最近幾個(gè)月，美國(guó)對(duì)于減重藥配方制劑的爭(zhēng)議持續(xù)不斷，主要涉及胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑司美格魯肽和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑替爾泊肽，以及一些配方藥房和仿制藥制造商生產(chǎn)的配方制劑。

今年10月初，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）宣布替爾泊肽短缺問(wèn)題得到解決。對(duì)此，配方藥房利益團(tuán)體立即到聯(lián)邦法院起訴FDA，認(rèn)為替爾泊肽的供應(yīng)短缺問(wèn)題仍然存在，F(xiàn)DA不應(yīng)該限制配方藥房繼續(xù)生產(chǎn)減重藥配方制劑。但近日，諾和諾德公開(kāi)提示使用配方仿制司美格魯肽產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)，聲稱(chēng)使用這類(lèi)減重藥的人群，已有10人死亡、100人住院。

這一事件也引起了我國(guó)減重藥研發(fā)企業(yè)的關(guān)注：為何在美國(guó)市場(chǎng)，處于專(zhuān)利期內(nèi)的藥品，會(huì)出現(xiàn)原研企業(yè)與配方藥房、仿制藥公司之間的爭(zhēng)議？

藥品短缺

配方制劑生產(chǎn)符合規(guī)定

目前，司美格魯肽和替爾泊肽的專(zhuān)利均未到期。通常情況下，在現(xiàn)階段，仿制藥廠家不能銷(xiāo)售同類(lèi)產(chǎn)品；即使專(zhuān)利到期后，廠家生產(chǎn)銷(xiāo)售仿制藥也要事先通過(guò)FDA的仿制藥上市批準(zhǔn)。而FDA在仿制藥的審批上也早已建立起一套完整的流程。但是，F(xiàn)DA在仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)法規(guī)之外，還存在監(jiān)管配方藥品專(zhuān)門(mén)的503A/503B條款，這給專(zhuān)利期內(nèi)藥品被提前仿制留下了一道暗門(mén)。因此，面對(duì)規(guī)模巨大的減重藥市場(chǎng)，配方藥房及仿制藥制造商大量涌入，希望持續(xù)生產(chǎn)減重藥配方制劑。

在503A/503B條款中提到，為解決某些特定患者的臨床需求，F(xiàn)DA允許針對(duì)這些臨床需求進(jìn)行藥品調(diào)配。但503A/503B條款明確界定了可以生產(chǎn)配方藥品的情形（詳見(jiàn)圖）。一般來(lái)說(shuō)，只有特定患者根據(jù)醫(yī)生開(kāi)具處方，且患者需求是市售藥品無(wú)法滿足的情況下，配方藥房才可以根據(jù)患者的獨(dú)特需求配制藥品。配方藥品無(wú)需再經(jīng)過(guò)FDA審評(píng)審批程序，但法規(guī)明確指出不可以配制市售藥品的復(fù)制品。這類(lèi)為滿足患者個(gè)性化需求的配方藥品通常只是少量配制。例如，患者對(duì)一種藥品的某一配方成分過(guò)敏，而市售藥品均含有該過(guò)敏成分，配方藥房就可以單獨(dú)配制不含該成分的藥品提供給患者。

值得注意的是，503A/503B條款中還提及可大規(guī)模配制配方藥品的特殊情況。其中一條就是市售藥品出現(xiàn)在FDA公布的藥品短缺名單中，配方藥房可以委托專(zhuān)門(mén)的具備GMP資質(zhì)的生產(chǎn)機(jī)構(gòu)，大量生產(chǎn)短缺藥品的配方制劑，并向市場(chǎng)供應(yīng)。供應(yīng)范圍包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)、配方藥房以及其他允許銷(xiāo)售配方制劑的場(chǎng)所。這也是司美格魯肽和替爾泊肽可以被配方藥房大量配制供應(yīng)的原因。

硝煙漸起

大規(guī)模生產(chǎn)配方制劑影響市場(chǎng)格局

目前看來(lái)，為滿足患者個(gè)性化需求而生產(chǎn)的配制藥品，只是配方藥房的“小打小鬧”，不會(huì)影響專(zhuān)利藥的主要市場(chǎng)份額；而短缺藥品的大規(guī)模配制生產(chǎn)，則可能引起市場(chǎng)格局重塑。

美國(guó)在線醫(yī)療公司Hims&Hers Health就趁司美格魯肽被列入短缺藥品名單之際，宣布與一家503B工廠合作，推出配方GLP-1減肥注射劑（Compounded Semaglutide）。每月患者所需費(fèi)用僅為原研司美格魯肽的1/6。該公司預(yù)期到2025年底，這一項(xiàng)目將為其帶來(lái)超過(guò)1億美元的收入。另外，據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，這樣的產(chǎn)品在美國(guó)的線上線下藥房、醫(yī)療水療中心等已有廣泛滲透。同時(shí)，鑒于減重藥的報(bào)銷(xiāo)壓力，越來(lái)越多的美國(guó)商業(yè)保險(xiǎn)目錄正在停止提供減重藥報(bào)銷(xiāo)，這可能導(dǎo)致更多患者轉(zhuǎn)向購(gòu)買(mǎi)廉價(jià)的配方藥品。

激烈角逐

制藥巨頭提高產(chǎn)能應(yīng)對(duì)市場(chǎng)需求

當(dāng)然，原研廠商也在制定自己的應(yīng)對(duì)措施。

今年，禮來(lái)推出了不帶注射裝置的單劑量小瓶替爾泊肽。一方面為應(yīng)對(duì)市場(chǎng)的旺盛需求，增加替爾泊肽的供應(yīng)量；另一方面也為了降低藥價(jià)，患者每月所需最低費(fèi)用可降至399美元。禮來(lái)還曾宣布投資25億美元在德國(guó)建設(shè)注射劑生產(chǎn)線，該生產(chǎn)基地在今年4月已經(jīng)動(dòng)工，預(yù)計(jì)可在2027年投產(chǎn)。

諾和諾德也在2023年底宣布投資約60億美元擴(kuò)建其丹麥工廠，以期提高產(chǎn)能滿足市場(chǎng)供應(yīng)需求，包括提高GLP-1產(chǎn)品的產(chǎn)能。2024年初，諾和諾德又以165億美元收購(gòu)了CDMO公司Catalent，以求更快緩解產(chǎn)能緊張。

但這些舉措目前都是“遠(yuǎn)水解不了近渴”，司美格魯肽和替爾泊肽供應(yīng)短缺問(wèn)題仍會(huì)持續(xù)一段時(shí)間，配方藥品不會(huì)立即退出市場(chǎng)。

美國(guó)503A/503B條款本來(lái)并不為業(yè)內(nèi)所熟知，然而此次減重藥市場(chǎng)之爭(zhēng)，配方藥房充分利用503A/503B條款起訴FDA，引發(fā)了業(yè)內(nèi)轟動(dòng)，甚至我國(guó)減重藥研發(fā)企業(yè)也開(kāi)始密切關(guān)注FDA是否會(huì)對(duì)配方減重藥的生產(chǎn)供應(yīng)加強(qiáng)管理。同時(shí)，這些配方減重藥是否會(huì)影響除司美格魯肽和替爾泊肽以外的其他減重藥，目前都還有待觀察。

(責(zé)任編輯：周雨同)

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