胃癌（GC）是我國最常見的消化道惡性腫瘤，預(yù)后較差，5年總體生存率為35.1%。根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2020年全世界胃癌新發(fā)病例約 108.9萬例，居惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的第5位。2020年全世界因胃癌死亡病例約76.9萬例，居惡性腫瘤死亡人數(shù)的第 4 位，其中 43.9% 發(fā)病病例和 48.6% 死亡病例發(fā)生在中國 。

其中，腺癌是最常見的GC類型。根據(jù)Lauren分類，胃腺癌被歸類為分化良好的腸型胃癌（IGC）、低分化的彌漫型胃癌（DGC）及混合型胃腺癌。

有研究發(fā)現(xiàn)在早發(fā)型胃癌中，彌漫型胃癌的發(fā)病率是腸型胃癌的兩倍。隨著研究逐漸深入，IGC發(fā)病率逐年下降；然而由于發(fā)病機(jī)制仍不清晰，DGC的發(fā)病率仍呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。與IGC相比，DGC發(fā)病早、預(yù)后差、疾病進(jìn)展迅速、具有家族遺傳性。

彌漫型胃癌發(fā)病機(jī)制

早期DGC的內(nèi)鏡治療

早期發(fā)現(xiàn)胃癌并及時(shí)治療可提高患者生存率，根據(jù)2022年中國抗癌協(xié)會(huì)（CACA）胃癌整合診治指南，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性極低的早期胃癌（EGC），可以用內(nèi)鏡切除術(shù)治療。內(nèi)鏡治療的擴(kuò)大適應(yīng)證為直徑≤2 cm、無潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌。

EGC內(nèi)鏡切除主要有兩種方式：內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）。在一項(xiàng)非同期、長期的隨訪研究中，71例經(jīng)內(nèi)鏡診斷為EGC但未手術(shù)切除或EGC診斷后手術(shù)延遲≥6個(gè)月的患者，5年進(jìn)展成晚期胃癌的風(fēng)險(xiǎn)為63.0%，EGC早期切除可較好預(yù)防GC進(jìn)一步發(fā)展。

早期腫瘤可以內(nèi)鏡下切除，內(nèi)鏡下不可切除的腫瘤行外科手術(shù)根治性切除是唯一的治療方式，但部分患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。Lauren組織學(xué)分類是唯一與腹膜復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)相關(guān)的重要因素。DGC以腹膜復(fù)發(fā)最常見（37%），其次是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（32%）、局部復(fù)發(fā)（22%）和多處病灶復(fù)發(fā)（9%）。除手術(shù)治療之外，DGC患者仍需進(jìn)行化療、放療、靶向治療等系統(tǒng)性治療。

進(jìn)展期DGC的分子靶向治療

對(duì)于不可切除或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、未接受系統(tǒng)性治療的胃癌患者，首選一線治療方案，HER2+患者可使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療。但在現(xiàn)實(shí)數(shù)據(jù)中，一線治療應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合鉑類及氟嘧啶類藥物和（或）紫杉醇類藥物化療，IGC患者比DGC患者有更大的治療獲益，且HER2+患者更常見于腸型胃癌患者，DGC患者缺少相關(guān)分子靶向藥物

DGC具有獨(dú)特的分子特征，CDH1是DGC中最常見的突變基因之一。在散發(fā)性早發(fā)DGC中CDH1突變頻率更高, 約37%。目前ROS1抑制劑已被證明能夠在CDH1缺失型乳腺癌中發(fā)揮抗腫瘤作用。ROS1抑制劑crizotinib在E-cadherin陰性或CDH1突變型DGC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03620643）正在進(jìn)行中，這種方法也可能成為CDH1缺失型胃癌的治療策略。

除CDH1基因突變外，RHOA基因在DGC中突變頻率也較高，25.3%的DGC患者發(fā)生RHOA體細(xì)胞突變。RHOA通過編碼Rho的GTP酶參與細(xì)胞分裂和細(xì)胞遷移。針對(duì)Rho GTP酶，已經(jīng)研制出一種特異性抑制劑Y16，可以有效地抑制RHOA突變，抑制乳腺癌細(xì)胞生長。同時(shí)RHOA突變被證明可促進(jìn)FAK的激活和表達(dá)，幾種小分子FAK抑制劑在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)可減少腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，并對(duì)患者毒副作用較小，RHOA基因突變相關(guān)的治療仍需要更多相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

TCGA相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)15%的患者中CLDN18-ARHGAP26或CLDN18-ARHGAP6融合，這種突變主要在基因穩(wěn)定（GS）亞型中發(fā)生。幾乎所有CLDN18-ARHGAP26/6融合的腫瘤均有CLDN18.2的表達(dá)。在胃癌中，大約40%的胃癌患者組織CLDN18.2免疫組化呈陽性。Zolbetuximab（IMAB362，claudixmab）是第一種針對(duì)該靶點(diǎn)開發(fā)的藥物。在MONO試驗(yàn)中運(yùn)用zolbetuximab對(duì)CLDN18.2表達(dá)陽性（≥50%）患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)患者耐受性較好，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為14%。在FAST試驗(yàn)中將一線化療聯(lián)合zolbetuximab進(jìn)行治療，CLDN18.2陽性（>40%）胃癌患者無進(jìn)展生存期（PFS）（HR=0.44，95%CI：0.29～0.67, P<0.000 5）和總生存期（OS）（HR=0.55，95%CI：0.39～0.77，P<0.000 5）均得到延長。目前兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)SPOTLIGHT 和 GLOW （NCT03504397，NCT03653507）中，評(píng)估zolbetuximab聯(lián)合一線化療對(duì)CLDN18.2陽性（>75%）晚期胃癌患者的療效，正在進(jìn)行之中。

FGFR突變會(huì)導(dǎo)致其信號(hào)通路異常激活，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。FGFF2擴(kuò)增主要富含于TCGA的GS分子亞型或亞洲癌癥研究組織（ACRG）的MSS/EMT亞型中。Bemarituzumab（FPA144）是首個(gè)針對(duì)FGFR2-Ⅲb亞型的人源化單克隆抗體。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn)FIGHT中，對(duì)FGFR2b陽性胃癌患者進(jìn)行bemarituzumab與一線改良化療方案mFOLFOX6聯(lián)合治療，最終bemarituzumab治療組OS 延長，OS中位數(shù)為19.2個(gè)月，安慰劑治療組OS 中位數(shù)為13.5個(gè)月。另外，一些靶點(diǎn)抑制劑如MET 抑制劑已經(jīng)在臨床試驗(yàn)研究中。但METGastric試驗(yàn)中，患者M(jìn)ET基因擴(kuò)增強(qiáng)度評(píng)價(jià)為2+/3+的亞組中未觀察到明顯臨床療效，已提前停止實(shí)驗(yàn)，另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)RILOMET-1也得到相同的結(jié)果。

目前基于DGC獨(dú)特的分子特征，已經(jīng)開發(fā)了許多分子靶向藥物，但是療效并不明確，仍需要在DGC患者中進(jìn)行更多的臨床研究。

DGC的免疫治療

目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為一種新興的治療方式。胃癌晚期一線治療推薦PD-L1綜合陽性評(píng)分≥5分的患者使用化療聯(lián)合PD-1抑制劑免疫治療。DGC患者主要?dú)w類于TCGA的GS亞組，與微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）和 EB病毒（EBV）感染腫瘤相比，GS 亞型腫瘤PD-L1表達(dá)較低，易出現(xiàn)腫瘤免疫耐受和逃避。DGC的腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）和腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞的功能被抑制。因此DGC是一種低TIL和低PD-L1表達(dá)的“冷腫瘤”，免疫治療反應(yīng)不佳，臨床試驗(yàn)也證明了相同觀點(diǎn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)Keynote-059中應(yīng)用pembrolizumab治療晚期胃癌患者，ORR為11.6%，持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為8.4個(gè)月。在亞組分析中，研究者基于Lauren分類方法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)相比于IGC患者（HR=0.66，95%CI：0.40～1.11），DGC患者療效較差（HR=0.88，95%CI：0.54～1.45）。

由于DGC獨(dú)特的分子特征，相比于IGC患者，DGC患者在手術(shù)治療、常規(guī)化療、靶向治療以及免疫治療中療效均較差。目前臨床應(yīng)用的TNM分期不足以預(yù)測(cè)DGC患者的預(yù)后，指導(dǎo)治療方案。對(duì)于DGC患者，需要更加準(zhǔn)確的分類方式為其挑選治療方案。

彌漫型胃癌治療策略

隨著測(cè)序技術(shù)的快速進(jìn)步，可將DGC分為不同亞型，更準(zhǔn)確地描述疾病特征及治療反應(yīng)。將DGC患者分為與分子特征、臨床結(jié)果、治療反應(yīng)相關(guān)的亞型，從而進(jìn)行精準(zhǔn)治療

對(duì)DGC患者進(jìn)行分類可更準(zhǔn)確地描述疾病特征及治療反應(yīng)，將DGC患者分為與分子特征、臨床結(jié)果、治療反應(yīng)相關(guān)的亞型，從而進(jìn)行精準(zhǔn)治療。

由于DGC獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制以及分子特征，基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)以及免疫微環(huán)境建立多維度的DGC分子分型系統(tǒng)，不僅可以確定腫瘤具有哪些突變，同時(shí)可以推測(cè)腫瘤微環(huán)境不同時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化，從而給予不同治療，是DGC未來精準(zhǔn)治療的方向。

引用本文：

孫孟婷, 王斌. 彌漫型胃癌的治療探索[J]. 中國腫瘤臨床, 2023, 50(6): 302-308. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221126

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