的用法是：促排卵前 1 個月經(jīng)周期 3～5d 開始口服避孕藥 1 片 /d，用藥 21d。若是長方案，后 5d 疊加應(yīng)用 GnRH-a 降調(diào)節(jié)。

（2）二甲雙胍

推薦二甲雙胍用于糖耐量異常和 IR 進行助孕前的患者。目前國內(nèi)較為常用的劑量是 1500 mg/d（500 mg，tid），糖耐量異常和 IR 改善后再進行助孕治療。尚無證據(jù)表明早孕期服用二甲雙胍增加子代畸形的發(fā)生率，但仍建議確定妊娠后停用二甲雙胍。

（3）脫氫表雄酮（DHEA）

（4）人重組生長激素

生長激素（growth hormone，GH）調(diào)節(jié)生殖過程的作用機制包括： 促進甾體激素和配子的生成； 促進雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化； 增加顆粒細胞對 Gn 的敏感性而促進卵泡發(fā)育； 增加 LH 的作用促進小卵泡發(fā)育，抑制卵泡閉鎖。主要用于以下患者：GH 缺乏、卵巢反應(yīng)不良、反復(fù)著床失敗及高齡患者。GH 通常與促排卵藥物同時開始或在促排卵前一周期的黃體中期開始應(yīng)用，用量為 2-8IU/d，至 hCG 注射日停藥。對無卵巢反應(yīng)不良史的患者應(yīng)用 GH 無明顯優(yōu)勢。

療效常用的評估指標(biāo)及計算方法

文章來源：河南省生殖醫(yī)院

輔助生殖技術(shù)（ART）的重要內(nèi)容之一是促排卵治療，其應(yīng)用改善了臨床妊娠率，但多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）等并發(fā)癥發(fā)生幾率較高。促排卵最常用藥物為克羅米芬（CC），芳香化酶抑制劑、促性腺激素（Gn）類和促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），包括激動劑（GnRH-a）和拮抗劑（GnRH-A）近年來的應(yīng)用也逐漸增加。各種藥物有不同的適應(yīng)證、禁忌證和用藥方案，另外還可使用其他促排卵輔助藥物，如口服避孕藥（OC）、二甲雙胍、多巴胺受體激動劑等。

2015 年 7 月中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會發(fā)布了關(guān)于輔助生殖促排卵藥物治療專家共識。

輔助生殖促排卵藥物治療的目標(biāo)

輔助生殖技術(shù)（ART）的重要內(nèi)容之一是誘導(dǎo)排卵（OI）和控制性卵巢刺激（COS），OI 指對排卵障礙患者應(yīng)用藥物或手術(shù)方法誘發(fā)排卵，一般以誘導(dǎo)單卵泡或少數(shù)卵泡發(fā)育為目的。COS 指以藥物手段在可控范圍內(nèi)誘發(fā)多卵泡發(fā)育和成熟，其應(yīng)用對象多有正常排卵功能。最常用的 OI 藥物為克羅米芬（CC），芳香化酶抑制劑近年來應(yīng)用也逐漸增加。COS 技術(shù)對提高 IVF-ET 成功率和促進 ART 衍生技術(shù)的發(fā)展發(fā)揮了重要作用。卵巢過度刺激綜合征（OHSS）和多胎妊娠（multifetal pregnancy）是 COS 常見并發(fā)癥。

適應(yīng)證及禁忌證

1. OI 適應(yīng)證和禁忌證

（1）適應(yīng)證

有生育要求但持續(xù)性無排卵和稀發(fā)排卵的不孕患者，常見為多囊卵巢綜合征（PCOS）及下丘腦性排卵障礙； 黃體功能不足； 因排卵障礙（卵泡發(fā)育不良）導(dǎo)致的不孕和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)； 其它，如配合宮腔內(nèi)人工授精（IUI）治療時、不明原因不孕癥、輕型子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）等。

（2）慎用于以下情況

卵巢早衰（POF）或卵巢促性腺激素抵抗綜合征； 急性盆腔炎癥或者嚴重全身性疾病不適合妊娠者； 盆腔炎性疾病后遺癥造成雙側(cè)輸卵管阻塞； 先天性生殖道畸形或發(fā)育異常，如先天性無陰道、無子宮或始基子宮等； 對促排卵藥物過敏或不能耐受者； 男方無精子癥，暫無供精標(biāo)本可提供者； 其它，如男方重度少弱精子癥、性質(zhì)不明的卵巢囊腫、腫瘤和其他雌激素依賴性惡性腫瘤患者（如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等）等情況。

2. COS 的適應(yīng)證和禁忌證

COS 過程涉及非生理劑量的促性腺激素（gonadotropin，Gn）運用及超生理劑量的雌激素水平，因此該技術(shù)應(yīng)當(dāng)嚴格掌握適應(yīng)證與禁忌證，以獲得適宜的卵巢反應(yīng)及較少的近、遠期并發(fā)癥。

3. 適應(yīng)證

需要進行 IVF-ET 及其衍生技術(shù)治療的患者。

（1）慎用于以下情況

原發(fā)或繼發(fā)性卵巢功能衰竭； 原因不明的陰道出血或子宮內(nèi)膜增生； 已知或懷疑患有性激素相關(guān)的惡性腫瘤； 血栓栓塞史或血栓形成傾向； 對超促排卵藥物過敏或不能耐受。

（2）禁用于以下情況

有嚴重的精神疾患、泌尿生殖系統(tǒng)急性感染、性傳播疾??； 具有吸毒等嚴重不良嗜好； 接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期； 子宮不具備妊娠功能或嚴重軀體疾病不能承受妊娠。

輔助生殖藥物治療方案

1. OI 方案（配合 IUI 或指導(dǎo)同房試孕）

（1）CC

自月經(jīng)周期第 2～6 日開始，推薦起始劑量為 50 mg/d，連用 5d；如卵巢無反應(yīng)，第二周期逐漸增加劑量（遞增劑量 50 mg/d），最大劑量為 150 mg/d。其它用法：單用 CC 誘發(fā)排卵失敗時，建議根據(jù)患者情況應(yīng)用 CC 合并外源性 Gn、或合并二甲雙胍、或合并低劑量糖皮質(zhì)激素來誘發(fā)排卵。主要用于 PCOS：推薦 CC 作為 PCOS 一線促排卵治療。CC 誘導(dǎo)排卵妊娠多發(fā)生于治療最初 3～6 個月，治療超過 6 個月不推薦再用 CC；CC 成功誘導(dǎo)排卵 3～4 個周期仍未妊娠，建議進一步檢查或治療；合并輕微男方因素時，建議誘導(dǎo)排卵配合 IUI 治療； 黃體功能不足：對于卵泡發(fā)育不良的黃體功能不足患者可試行 CC 誘導(dǎo)排卵； 因排卵不良導(dǎo)致的不孕：建議先糾正引起排卵不良相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素，CC 可有效改善排卵不良，有助于糾正不孕； 其它：不明原因不孕癥、EMs I 或 II 期等，CC 有益于患者獲得臨床妊娠。

（2）芳香化酶抑制劑

LE 自月經(jīng)第 2～6 日開始使用，推薦起始劑量為 2.5 mg/d，連用 5d；如卵巢無反應(yīng)，第二周期逐漸增加劑量（遞增劑量 2.5 mg/d），最大劑量為 7.5 mg/d。主要用于 PCOS：LE 誘導(dǎo)排卵，每患者活產(chǎn)率、排卵率、單卵泡發(fā)育率優(yōu)于 CC，多胎妊娠率低于 CC，出生缺陷無統(tǒng)計學(xué)差異，因此 LE 可能成為 PCOS 一線促排卵藥物。（3）Gn包括 uhMG 、rFSH 、rLH 、hCG 等。自月經(jīng)周期第 2～6 日開始，推薦 h MG 或 FSH 起始劑量不超過 75IU/d，隔日或每日肌肉注射；應(yīng)用 7-14d 卵巢無反應(yīng)，逐漸增加劑量（遞增劑量為原劑量 50% 或 100%），如有優(yōu)勢卵泡發(fā)育，保持該劑量不變，如應(yīng)用 7d 仍無優(yōu)勢卵泡，繼續(xù)遞增劑量，最大應(yīng)用劑量為 225IU/d。hCG 一般用于對成熟卵泡的觸發(fā)排卵，5000～10000IU 注射，模擬內(nèi)源性 LH 峰值，可預(yù)測排卵時間。 （4）應(yīng)用促排卵藥物的注意事項包括多胎妊娠、OHSS 、流產(chǎn)及卵巢腫瘤等。 （5）誘導(dǎo)排卵取消標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)排卵時有 >3 枚優(yōu)勢卵泡（卵泡直徑 ≥ 14 mm），建議取消周期治療。

2. COS 方案介紹

（1）GnRH-a 長方案

長方案是目前 COS 中使用最普遍的方案，其使用方法是從月經(jīng)周期的第 1 日或黃體期中期開始使用 GnRH-a，14～21d 后垂體達到降調(diào)節(jié)時（降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)為 LH<5IU/L，E2<50ng/L，內(nèi)膜 <4～5 mm，無功能性囊腫），再開始用外源性 Gn 促排卵，并維持 GnRH-a 的使用直至 hCG 注射日。 長方案中 GnRH-a 可使用短效制劑全量、半量或 1/3 量。在垂體達到降調(diào)節(jié)后 GnRH-a 的劑量可以減半，但目前沒有證據(jù)支持垂體降調(diào)節(jié)后減量能提高妊娠率。另外，也可選用 GnRH-a 的長效緩釋制劑。長效制劑的優(yōu)點是一次注射即能達到降調(diào)節(jié)效果，避免短效制劑的多次注射，缺點是垂體可能過度抑制，增加了 Gn 的使用劑量和天數(shù)。 Gn 的啟動劑量需要根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)竇卵泡（antral follicle count，AFC）、基礎(chǔ) FSH 和體表面積綜合決定。一般 ≥ 35 歲者可用 225～300IU/d 啟動，30-35 歲者可用 150～225IU/d 或更低劑量啟動，<30 歲者可用 112.5～150.0IU/d 啟動。用藥 4～5d 后超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育和血 E2 水平。 根據(jù)卵泡數(shù)目、卵泡直徑和血中 FSH、LH 和 E 2 水平調(diào)整 Gn 的用量。當(dāng) 2～3 個主導(dǎo)卵泡直徑達到 18 mm，平均每成熟卵泡 E2 水平為 200-300ng/L 時，注射 hCG 5000～10000IU 或 rhCG 0.25μg，36～38 h 后取卵；通常 Gn 促排卵時間為 10～13d 左右。 激動劑的激發(fā)作用還可能會產(chǎn)生黃體囊腫。一般在使用激動劑 1 周后需復(fù)查是否有囊腫。如果囊腫大小在 2 cm 左右，可進行穿刺引流并送病理檢查。 2011 年 Meta 分析顯示，與短方案和超短方案相比，長方案的獲卵數(shù)更多，臨床妊娠率更高，但使用的 Gn 量也更多。

（2）GnRH-a 短方案

GnRH-a 短方案是利用 GnRH-a 的激發(fā)作用，通常月經(jīng)第 2 日開始使用短效激動劑直至注射 hCG 日，第 3 日開始用 Gn 促排卵。由于 GnRH-a 的激發(fā)作用持續(xù)幾天，短方案中 Gn 促排卵的第 4～5 日監(jiān)測時 LH 水平仍可能高于基礎(chǔ)值。判斷是否出現(xiàn)早發(fā) LH 峰時應(yīng)慎重，需結(jié)合孕酮水平進行分析。在卵巢反應(yīng)正常的人群中，短方案的臨床妊娠率低于長方案；現(xiàn)短方案多應(yīng)用于卵巢反應(yīng)不良的患者。

（3）GnRH-a 超短方案

GnRH-a 超短方案也是利用 GnRH-a 的激發(fā)作用，通常月經(jīng)第 2 日開始使用短效激動劑，第 3 日開始用 Gn 促排卵，使用 Gn 的第 4 日停用短效激動劑。超短方案也大多應(yīng)用于卵巢儲備差的患者。

（4）GnRH-a 超長方案

GnRH-a 超長方案是月經(jīng)第 2 日注射長效 GnRH-a 全量或半量，28d 后注射第 2 次全量或半量，14d 后根據(jù) FSH、LH 和 E2 水平、卵泡直徑及數(shù)量啟動 Gn 促排卵，或者在首次注射長效 GnRH-a 全量或半量 28d 后，使用短效 GnRH-a 的同時啟動 Gn 促排卵。

（5）GnRH-A 方案

GnRH-A 方案即在卵泡中晚期采用 GnRH-A 抑制提前出現(xiàn)的內(nèi)源性 LH 峰的 COS 方案，具有使用方便、促排卵時間短、促排卵用藥少且無「flare-up」效應(yīng)、不會產(chǎn)生囊腫、保留垂體反應(yīng)性、顯著降低 OHSS 發(fā)生率等優(yōu)點。 用藥時機：GnRH-A 的用藥時機有 2 種方案，a）固定給藥方案，即在給予 Gn 超促排卵后的第 5-7 日加用拮抗劑；b）靈活給藥方案，即根據(jù)卵泡的大小和 LH 水平加用拮抗劑，一般選擇當(dāng)主導(dǎo)卵泡達直徑 14 mm 或者 LH ≥ 10IU/L 時加用。 拮抗劑劑量選擇：目前，第 3 代拮抗劑的劑型有 2 種，0.25 mg 和 3 mg，3 mg 劑型注射后如 72 h 后仍未注射 hCG 誘發(fā)排卵，需給予第 2 次用藥；0.25 mg 劑型需每日使用至注射 hCG 日。 LH 添加：在卵泡發(fā)育中晚期當(dāng) LH<1IU/L 或高齡（年齡 ≥ 38 歲）低反應(yīng)患者可以考慮加用 rLH 75-150IU/d。 扳機時機及藥物：拮抗劑方案的扳機時機與普通長、短方案相同，首選藥物為 hCG 肌肉注射 5000-10000IU，如果出現(xiàn)多個卵泡發(fā)育，有 OHSS 發(fā)生高風(fēng)險時，可以使用 GnRH-a 0.1-0.2 mg + 小劑量 hCG（1000-1500IU）誘導(dǎo)卵泡成熟。

3. 各種方案的臨床應(yīng)用

（1）卵巢正常反應(yīng)人群

卵巢正常反應(yīng)的定義或者診斷，尚無統(tǒng)一的共識或者指南。目前主要根據(jù)年齡、卵巢儲備功能以及既往促排卵周期中是否存在卵巢低反應(yīng)或高反應(yīng)史，綜合評價卵巢是否屬于正常反應(yīng)。單純輸卵管性因素或 / 和男性因素不孕女性為卵巢正常反應(yīng)人群。 預(yù)測卵巢正常反應(yīng)的指標(biāo)：①年齡 <35 歲；②卵巢儲備功能正常；③既往無卵巢低反應(yīng)或高反應(yīng)的 IVF 周期取消史。治療方案：正常反應(yīng)患者 COH 的目標(biāo)是提高卵子質(zhì)量，盡可能獲得最佳的 IVF 結(jié)局。最合適的獲卵數(shù)目為 5-15 個，卵子成熟率高，質(zhì)量佳，能夠獲得較好的 IVF 臨床結(jié)局。

（2）卵巢高反應(yīng)人群

卵巢對 Gn 刺激異常敏感，多卵泡發(fā)育，OHSS 發(fā)生的風(fēng)險增加，并且超生理量的甾體激素環(huán)境可能會損害胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性，影響妊娠結(jié)局。常見的診斷標(biāo)準(zhǔn)為： 超促排卵周期取卵數(shù)目 >15 個或由于卵泡發(fā)育過多取消周期； 超促排卵后發(fā)生中 / 重度 OHSS； 超促排卵過程中檢測到直徑 >12-14 mm 的卵泡數(shù) >20 個； 不成熟卵體外成熟（IVM）方案：減少應(yīng)用 Gn 的天數(shù)，卵泡生長至 14 mm 采卵、體外培養(yǎng)成熟后行 ICSI； 微刺激方案：CC+ 小劑量 Gn/LE+ 小劑量 Gn。

（3）卵巢低反應(yīng)人群

卵巢低反應(yīng)（POR）是卵巢對 Gn 刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn 用量多、周期取消率高、獲卵少和低臨床妊娠率。2011 年 ESHRE 組織部分歐洲對 POR 有較多研究的專業(yè)人員在意大利的博洛尼亞進行討論，形成了 POR 診斷的共識標(biāo)準(zhǔn)，至少滿足以下 3 條中的 2 條即可診斷為 POR： 高齡（≥ 40 歲）或存在卵巢反應(yīng)不良的其它危險因素；前次 IVF 周期 POR，常規(guī)方案獲卵 ≤ 3 個；卵巢儲備下降（AFC<5-7 個或 AMH<0.5-1.1 mg/L）。如果年齡或卵巢儲備功能檢測正常，患者連續(xù) 2 個周期應(yīng)用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn) POR 也可診斷；若年齡 ≥ 40 歲患者，有一項卵巢貯備功能檢查異常也可診斷為 POR。 常見人群為 高齡；前次超促排卵周期 POR 者；具有影響卵巢儲備和卵巢刺激反應(yīng)性的獲得性或遺傳性疾病者，如卵巢手術(shù)、盆腔感染、化療及盆腔放療、遺傳免疫性疾病和環(huán)境因素等；高 BMI 者。其預(yù)測指標(biāo)包括基礎(chǔ) FSH 、AFC 、抑制素 B 、AMH 、卵巢體積、卵巢刺激實驗，其中基礎(chǔ) FSH 值、AFC 和 AMH 是評價卵巢儲備功能最常用的指標(biāo)，是敏感性和特異性均較高的 POR 預(yù)測指標(biāo)。 沒有絕對有效和最理想的方案，對于 POR 人群需要準(zhǔn)確評估卵巢儲備功能后選擇個體化的促排卵方案。

（4）卵巢慢反應(yīng)人群

卵巢慢反應(yīng)（suboptimal ovarian response，SOR）是指在固定劑量 FSH 治療初期，卵泡募集和激素水平正常，在周期第 7～10 日繼續(xù)給予相同劑量的 FSH，血清 E2 水平及卵泡無明顯增長。具體表現(xiàn)為卵泡刺激的第 6～8 日沒有直徑 >10 mm 的卵泡；卵泡刺激第 6 日 E2<658.8～732.0pmol/L；卵泡發(fā)育緩慢，由直徑增長 1～2 mm/d 減緩至 3d 內(nèi)增長 <2 mm。降調(diào)節(jié)后垂體抑制過深，而患者又缺乏內(nèi)源性 LH 是 SOR 的主要原因；卵巢儲備不足、攜帶 LH 變異體、GnRH-a 劑量過大等也是慢反應(yīng)的成因。SOR 人群的處理包括 增加 FSH 劑量：當(dāng)應(yīng)用固定劑量 FSH 刺激到第 8 日而仍無優(yōu)勢卵泡或 E2 水平很低時，應(yīng)加大 FSH 用量；但也有研究表明，單純增加 FSH 并不能改善患者內(nèi)源性 LH 極度缺乏的狀態(tài)； 添加外源性 LH：早卵泡期 LH 作用于卵泡膜細胞，通過促進雄激素合成使顆粒細胞產(chǎn)生 E2 增加，其增加可增強顆粒細胞 FSH 的敏感性，從而改善卵巢反應(yīng)性；添加劑量 75IU/d 便可達到滿意效果； 進入周期前預(yù)處理：如果選擇 GnRH-a 垂體降調(diào)節(jié)長方案，可考慮應(yīng)用半量長效針劑甚至 1/4～1/3 劑量，以防止對垂體抑制過深。當(dāng) LH<1.0IU/L 時，也可考慮適當(dāng)后推 Gn 使用時間；還可考慮啟動 Gn 時即應(yīng)用含有 LH 成分的制劑； 選用非降調(diào)節(jié)周期促排卵治療：當(dāng)患者存在 SOR 病史甚至不良促排卵結(jié)局時，可以考慮更改方案，但臨床結(jié)局是否可能改善仍需進一步探討。

4. 預(yù)處理及輔助治療

（1）口服避孕藥

推薦用于月經(jīng)不規(guī)律、卵巢功能性囊腫、卵巢高反應(yīng)及 GnRH-a 長方案前的預(yù)處理。目前國內(nèi)常見的用法是：促排卵前 1 個月經(jīng)周期 3～5d 開始口服避孕藥 1 片 /d，用藥 21d。若是長方案，后 5d 疊加應(yīng)用 GnRH-a 降調(diào)節(jié)。

（2）二甲雙胍

推薦二甲雙胍用于糖耐量異常和 IR 進行助孕前的患者。目前國內(nèi)較為常用的劑量是 1500 mg/d（500 mg，tid），糖耐量異常和 IR 改善后再進行助孕治療。尚無證據(jù)表明早孕期服用二甲雙胍增加子代畸形的發(fā)生率，但仍建議確定妊娠后停用二甲雙胍。

（3）脫氫表雄酮（DHEA）

部分研究認為，DHEA 的應(yīng)用可以改善卵巢儲備、提高自然及 ART 妊娠率、降低流產(chǎn)率。主要用于以下患者： 卵巢反應(yīng)不良； 卵巢早老化（POA）和卵巢儲備低下（diminished ovarian reserve，DOR）； 卵巢早衰（POF）。建議補充 DHEA 至少在 IVF 之前 6 周，國外 通常的推薦用量為 25 mg，tid，1～2 個月后復(fù)查睪酮水平，根據(jù)用藥期間激素檢測及患者的耐受情況進行調(diào)整。

（4）人重組生長激素

生長激素（growth hormone，GH）調(diào)節(jié)生殖過程的作用機制包括： 促進甾體激素和配子的生成； 促進雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化； 增加顆粒細胞對 Gn 的敏感性而促進卵泡發(fā)育； 增加 LH 的作用促進小卵泡發(fā)育，抑制卵泡閉鎖。主要用于以下患者：GH 缺乏、卵巢反應(yīng)不良、反復(fù)著床失敗及高齡患者。GH 通常與促排卵藥物同時開始或在促排卵前一周期的黃體中期開始應(yīng)用，用量為 2-8IU/d，至 hCG 注射日停藥。對無卵巢反應(yīng)不良史的患者應(yīng)用 GH 無明顯優(yōu)勢。

療效常用的評估指標(biāo)及計算方法

1.卵子質(zhì)量評價方法合理的促排方案以獲得數(shù)量適當(dāng)?shù)某墒炻涯讣毎麨槟康?。取卵后通過對卵冠丘復(fù)合體（OCC）的觀察初步判斷卵母細胞的成熟度和卵母細胞的質(zhì)量。在卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射過程時，去除丘和放射冠顆粒細胞后，能直接觀察判斷卵母細胞的核成熟度。 2. 合子和胚胎質(zhì)量評價方法細胞質(zhì)和細胞核同步成熟的卵母細胞對于正常受精至關(guān)重要，同時細胞質(zhì)的成熟還是受精卵和早期胚胎正常發(fā)育的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，正常受精卵的數(shù)目、隨后胚胎發(fā)育時限、形態(tài)和移植后的臨床妊娠結(jié)局也是評價促排方案療效的重要指標(biāo)。 總之，促排卵用藥通過影響卵子質(zhì)量，進而影響胚胎的發(fā)育。在不同的方案中，合理使用促排卵用藥對胚胎的正常卵裂率、形態(tài)、發(fā)育潛能、及降低碎片比例有益。然而，不合理的促排卵用藥將會導(dǎo)致胚胎卵裂率，優(yōu)質(zhì)胚胎率，囊胚形成率及囊胚細胞數(shù)的下降，增加患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險。此外，高劑量促排卵藥物的應(yīng)用還可能會增加早期胚胎非整倍體出現(xiàn)的概率，導(dǎo)致植入率下降及流產(chǎn)率上升。

文章來源：河南省生殖醫(yī)院

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