CAR-T細(xì)胞療法作為一種創(chuàng)新細(xì)胞療法在血液瘤領(lǐng)域取得了巨大成功，首位接受CAR-T治療的患者已經(jīng)無癌生存了十年，可見這種療法在腫瘤治療領(lǐng)域具有極大的潛力。與此同時，實體瘤領(lǐng)域的CAR-T療法也在蓬勃發(fā)展，不少企業(yè)正積極推進(jìn)技術(shù)平臺、候選藥物的研發(fā)以及臨床試驗，以期為相當(dāng)數(shù)量的實體瘤患者提供一種安全有效的治療方案。

CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）是在實驗室進(jìn)行基因改造，可以在其表面表達(dá)合成CAR分子的T淋巴細(xì)胞。CAR分子可以賦予T淋巴細(xì)胞識別細(xì)胞表面靶抗原的能力，CAR-T細(xì)胞上的受體充當(dāng)“GPS”，在癌細(xì)胞表面尋找其特定標(biāo)記并針對性殺傷表達(dá)這些抗原的細(xì)胞。

在我們談起CAR-T時，除了其驚人的療效之外，不可避免地要談到安全性問題，CAR-T作為一種創(chuàng)新療法，在展現(xiàn)出色療效的同時也存在著瓶頸和挑戰(zhàn)。CAR-T的副作用對于患者而言可能是復(fù)雜的，那么這些副作用都有哪些？我們又該如何理性看待這些副作用？

CAR-T細(xì)胞通過靜脈滴注向患者體內(nèi)回輸以達(dá)到治療效果，在輸注的過程中可能會出現(xiàn)過敏反應(yīng)，這種不良作用通?？梢酝ㄟ^在給藥前讓患者服用抗過敏藥物來預(yù)防，是相對容易控制的不良反應(yīng)。

CAR-T治療相關(guān)毒性示意圖 圖源：參考資料1

在回輸后的副作用以及不良反應(yīng)的種類相對較多，包括細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合癥（ICANS）、脫靶效應(yīng)、腫瘤溶解綜合征（TLS）、B細(xì)胞發(fā)育不良、噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）/巨噬細(xì)胞激活綜合征（MAS）和凝血障礙等。其中，最嚴(yán)重的是CRS和ICANS兩類。

細(xì)胞因子綜合癥

CRS又叫做細(xì)胞因子風(fēng)暴，CAR-T細(xì)胞進(jìn)入人體以后會激活和擴增，并且激活其它的免疫細(xì)胞。在免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞作用的過程中，各種免疫細(xì)胞之間通過釋放細(xì)胞因子來進(jìn)行信號傳遞，而這些細(xì)胞因子作用于免疫細(xì)胞后會釋放更多細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子如同風(fēng)暴一樣又急又多，因此被稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。

而人體內(nèi)過度激活的免疫細(xì)胞可能會攻擊正常的組織和細(xì)胞，過度釋放的細(xì)胞因子可能會引發(fā)進(jìn)一步的連鎖反應(yīng)，如過度炎癥反應(yīng)、毛細(xì)血管滲漏、凝血級聯(lián)反應(yīng)等，進(jìn)而導(dǎo)致器官受損和腦腫脹，最終危及生命。

根據(jù)CRS的嚴(yán)重程度可以分為1-4級，級別越高越嚴(yán)重。嚴(yán)重CRS（sCRS）的發(fā)生概率為10%-30%，出現(xiàn)的概率相對比較低。其輕度臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、疲勞、頭痛、關(guān)節(jié)痛以及肌痛，嚴(yán)重臨床表現(xiàn)為低血壓以及高熱，進(jìn)一步加重可引起休克、血管滲漏、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和多器官功能障礙綜合征（MODS）。

sCRS患者可能會出現(xiàn)MAS，也稱為HLH。由于基于高血清細(xì)胞因子（如IFNγ）導(dǎo)致巨噬細(xì)胞激活的兩種病癥的發(fā)病機制具有共性，因此CRS相關(guān)MAS的鑒定很復(fù)雜。據(jù)報道，接受CAR-T治療的患者中HLH/MAS的發(fā)生率低至約1%。

與CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)病機制尚未完全探索。以往的實驗研究報道，發(fā)病機制可能與CAR-T細(xì)胞被激活后釋放出多種細(xì)胞因子有關(guān)，如IL-6、IL-10、TNF-α、GM-CSF和IFN-γ。

IL-6這種淋巴因子被認(rèn)為在細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，IL-6拮抗劑托珠單抗（Tocilizumab）可以用于治療2~4級的CRS，目前已被FDA獲批。在臨床上，患者經(jīng)單劑量托珠單抗治療后，大多數(shù)細(xì)胞因子釋放綜合征病例癥狀都得到迅速緩解。IL-1也是一個關(guān)鍵的細(xì)胞因子。臨床前研究表明，與單獨使用IL-6R拮抗劑相比，單獨使用IL-1R抑制劑或兩者聯(lián)合使用均能提高患者整體生存。與此同時，也可以采用酶抑制劑或化學(xué)藥物進(jìn)行治療。

免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合癥

ICANS又稱神經(jīng)毒性，是CAR-T細(xì)胞輸入后，誘發(fā)的內(nèi)源性或輸注的T細(xì)胞和/或其他免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活，進(jìn)而導(dǎo)致了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的一系列疾病狀態(tài)發(fā)生，其病理生理學(xué)機制尚不清楚，有以下幾種假設(shè)：CAR-T細(xì)胞直接攻擊了中樞神經(jīng)系統(tǒng)；和細(xì)胞因子釋放綜合征類似，CAR-T的輸入引發(fā)了大量的細(xì)胞因子釋放造成了神經(jīng)損傷；CD19蛋白引起了相關(guān)的神經(jīng)毒性。

ICANS的臨床表現(xiàn)主要有：伴有意識模糊和行為異常的各種腦病改變，表達(dá)性失語癥或其他語言障礙，書寫障礙，構(gòu)音障礙，精細(xì)運動障礙和其他乏力的表現(xiàn)，震顫、肌陣攣和頭痛。在嚴(yán)重的情況下，患者可能會變得遲鈍或有癲癇發(fā)作，需要插管以保護呼吸道。在極少數(shù)情況下，患者可能會發(fā)生致命性惡性腦水腫。

以前使用的術(shù)語是CAR-T相關(guān)的腦病綜合征（CRES），在2019年新的ASTCT共識建議報告發(fā)表后，采用了ICANS。這種毒副作用可能與CRS同時發(fā)生，也可能在CRS消退后不久發(fā)生，也有患者在CAR-T細(xì)胞輸注后的長達(dá)一個月時間時發(fā)生ICANS的延遲性發(fā)病。與CRS類似，ICANS也建立了其獨自的1-4級臨床分級系統(tǒng)，以4級最為嚴(yán)重。

對于單獨出現(xiàn)的ICANS，類固醇是主要的治療藥物；對于出現(xiàn)腦水腫的患者，還可給予甘露醇或高滲鹽水和過度通氣等對癥治療；由于托珠單抗的血液屏障滲透性差，在此方面的療效有限，因此僅用于ICANS伴隨CRS出現(xiàn)時。

小結(jié)

雖然上文中列出了不少CAR-T療法的副作用，但并沒有必要談虎色變。一方面，在臨床上均有針對這些副作用以及不良反應(yīng)的處理措施，對于患者而言，在接受治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)只需要及時向醫(yī)護人員匯報，即可在接受評估之后獲得相應(yīng)的治療。另一方面，目前正在積極推進(jìn)技術(shù)層面的進(jìn)步來減少副作用的發(fā)生，CAR-T自研發(fā)至今已經(jīng)從第一代失敗的CAR-T藥物發(fā)展到了第五代，研究人員通過設(shè)計新一代的CAR（四代CAR）來降低毒性，毒性管理已成為CAR-T細(xì)胞免疫治療成功的關(guān)鍵步驟。

CAR-T療法的有效性毋庸置疑，毫無疑問這種療法在現(xiàn)在以及未來都是治療腫瘤最有效的手段之一。目前而言，接受CAR-T療法之后的不良反應(yīng)以及嚴(yán)重程度是因人而異的，并且業(yè)界也在積極探索副作用的出現(xiàn)原因。正如很多疾病治療那樣，接受藥物治療、手術(shù)以及放化療都是有風(fēng)險的，風(fēng)險并不意味著這種療法的不值得信賴。在臨床上有副作用治療方案的今天，CAR-T毫無疑問是最具價值的腫瘤療法之一，而未來我們無疑會對機制有了更深入了解，副作用治療方案也將會更完善，CAR-T藥物也會逐漸發(fā)展得更加安全有效。

參考資料：

1.Andrea Schmidts et al，Toward Better Understanding and Management of CAR-T Cell–Associated Toxicity，Annu. Rev. Med. 2021. 72:7.1–7.18

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