嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞治療術(shù)是近年來備受矚目的一種新興的腫瘤治療技術(shù)，在腫瘤的治療上尤其是在血液性腫瘤如淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等疾病的治療中取得了驕人的成績。

研究數(shù)據(jù)顯示，CAR-T細(xì)胞治療急性淋巴細(xì)胞白血病可獲得83%~100%的客觀緩解率，完全緩解率可達(dá)75%~100%，而對霍奇金淋巴瘤可取得52%~82%的客觀緩解率，完全緩解率達(dá)32~54%。2017年，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品上市，分別用于復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和大B細(xì)胞淋巴瘤的治療。

與此同時，CAR-T細(xì)胞對實(shí)體瘤的攻克工作也在穩(wěn)步推進(jìn)中。一邊是CAR-T技術(shù)發(fā)展的形勢一片大好，另一邊則是CAR-T細(xì)胞治療時如影隨行的一些毒副反應(yīng)。

如何防治CAR-T細(xì)胞治療時產(chǎn)生的并發(fā)癥，讓其在臨床上得到更加廣泛的應(yīng)用？針對這個問題，來自同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院的梁愛斌教授在首屆中國血液學(xué)科發(fā)展大會上圍繞CAR-T細(xì)胞的并發(fā)癥及其防治做了精彩的報告。

CRS：托珠單抗治療效果拔群

梁愛斌教授指出，CAR-T細(xì)胞療法導(dǎo)致的毒副反應(yīng)表現(xiàn)形式多種多樣，可以分為急性毒性和慢性毒性兩大類。急性毒性包括細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、CAR-T細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性（CRES）、腫瘤細(xì)胞溶解癥（TLS）、噬血綜合征（HLH/MAS

）等，慢性毒性包括持續(xù)血小板或白細(xì)胞減少、感染、低免疫球蛋白血癥、乙肝病毒激活等。

在急性毒性反應(yīng)當(dāng)中，最常見的就是CRS，又稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴，CRS的本質(zhì)是過激的免疫反應(yīng)，CAR-T細(xì)胞輸注至患者體內(nèi)后，識別表達(dá)抗原的靶細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞被大量活化、增殖，殺傷靶細(xì)胞并且釋放大量細(xì)胞因子，并出現(xiàn)以發(fā)熱、低血壓和低血氧為特征的臨床癥狀。

梁愛斌教授介紹，CAR-T細(xì)胞引起的臟器毒副反應(yīng)具有一定的時間節(jié)律性，在臨床用藥過程中，要注意總結(jié)規(guī)律：“患者在第幾天可能會出現(xiàn)什么樣的臟器功能異常是有規(guī)律可循的，而摸清規(guī)律，提前進(jìn)行干預(yù)，可以把患者的毒副反應(yīng)降到最低。”

CRS不僅會影響CAR-T細(xì)胞的療效，也會對患者的生存造成影響，最終的結(jié)局與CRS的嚴(yán)重程度相關(guān)。梁愛斌教授表示，根據(jù)他們前期試驗(yàn)的結(jié)果，1~2級的輕度CRS對提高患者的生存率具有正面的意義，而嚴(yán)重的CRS則會對患者的生存造成惡劣的影響。

因?yàn)?strong>IL-6是引發(fā)早期CRS的主導(dǎo)細(xì)胞因子，所以IL-6抑制劑托珠單抗對CRS具有良好的治療效果。對于臨床上懷疑有CRS可能性的患者，應(yīng)當(dāng)盡早使用托珠單抗，甚至可以預(yù)防性地使用托珠單抗，降低患者的CRS，保護(hù)患者免受CRS帶來的損害。

除此之外，還有一些文獻(xiàn)表明，其他的一些藥物，例如JAK通路抑制劑、GM-CSF抑制劑、TNF-α阻斷劑、mTOR抑制劑等也都對嚴(yán)重的CRS具有一定的治療效果，在臨床上可根據(jù)實(shí)際情況酌情使用。

CRES：腎上腺皮質(zhì)激素最有效

除此之外，CRES也是常見的CAR-T細(xì)胞治療的不良反應(yīng)。CRES的臨床表現(xiàn)有頭痛、意識模糊、語言障礙和癲癇等。

與CRS不同，CRES中起主導(dǎo)作用的細(xì)胞因子是單核巨噬細(xì)胞激活釋放的IL-1，而非IL-6所致，因此在這個過程中使用托珠單抗治療是基本無效的。

梁愛斌教授提醒，在CRES的診斷和評估過程中，一定要妥善使用CARTOX-10量表，因?yàn)镃RES的臨床表現(xiàn)有時比較緩和而且隱秘，但一旦惡化以后進(jìn)展非常迅速，因此必須予以密切關(guān)注，注重早期的預(yù)防和評估是管理CRES的重要策略。

根據(jù)CRES分級評估的結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)治療，目前為止，對CRES最有效的方法當(dāng)屬腎上腺皮質(zhì)激素。根據(jù)是否合并CRS相關(guān)癥狀，選擇是否聯(lián)合運(yùn)用托珠單抗。雖然理論上IL-1拮抗劑應(yīng)該能夠緩解CAR-T所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，但是目前在臨床上的使用還并不廣泛，不同臨床試驗(yàn)的結(jié)果也不盡相同。

慢性毒性：形式多樣，需密切關(guān)注

CAR-T細(xì)胞療法的血液學(xué)毒性則是CAR-T細(xì)胞慢性毒性中最常見的一種。嗜中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血在CAR-T細(xì)胞輸注后發(fā)生的幾率分別為94%、80%和51%。

“約有15%~20%的患者的血液學(xué)毒性呈現(xiàn)雙相性?！绷簮郾蠼淌谥赋?，一部分患者在血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常后3~6個月可能再次出現(xiàn)全血細(xì)胞的減少，所以要進(jìn)行密切監(jiān)測。

一些經(jīng)過CD19 CAR-T細(xì)胞治療的患者可能會出現(xiàn)持續(xù)性血小板減少，可能會導(dǎo)致患者出血風(fēng)險升高，導(dǎo)致住院時間延長和住院費(fèi)用增高。還有一些患者治療后會發(fā)生低免疫球蛋白血癥，在完全緩解的急性淋巴細(xì)胞白血病患者中，發(fā)生率為16.7%，而在部分緩解的非霍奇金淋巴瘤患者中，發(fā)生率為32%，臨床上的處理方法為每隔2~3月注射0.3~0.5g/kg丙種球蛋白。

某些經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療的患者還會發(fā)生感染，根據(jù)治療疾病的不同，發(fā)生感染的概率不盡相同。急性淋巴細(xì)胞白血病患者感染發(fā)生比例為30%，而慢性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤則為20%左右。80%的首次感染發(fā)生在細(xì)胞輸注后10天內(nèi)，中位時間在6天左右。但隨著時間的延長，血細(xì)胞減少的患者會再次發(fā)生持續(xù)超過兩周的感染。致病源最多見的為細(xì)菌，其次是病毒，最后才是真菌。既往化療次數(shù)越多，CAR-T細(xì)胞輸注劑量越大，越容易發(fā)生感染。

CAR-T治療的另一毒性來自慢性感染的病毒的激活，在乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者中，這一毒性的發(fā)生率高達(dá)20%。

“總體來說，CAR-T細(xì)胞是非常有效的，但是安全性還需要提高?！绷簮郾蠼淌诮榻B，現(xiàn)在有很多更為安全的CAR免疫細(xì)胞正在進(jìn)一步研發(fā)當(dāng)中，比如導(dǎo)入自殺基因系統(tǒng)的CAR以及CAR-NK細(xì)胞等。CAR-NK細(xì)胞的效果并不輸于CAR-T細(xì)胞，而其毒副反應(yīng)更小，未來可能會得到更為廣泛的應(yīng)用。

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