近日，被部分減重人士用于減肥的降糖藥司美格魯肽，在部分地區(qū)藥房出現(xiàn)了銷售斷貨現(xiàn)象。司美格魯肽是諾和諾德開發(fā)的新型長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，于2021年4月在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于治療成人2型糖尿?。═2DM）及降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于此次銷售斷貨情況，諾和諾德曾解釋稱“司美格魯肽的需求已經(jīng)超過了之前預(yù)估的市場(chǎng)需求，何時(shí)能全面恢復(fù)所有劑量供應(yīng)，暫無法確定具體日期。”對(duì)于此次司美格魯肽需求激增的原因，諾和諾德并未給出解釋，不過業(yè)內(nèi)人士分析，這大概率與司美格魯肽的減肥功效有關(guān)。

這一現(xiàn)象從側(cè)面反映了市場(chǎng)對(duì)于減肥產(chǎn)品的渴望。那么減重市場(chǎng)有多大？目前有哪些減肥藥獲批上市？國(guó)內(nèi)哪些企業(yè)在此賽道進(jìn)行布局？

百億藍(lán)海市場(chǎng)，獲批藥物寥寥無幾，國(guó)內(nèi)僅一款上市

肥胖是一種常見的慢性疾病，常伴有許多嚴(yán)重的并發(fā)癥。它不僅會(huì)導(dǎo)致三高（高血壓、高血糖、高血脂），增加患者癌癥、心臟病甚至死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)嚴(yán)重影響他們的心理和生活。

目前，根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球有近20億人超重（24≤BMI≤28）或肥胖（BMI＞28），每年因此導(dǎo)致的死亡人數(shù)高達(dá)280萬人。據(jù)Frost&Sullivan報(bào)告顯示，中國(guó)肥胖人數(shù)由2016年的1.8億增至2020年的2.2億。另外，根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020）年》，中國(guó)成年居民的超重或肥胖人群的比例超過一半（50.7%），18歲及以上居民超重率、肥胖率分別為34.3%、16.4%。

龐大的受眾群體也帶來了廣闊的市場(chǎng)空間，根據(jù)財(cái)通證券研報(bào)預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)在2025年，我國(guó)減肥藥的市場(chǎng)規(guī)模有望超過120億元。

然而由于技術(shù)原因，減肥藥物的研發(fā)有著悠久卻曲折的歷史。早在19世紀(jì)90年代，人們就利用綿羊甲狀腺提取物來降低肥胖者的體重，但出現(xiàn)了一些心律失常、致死等惡性事件，這為減肥藥的發(fā)展蒙上了一層陰影。

隨后，無論是20世紀(jì)30年代的2, 4-二硝基酚、還是20世紀(jì)50年代的Amphetamine(苯丙胺)，乃至20世紀(jì)90年代的Dexfenfluramine(右芬氟拉明)和Sibutramine(西布曲明)，都曾因心臟毒性等嚴(yán)重副作用問題而被禁用。

為了解決安全性問題，F(xiàn)DA在20世紀(jì)90年代建立了針對(duì)減肥藥的嚴(yán)苛的評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)：除了在一年內(nèi)必須減掉5%的體重以外，還要帶來血壓、血脂和血糖水平的改善。

截至目前，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了六款減肥藥，分別為奧利司他（Orlistat，1999年）、氯卡色林（Lorcaserin，2012年）、芬特明-托吡酯復(fù)方制劑（Phentermine/topiramate，2012年）、納曲酮-安非他酮復(fù)方制劑（Naltrexone/bupropion，2014年）、利拉魯肽（Liraglutide，2014年）、司美格魯肽（Semaglutide，2021年）。

其中，氯卡色林、芬特明-托吡酯復(fù)方制劑、納曲酮-安非他酮這三款藥物由于存在較大的副作用或較強(qiáng)的成癮性，導(dǎo)致不是被撤出美國(guó)市場(chǎng)，就是被監(jiān)管或限制使用；而利拉魯肽和司美格魯肽兩款藥物在安全性和減重效果方面都已得到臨床試驗(yàn)和國(guó)外市場(chǎng)的檢驗(yàn)，但目前減肥藥適應(yīng)癥尚未在國(guó)內(nèi)獲批上市。

目前國(guó)內(nèi)僅奧利司他于2001年獲NMPA批準(zhǔn)上市，2007年在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)為減肥非處方藥。奧利司他作為一種脂肪酶抑制劑，其作用機(jī)制簡(jiǎn)單，主要通過阻止食物中的油脂成分被分解吸收，從而減少熱量攝入，達(dá)到控制體重、降糖、降壓等目的。奧利司他常見不良反應(yīng)為：胃腸排氣增多、脂性瀉、大便次數(shù)增多和大便失禁。

新型減肥藥賽道迎來國(guó)內(nèi)藥企紛紛搶灘布局

從減肥藥的發(fā)展歷程來看，直到2014年，諾和諾德的利拉魯肽減重適應(yīng)癥獲批上市，減肥藥才進(jìn)入了新一輪研發(fā)潮。

利拉魯肽是由諾和諾德開發(fā)的一款GLP-1激動(dòng)劑。GLP-1是一種主要由腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生的激素，廣泛存在于全身多個(gè)器官和組織，可以促進(jìn)人體胰島素的分泌，起到降血糖的功效。利拉魯肽作為一款GLP-1受體激動(dòng)劑，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，除了調(diào)節(jié)胰島素分泌達(dá)到降糖效果外，還有抑制食欲、延遲餐后的胃排空及增加飽腹感的作用。利拉魯肽本是一款重磅降糖藥，但隨后被發(fā)現(xiàn)在減重上也有很好的效果。在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，每天使用3毫克利拉魯肽，堅(jiān)持56周后，約62%的肥胖患者體重下降了5%，34%的患者體重下降幅度達(dá)到10%。

基于此，F(xiàn)DA于2014年批準(zhǔn)了利拉魯肽的減肥適應(yīng)癥，用于BMI≥27且伴有至少一種體重相關(guān)合并癥，或BMI≥30的肥胖癥成人長(zhǎng)期體重管理。利拉魯肽成為首個(gè)用于減肥適應(yīng)癥的GLP-1激動(dòng)劑。

隨后，諾和諾德推出了第二款兼具降糖和減重效果的GLP-1激動(dòng)劑——司美格魯肽。在STEP 3a臨床試驗(yàn)中，司美格魯肽減肥效果突出：在 4500 例無2型糖尿病的肥胖或超重成人患者中，接受司美格魯肽治療的肥胖癥患者在 68 周內(nèi)平均體重減輕17-18%，試驗(yàn)顯示安全且耐受性良好。

基于此，2021年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)司美格魯肽注射液（2.4毫克，每周一次）用于肥胖或超重成人的慢性體重管理。

同時(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑肥胖適應(yīng)癥也吸引了國(guó)內(nèi)一眾玩家入局。進(jìn)展較快的有華東醫(yī)藥、仁會(huì)生物、愛美客等。

今年6月23日，華東醫(yī)藥宣布，與中東知名企業(yè)Julphar達(dá)成戰(zhàn)略合作，授予Julphar利拉魯肽注射液糖尿病和減肥兩個(gè)適應(yīng)癥在中東和北非地區(qū)17個(gè)國(guó)家的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。

7月13日，華東醫(yī)藥的利拉魯肽注射液用于肥胖或超重適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，預(yù)計(jì)2023年底前獲批上市，有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批減肥適應(yīng)癥的GLP-1激動(dòng)劑，填補(bǔ)市場(chǎng)空白。

今年3月，仁會(huì)生物官網(wǎng)顯示，NMPA已受理其關(guān)于貝那魯肽注射液減重適應(yīng)癥“境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊(cè)上市許可”的申請(qǐng)，貝那魯肽是一款全人源GLP-1類藥物。

另外，去年醫(yī)美新貴——愛美客在投資者調(diào)研會(huì)上表示，其利拉魯肽類似藥I期臨床已完成，正在整理階段。

多重激動(dòng)劑掀起迭代升級(jí)戰(zhàn)

目前，GLP-1受體激動(dòng)劑的開發(fā)，已經(jīng)不僅限于同維度競(jìng)爭(zhēng)，多重激動(dòng)劑也在發(fā)起攻擊戰(zhàn)。多重激動(dòng)劑，顧名思義就是不只針對(duì)GLP-1受體一個(gè)靶點(diǎn)，而是可以針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)。全球范圍內(nèi)，最領(lǐng)先的產(chǎn)品已經(jīng)涵蓋了“三靶點(diǎn)”，國(guó)內(nèi)肥胖適應(yīng)癥領(lǐng)域，進(jìn)展較快的多靶點(diǎn)產(chǎn)品尚局限于雙靶點(diǎn)。

今年4月，禮來宣布在研葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和GLP- 1受體雙重激動(dòng)劑Tirzepatide，在治療肥胖癥或超重群體的首個(gè)注冊(cè)性全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)中達(dá)到共同主要終點(diǎn)。5月，該藥品獲FDA批準(zhǔn)上市。Tirzepatide 是全球首個(gè)GIP/GLP-1雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑。

目前，國(guó)內(nèi)也有藥企在布局GLP-1雙重激動(dòng)劑的研發(fā)。如信達(dá)生物和禮來共同研發(fā)的GLP-1/GCG（胰高血糖素受體）雙重受體激動(dòng)劑Mazdutide （IBI362），已在中國(guó)2型糖尿病受試者中的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中達(dá)到主要終點(diǎn)：在降血糖方面，與安慰劑相比，mazdutide各劑量組（3.0mg、4.5mg或6.0mg）均能顯著降低受試者HbA1c（糖化血紅蛋白）水平。在體重管理方面，與安慰劑相比，mazdutide各劑量均可顯著降低體重，且呈現(xiàn)劑量依賴性。

東陽光的HEC88473是一款GLP-1/FGF21雙靶點(diǎn)融合蛋白，于2021年4月獲NMPA臨床試驗(yàn)許可，適應(yīng)癥是2型糖尿病和減重，目前處于I期臨床階段。

目前我國(guó)的減肥藥市場(chǎng)，仍是一塊有待開發(fā)的荒地，合規(guī)、安全及有效的體重控制藥物存在巨大未被滿足的臨床需求。誠(chéng)然，減肥藥的開發(fā)并不順利，但其巨大的藍(lán)海市場(chǎng)吸引著越來越多的藥企入局，國(guó)內(nèi)已開啟了減重藥物研發(fā)競(jìng)速賽。隨著對(duì)肥胖機(jī)制不斷深入的研究，更多新的藥物靶點(diǎn)將會(huì)被發(fā)現(xiàn)，更加安全、有效的減肥藥物也會(huì)被研發(fā)和使用。國(guó)內(nèi)藥企最終誰能在這個(gè)百億市場(chǎng)中率先脫穎而出，我們靜觀其變。

作者：小時(shí)光

參考資料：

1. Yanovski SZ, Yanovski JA. Progress in Pharmacotherapy for Obesity. JAMA. 2021 Jul 13;326(2):129-130. doi: 10.1001/jama.2021.9486.

2. Brestoff JR, Wilen CB, et al. Intercellular Mitochondria Transfer to Macrophages Regulates White Adipose Tissue Homeostasis and Is Impaired in Obesity. Cell Metab. 2021 Feb 2;33(2):270-282.e8.

3. New England Journal of Medicine 2020;383;11:1000-1002.

4. Semaglutide 2.4 mg demonstrates superior and sustained weight loss versus placebo and in addition a 17.4% weight loss after 68 weeks in STEP 4 trial.

5. Timo D. Müller, et al. ?Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery. 21, 201-223 (2022).

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