人口問題一直以來是“國之大者”，但自2016年以來，我國“低生育率陷阱”隱現(xiàn)（圖1）。其中，育齡人群的生殖健康狀況與生育率息息相關(guān)1。數(shù)據(jù)顯示，我國不孕不育發(fā)生率逐年升高，目前已高達18%1-4！究其原因，一方面，社會、環(huán)境、心理、醫(yī)療等因素造成精子質(zhì)量/數(shù)量下降、婦科疾病高發(fā)1；另一方面，中國育齡婦女高齡化嚴(yán)重，生育能力下降3,5；再加上，現(xiàn)階段國家鼓勵生育和女性追求個人價值并存，導(dǎo)致育齡期的高齡女性生育需求增加。最終，我們不得不面對“想生不能生”、“想生生不好”的嚴(yán)峻形勢。如何破局？

圖1. 中國近20年人口普查結(jié)果。

（1）輔助生殖已成為不孕不育、優(yōu)生優(yōu)育的主要手段

截至2022年12月，我國經(jīng)批準(zhǔn)開展人類輔助生殖技術(shù)（ART）的醫(yī)療機構(gòu)共有559家，其中，獲批植入前胚胎遺傳學(xué)診斷技術(shù)（PGT/PGD）的有75家。2019年我國ART服務(wù)周期數(shù)達到37萬，“試管嬰兒”和人工授精周期數(shù)分別為28.8萬和7.8萬6。顯然“試管嬰兒”已成為不孕不育、優(yōu)生優(yōu)育的主要手段（圖2），但其總體活產(chǎn)率卻僅有40%（人工授精周期的總體活產(chǎn)率為11%）6，至少需要2～3個周期才能實現(xiàn)做父母的愿望，費用高昂3。其中，藥物費用占整個治療費用的34%4，主要應(yīng)用于控制性卵巢刺激和黃體支持階段4,7。

圖2. 第一代和第二代“試管嬰兒”是主要的ART方法4,6

（2）輔助生殖藥物頭部企業(yè)難以超越，國產(chǎn)替代道阻且長

“試管嬰兒”治療周期對于患者而言，是一個集身體、精神、經(jīng)濟壓力于一體的艱辛過程，醫(yī)、政、研、企正在為盡可能減輕患者各方面壓力，同時提高患者抱嬰率不懈奮斗。就醫(yī)藥企業(yè)而言，藥物研發(fā)從未止步，輔助生殖賽道內(nèi)“一浪更比一浪高”。

輔助生殖涉及到的藥物分為四類，分別是降調(diào)節(jié)藥物、促排卵藥物、誘發(fā)排卵（扳機）藥物和黃體支持藥物。目前，這些藥物主要依賴進口，默克雪蘭諾是一大巨頭，占了50%的市場份額7，而且其產(chǎn)品種類齊全，個個都是“精銳”，如降調(diào)節(jié)的思則凱、促排的果納芬、扳機的艾澤、黃體支持雪諾酮，本土企業(yè)不太容易超越（表1）。不過，目前國內(nèi)已有多家企業(yè)布局生殖領(lǐng)域用藥，尤其是金賽藥業(yè)和麗珠集團（圖3），對輔助生殖藥物全流程布局，前景可期。

表1. 部分輔助生殖藥物概覽

圖3. 本土藥企在輔助生殖領(lǐng)域布局，為實現(xiàn)進口替代而努力

（3）輔助生殖藥物研發(fā)進展盤點

①  促排卵藥物：個體化、簡便化用藥或成為未來主流

來自輝凌醫(yī)藥的賀可唯（Rekovelle?）是一種重組促卵泡激素，是首個基于女性血清AMH水平及體重制定個體化給藥方案的rFSH藥物，該藥物在國外已上市，且于2021年2月8日在國內(nèi)遞交上市申請。據(jù)悉，已完成兩項國內(nèi)III期試驗（NCT03296527，NCT03296527），結(jié)果顯示，個體化給藥方案既能保證有效性又可降低卵巢過度刺激綜合征風(fēng)險8,9。未來賀可唯在中國獲批，或可撼動果納芬的“王者”地位。

一般而言，促排藥物需要每天注射，而長效促排卵藥物依諾娃（Elonva?，歐加農(nóng)）可大大減少注射次數(shù)。然而，依諾娃暫未在中國大陸上市。鑒于此，國內(nèi)多家企業(yè)熱情高漲，臨床試驗如火如荼地進行，競爭局勢焦灼（表2）。

表2. 國內(nèi)多家企業(yè)布局長效促排卵針，競爭激烈

②  降調(diào)節(jié)藥物：由注射劑型向口服劑型轉(zhuǎn)變

用于輔助生殖的GnRH激動劑（如曲普瑞林）和GnRH拮抗劑（如西曲瑞克），均是蛋白制劑，需要注射，患者體驗感差。在婦科、男科等領(lǐng)域使用的小分子抑制劑（口服藥物，如Elagolix和Relugolix）是否可以用于輔助生殖？

Relugolix已在輔助生殖領(lǐng)域進行了探索，試驗結(jié)果顯示，Relugolix的有效性不劣于西曲瑞克10,11，因此GnRH拮抗劑口服劑型用于輔助生殖具有很大的可行性。

從Relugolix發(fā)布的結(jié)果看，恒瑞醫(yī)藥和葆正醫(yī)藥正在研發(fā)的GnRH拮抗劑口服劑型很大程度上可取得令人振奮的試驗結(jié)果，GnRH拮抗劑口服劑型獲批輔助生殖適應(yīng)癥又近了一步（表3）。

表3. 國內(nèi)GnRH拮抗劑口服劑型研發(fā)現(xiàn)狀

③黃體支持藥物：金賽藥業(yè)斬獲國內(nèi)首仿的水溶性黃體酮

用于黃體支持的黃體酮劑型分為肌肉注射、口服和陰道用藥。黃體酮溶于油性溶劑，不易推注，而且肌肉注射后，注射部位不良反應(yīng)較大，如疼痛、硬結(jié)等，因此依從性差。水溶性黃體酮注射液為皮下注射，使用較方便，可用于不適于陰道給藥的患者。

水溶性黃體酮注射液的原研藥Lubion，用于黃體支持時需每天皮下注射給藥，跟陰道用藥效果相當(dāng)。金賽藥業(yè)于2023年3月獲得CDE批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首家生產(chǎn)水溶性黃體酮的企業(yè)。然而，由于該藥物需要每天注射，因此，仍具有一定的改善空間。

目前，ART診療尚存繁瑣耗時、“燒錢”等問題，使得不孕不育夫婦的求子之路仍顯“泥濘”。對此，醫(yī)藥企業(yè)，尤其是本土企業(yè)，一直在行動，致力于穩(wěn)步推進個體化、體驗感良好、便捷藥物的研發(fā)。醫(yī)藥企業(yè)每一款A(yù)RT藥物的上市，都將促進我國ART服務(wù)能力和服務(wù)質(zhì)量的提升，為不孕不育夫婦燃起希望之光，增加他們抱嬰回家的可能性！

預(yù)立醫(yī)學(xué)，作為一家專業(yè)的醫(yī)學(xué)服務(wù)供應(yīng)商，配備輔助生殖醫(yī)學(xué)團隊，與醫(yī)藥企業(yè)醫(yī)學(xué)、市場攜手前行，提升藥物知曉率和認(rèn)可度，惠及更多患者，助力我國5000萬不孕不育夫婦抱嬰回家，享天倫之樂。

參考文獻：

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