——AI技術(shù)在體外診斷產(chǎn)品中的應(yīng)用及審評思考

發(fā)布日期：2022-08-04 閱讀次數(shù)：11054 來源：中國醫(yī)藥報

摘要：

人工智能（AI）是計算機(jī)科學(xué)領(lǐng)域的頂尖技術(shù)之一。伴隨著神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、深度學(xué)習(xí)、圖像識別等關(guān)鍵技術(shù)取得突破性進(jìn)展，新一輪AI技術(shù)正逐漸從感知智能、計算智能向認(rèn)知智能領(lǐng)域跨越。

近年來，醫(yī)療領(lǐng)域的數(shù)字化進(jìn)程不斷向縱深推進(jìn)，AI技術(shù)正逐漸用于優(yōu)化傳統(tǒng)醫(yī)療技術(shù)。值得關(guān)注的是，AI技術(shù)在體外診斷產(chǎn)品中的應(yīng)用已得到廣泛研究，一些以基于深度學(xué)習(xí)的AI技術(shù)為原理的產(chǎn)品已經(jīng)基本定型，部分已完成臨床研究。

部分人工智能體外診斷產(chǎn)品概況

筆者就AI技術(shù)在血細(xì)胞形態(tài)鑒別、宮頸癌篩查、病理檢測等領(lǐng)域的應(yīng)用情況介紹如下。

外周血細(xì)胞圖像輔助識別軟件

血細(xì)胞形態(tài)是血液病診斷分型的實驗室檢查基本指標(biāo)之一。其中，白細(xì)胞計數(shù)及分類是血細(xì)胞形態(tài)分析的重要內(nèi)容，對于疾病診斷非常重要。白細(xì)胞異常通常與疾病相關(guān)，如在炎性和感染性疾?。ㄈ绮《靖腥荆┑母鞣N免疫刺激下，以及在腫瘤疾病（如白血病或淋巴瘤）的影響下，人體內(nèi)可能會出現(xiàn)數(shù)量不等的形態(tài)異常的淋巴細(xì)胞。

臨床上，血細(xì)胞形態(tài)的鑒別與計數(shù)是一項技術(shù)含量較高且耗時較長的工作。隨著技術(shù)的進(jìn)步，一些血液分析儀器能夠較精確地對白細(xì)胞進(jìn)行計數(shù)并分類。不過，若檢測樣本中存在異常白細(xì)胞，利用血液分析儀進(jìn)行細(xì)胞分析時會出現(xiàn)計數(shù)異常的情況。此時就需要采用人工方法，通過對血液樣本進(jìn)行涂片再對白細(xì)胞進(jìn)行分類及計數(shù)。

在臨床檢驗過程中，針對血常規(guī)異常并需要進(jìn)行復(fù)檢的病例樣本，以及臨床上懷疑患有血液系統(tǒng)疾病的病例樣本，在技術(shù)人員進(jìn)行血涂片鏡檢的同時，基于AI技術(shù)的外周血細(xì)胞圖像輔助識別軟件的應(yīng)用，將能有效提高技術(shù)人員對各類白細(xì)胞識別的準(zhǔn)確度，從而提高其工作效率。

對于上述臨床預(yù)期適用場景，北京一家科技公司開發(fā)了外周血細(xì)胞圖像輔助識別軟件。該軟件采用AI深度學(xué)習(xí)技術(shù)，能夠先對外周血細(xì)胞圖像進(jìn)行預(yù)處理，然后調(diào)用AI算法引擎，對圖像進(jìn)行分割、識別，最后輸出分析結(jié)果。該產(chǎn)品可識別6種正常白細(xì)胞（中性桿狀核粒細(xì)胞、中性分葉核粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞），以及3種異常細(xì)胞（異常白細(xì)胞、染色失敗細(xì)胞、涂抹細(xì)胞）。臨床研究顯示，與未使用該軟件的對照組相比，使用該軟件的試驗組在細(xì)胞識別準(zhǔn)確度方面具有顯著優(yōu)勢。

目前，該產(chǎn)品處于技術(shù)審評階段，關(guān)于該產(chǎn)品臨床試驗過程與臨床預(yù)期使用場景是否相符，以及產(chǎn)品臨床試驗入組病例是否涵蓋臨床常見的白細(xì)胞異常病例等問題，仍需要進(jìn)一步確認(rèn)。

宮頸細(xì)胞學(xué)圖像計算機(jī)輔助分析軟件

宮頸癌一直是威脅女性身體健康的一大“殺手”。近年來，隨著宮頸癌致病因素、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方法等相關(guān)研究的不斷推進(jìn)，人們已經(jīng)普遍達(dá)成共識——HPV感染是宮頸癌的主要致病因素之一。也正因如此，宮頸癌在一定程度上是一種可預(yù)測、可預(yù)防的腫瘤。因此，尋找一種簡單快速、結(jié)果可靠的宮頸癌篩查方法，對于早期發(fā)現(xiàn)癌前病變非常重要。

宮頸細(xì)胞學(xué)技術(shù)是一種受到廣泛認(rèn)可、接受度較高的宮頸癌篩查技術(shù)。其中，液基薄層細(xì)胞制片技術(shù)（TCT）是目前臨床上使用較多的一種宮頸癌篩查技術(shù)，廣泛應(yīng)用于細(xì)胞學(xué)檢查。然而，在實際應(yīng)用過程中，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)該技術(shù)存在一些不足，如對于檢查結(jié)果，一般為病理科醫(yī)師進(jìn)行判讀，主觀性較強(qiáng)，判讀的準(zhǔn)確度與醫(yī)師經(jīng)驗密切相關(guān)；細(xì)胞學(xué)檢查報告生成周期較長，患者在等待過程中可能會承擔(dān)不必要的生理和心理壓力。

隨著數(shù)字病理學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究人員實現(xiàn)將宮頸液基細(xì)胞學(xué)制片掃描為宮頸液基細(xì)胞學(xué)數(shù)字病理圖像。病理科醫(yī)師借助基于AI技術(shù)的宮頸細(xì)胞學(xué)計算機(jī)輔助分析軟件，對細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行分析判讀，有效避免常規(guī)檢查中人為主觀因素對檢查結(jié)果的影響，從而提高判讀的敏感度及準(zhǔn)確度；同時，該類輔助分析軟件的應(yīng)用也有助于提高判讀速度，避免患者忍受漫長等待，提高患者在就醫(yī)過程的舒適度和滿意度。

由南京一家公司自主開發(fā)的宮頸細(xì)胞學(xué)輔助分析系統(tǒng)，就是為適用上述臨床應(yīng)用場景而開發(fā)的產(chǎn)品，目前已進(jìn)入技術(shù)審評環(huán)節(jié)。該產(chǎn)品采用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，能夠?qū)τ跋裰屑?xì)胞的細(xì)胞核部分進(jìn)行分割，再利用細(xì)胞核位置選取得到細(xì)胞的小圖像塊，然后通過對細(xì)胞小圖像塊進(jìn)行圖像分類，實現(xiàn)對宮頸細(xì)胞學(xué)病理影像中異常細(xì)胞的計數(shù)和定位識別功能，最后通過決策算法，對細(xì)胞小圖像塊的分類結(jié)果進(jìn)行分析，從而實現(xiàn)宮頸癌細(xì)胞學(xué)檢查輔助診斷功能。

目前，關(guān)于是否需要對宮頸細(xì)胞學(xué)不同病變細(xì)胞種類（包括HSIL、LSIL等7種）的標(biāo)記準(zhǔn)確度進(jìn)行統(tǒng)計分析，以及在軟件輔助閱片模式下閱片醫(yī)師對單獨的軟件判讀結(jié)果如何更改等問題，仍需要進(jìn)一步確認(rèn)。

病理圖像計算機(jī)輔助分析軟件

病理圖像AI分析與數(shù)字病理學(xué)的發(fā)展密切相關(guān)。近年來興起的數(shù)字病理學(xué)，是指將計算機(jī)和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)應(yīng)用于病理學(xué)領(lǐng)域，其核心技術(shù)包括全視野數(shù)字切片掃描與病理圖像分析算法。

全視野數(shù)字切片掃描技術(shù)是一種將現(xiàn)代數(shù)字系統(tǒng)與傳統(tǒng)光學(xué)放大裝置相結(jié)合的技術(shù)，其通過全自動顯微鏡掃描采集高分辨數(shù)字圖像，再應(yīng)用計算機(jī)對得到的圖像自動進(jìn)行高精度、多視野拼接等處理，對病理圖像的形狀、大小和顏色等信息進(jìn)行量化，從而得到數(shù)字切片。數(shù)字切片可用于圖像檢索、模式識別、計算機(jī)學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)，有助于為計算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)(CAD)數(shù)學(xué)模型的建立奠定基礎(chǔ)。需要注意的是，全視野數(shù)字切片掃描結(jié)果往往包含大量復(fù)雜、冗余的信息，研究者需要篩選信息，挖掘特征數(shù)據(jù)，才能根據(jù)特征提取的結(jié)果進(jìn)一步作出病理診斷。

目前，病理圖像分析算法主要包括支持向量機(jī)、AdaBoost和深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等，用于完成特征提取、檢測和分割、分類和分級任務(wù)等。

對于常規(guī)病理檢測病例，疲勞閱片、主觀差異性等因素往往會導(dǎo)致病理醫(yī)師的診斷準(zhǔn)確率降低，從而導(dǎo)致對病例誤診甚至誤治。AI病理分析軟件憑借其獨特優(yōu)勢，有望在臨床應(yīng)用中有效解決上述問題。目前，我國尚無成熟的AI病理圖像計算機(jī)分析系統(tǒng)。

2021年9月，美國食品藥品管理局(FDA)授予Paige.AI公司的AI前列腺癌診斷系統(tǒng)（Paige Pr ostate）上市許可。該產(chǎn)品預(yù)期用途為基于全視野數(shù)字切片掃描技術(shù)，輔助病理醫(yī)師檢測前列腺活檢切片圖像中有較大可能存在癌癥的重點區(qū)域，尤其是那些在初次檢測中沒有發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)區(qū)域，以便進(jìn)一步評估。該產(chǎn)品臨床研究結(jié)果顯示，病理醫(yī)師使用該產(chǎn)品后，診斷結(jié)果假陰性率減少了70%，假陽性率減少了24%。

產(chǎn)品審評要點

在基于AI技術(shù)的體外診斷產(chǎn)品的審評方面，應(yīng)重點關(guān)注以下三方面。

臨床預(yù)期用途

隨著AI技術(shù)的發(fā)展及其在臨床的廣泛應(yīng)用，在充分考慮產(chǎn)品臨床應(yīng)用的風(fēng)險與受益的前提下，上述基于AI技術(shù)的體外診斷產(chǎn)品預(yù)期用途應(yīng)均為輔助臨床相關(guān)操作人員對檢查結(jié)果進(jìn)行判讀，而該類產(chǎn)品的判定結(jié)果不應(yīng)單獨作為病例檢查結(jié)果的判定依據(jù)。

臨床試驗評價指標(biāo)

為了充分確認(rèn)基于AI技術(shù)的體外診斷產(chǎn)品的預(yù)期用途，建議在臨床試驗中采用優(yōu)效性設(shè)計或非劣效性設(shè)計。該類產(chǎn)品臨床試驗一般采用獨立的專家組判讀結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，使用試驗軟件的研究者與不使用軟件的研究者應(yīng)同時將試驗結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行比對。

申請人應(yīng)通過臨床試驗確認(rèn)，與未使用軟件相比，使用軟件的試驗組在結(jié)果判讀的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確度等方面具有顯著優(yōu)勢；或者能夠確認(rèn)，與未使用軟件相比，使用軟件的試驗組在結(jié)果判讀的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性等方面非劣效，但是在判讀時間或其他方面具有顯著優(yōu)勢。

配合使用的試劑及儀器

體外診斷產(chǎn)品的應(yīng)用離不開體外診斷試劑與配套儀器，如一個完整的病理學(xué)試驗需要免疫組化試劑、病理切片掃描儀等。因此，在臨床研究及應(yīng)用過程中使用基于AI技術(shù)的體外診斷分析系統(tǒng)時，應(yīng)充分考慮并準(zhǔn)備與其配套使用的試劑及儀器，且未經(jīng)驗證的試劑及儀器不能與分析系統(tǒng)聯(lián)合使用。

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