隨著假期結(jié)束，相信有不少人會(huì)感慨“每逢佳節(jié)胖幾斤”。隨著全球肥胖人數(shù)的增多、肥胖率的不斷上升，人們的減肥需求愈發(fā)強(qiáng)烈。諾和諾德的明星減肥藥司美格魯肽甚至在部分藥房出現(xiàn)賣(mài)斷貨的情況，引發(fā)業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注。減肥藥爆火的背后，折射出了當(dāng)下減肥藥市場(chǎng)或?qū)⒂瓉?lái)一次大爆發(fā)。

那什么是肥胖？肥胖又以什么標(biāo)準(zhǔn)來(lái)界定呢？超重和肥胖是一種復(fù)雜的代謝紊亂，其根本原因是人體卡路里攝入量高于消耗量，多余的能量以脂肪形式儲(chǔ)存，當(dāng)脂肪儲(chǔ)量超過(guò)生理正常值，逐步演化為超重以及肥胖癥。

一、超重/肥胖的主流判斷標(biāo)準(zhǔn)及健康危害

目前全球判斷超重和肥胖的主流標(biāo)準(zhǔn)是身體質(zhì)量指數(shù)（BodyMassIndex，BMI），該指數(shù)為體重除以身高的平方（kg/m2）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)于成年人超重和肥胖的定義，超重是指BMI≥25；肥胖是指BMI≥30。另外，腰圍、腰圍身高比、腰臀比等指標(biāo)也是評(píng)價(jià)肥胖度指標(biāo)之一，可初步評(píng)價(jià)內(nèi)臟脂肪堆積情況，對(duì)健康風(fēng)險(xiǎn)有較強(qiáng)預(yù)測(cè)作用。

雖然肥胖整體增加了健康風(fēng)險(xiǎn)，但不同的脂肪分布對(duì)健康危害的大小也不盡相同。若脂肪以內(nèi)臟脂肪為主，較多堆積在腹腔、肚子附近，會(huì)有更高的健康風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)通常認(rèn)為男性腰圍大于90cm或女性腰圍大于85cm為中心性肥胖。

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，自1975年以來(lái)，全球肥胖人數(shù)幾乎增加了兩倍；2016年，超過(guò)19億18歲及以上的成年人超重，其中超過(guò)6.5億人肥胖，超過(guò)3.4億5-19歲的兒童和青少年超重或肥胖。肥胖已經(jīng)被公認(rèn)為是一種全世界范圍內(nèi)的流行病。

肥胖也是我國(guó)最主要的健康問(wèn)題之一，根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》顯示我國(guó)成年居民超重肥胖超過(guò)50%，6-17歲的兒童青少年接近20%，6歲以下的兒童達(dá)到10%。這與動(dòng)物源性食品、精制谷物和高度加工、高糖和高脂肪食品的消費(fèi)量增加，飲食習(xí)慣的改變以及久坐、少動(dòng)等導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)量減小有關(guān)。

超重和肥胖是心腦血管疾病、糖尿病和多種癌癥等慢性病的重要危險(xiǎn)因素。根據(jù)一份肥胖和代謝綜合征調(diào)查結(jié)果顯示：我國(guó)BMI為25.0-27.5與BMI≥27.5人群的糖尿病患病率分別為12.8%和18.5%。另一份研究顯示：2019年，超重和肥胖導(dǎo)致了11.1%的非傳染性疾病相關(guān)死亡，高于1990年的5.7%。

以上數(shù)據(jù)不難看出，超重、肥胖表現(xiàn)出增長(zhǎng)速度快、流行水平高、全年齡段人群都受影響的特點(diǎn)。另一方面，通過(guò)對(duì)超重、肥胖進(jìn)行提早的干預(yù)或治療，從而降低心腦血管疾病等慢性疾病的發(fā)生是一種有吸引力的策略，全球市場(chǎng)對(duì)安全、有效的減肥方案的需求也愈發(fā)強(qiáng)烈。

二、超重/肥胖的干預(yù)、治療策略

超重和肥胖的干預(yù)/治療策略都以減少機(jī)體卡路里攝入以及增加能量消耗為基礎(chǔ)，如增加運(yùn)動(dòng)量，減少高脂高糖食物的攝入，達(dá)到能量消耗大于攝入的目的；以及通過(guò)如胃旁路術(shù)等肥胖外科手術(shù)，改變胃腸構(gòu)造以減少脂肪吸收，改善整體代謝水平。

然而，通過(guò)干預(yù)生活方式達(dá)到治療目的是一個(gè)漫長(zhǎng)且需要毅力的過(guò)程；而肥胖外科手術(shù)是一種有創(chuàng)手術(shù)，不能作為治療的常用選擇，因此藥物治療憑借著其可預(yù)期的療效以及使用的便利性，在肥胖的治療過(guò)程中有著難以替代的地位。

根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有10余個(gè)藥物獲批治療肥胖，其中中國(guó)獲批的藥物僅有奧利司他。減肥藥大致可以分為靶向神經(jīng)系統(tǒng)和非靶向神經(jīng)系統(tǒng)。

奧利司他上市時(shí)間軸

圖片來(lái)源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)

奧利司他（Orlistat）是一種非靶向神經(jīng)系統(tǒng)的減肥藥，由羅氏開(kāi)發(fā)，于1998年首次上市。該藥是全球唯一獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)的減肥藥，目前作為非處方藥物通過(guò)多種渠道銷售。

脂肪酶能幫助甘油三酯（TG）水解成游離脂肪酸和單酰甘油，隨后被人體吸收。奧利司他通過(guò)共價(jià)結(jié)合脂肪酶中的活性絲氨酸位點(diǎn)，抑制脂肪酶活性，防止TG水解成容易被人體吸收的游離脂肪酸，從而抑制食物中脂肪的吸收，達(dá)到熱量攝入減少的目的。另一方面，奧利司他對(duì)淀粉酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和磷脂酶幾乎沒(méi)有活性，且僅在胃腸道中起作用，故有較高的安全性。

奧利司他申報(bào)企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)狀

圖片來(lái)源：藥融云中國(guó)藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)

靶向神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，通常通過(guò)調(diào)節(jié)有關(guān)飽腹感的激素，達(dá)到抑制食欲的目的。例如納曲酮與安非他酮的聯(lián)合使用被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療肥胖癥。納曲酮是一種阿片類拮抗劑，安非他酮是一種弱多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，這兩個(gè)藥物聯(lián)合使用，通過(guò)增強(qiáng)黑色素細(xì)胞刺激素的釋放來(lái)增加飽腹感，從而減少食物攝入量和增加能量消耗。

三、肥胖癥治療“神藥”——GLP-1受體激動(dòng)劑

部分作用于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體的糖尿病藥物也可以用于治療肥胖，例如諾和諾德的利拉魯肽（Victoza）。據(jù)藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，利拉魯肽在2009年6月以治療2型糖尿病首次獲批上市后，后于2014年獲批用于肥胖的治療。

利拉魯肽被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于肥胖癥治療，拉開(kāi)了GLP-1受體激動(dòng)劑用于肥胖癥治療的歷史序幕。GLP-1是一種腸促胰素，受食物攝入、腸腔內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物存在等因素刺激時(shí)，GLP-1從回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌到肝門(mén)系統(tǒng)中，分泌后被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速分解，半衰期非常短。

利拉魯肽是一種GLP-1類似物，與內(nèi)源性人GLP-1的氨基酸序列同源97%，由于它對(duì)DPP-4降解具有抗性，利拉魯肽的半衰期為13小時(shí)。利拉魯肽一方面可以通過(guò)促進(jìn)胰島β細(xì)胞的胰島素分泌等方式達(dá)到降低血糖的作用；另一方面，利拉魯肽可以通過(guò)抑制胃排空和通過(guò)參與神經(jīng)調(diào)節(jié)等方式增加飽腹感，降低食欲。

藥融云全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，其一項(xiàng)3期臨床數(shù)據(jù)顯示（NCT00781937），利拉魯肽組的受試者每天接受3.0mg的利拉魯肽，持續(xù)56周后，受試者體重平均下降了6.1%，而安慰劑組的受試者僅下降了0.05%。

NCT00781937試驗(yàn)結(jié)果詳情（部分）

圖片來(lái)源：藥融云全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)

另外，與安慰劑相比，利拉魯肽在幾種心臟代謝危險(xiǎn)因素方面產(chǎn)生了小而有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。在報(bào)告的不良反應(yīng)中，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道疾病，但大多數(shù)時(shí)是短暫的，主要為輕度或中度。該項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)展現(xiàn)了利拉魯肽對(duì)肥胖的有效性以及安全性。

之后，諾和諾德又開(kāi)發(fā)了第二代GLP-1受體激動(dòng)劑——司美格魯肽（又稱：索馬魯肽），于2021年6月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，減重效果進(jìn)一步提升：68周內(nèi)平均體重減輕16%，而且只需每周注射一次，大大提高了患者的依從性。

據(jù)藥融云全國(guó)醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，利拉魯肽在中國(guó)醫(yī)院端的市場(chǎng)規(guī)模呈快速上升趨勢(shì)，2021年醫(yī)院端銷售額達(dá)到14.2億元，在糖尿病領(lǐng)域的市占率多年穩(wěn)居第一。司美格魯肽由于在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間稍短，2021年醫(yī)院端的市場(chǎng)規(guī)模僅為445.87萬(wàn)元，但在納入醫(yī)保后2022年上半年的銷售量飆升至3.16億元。

在中國(guó)，利拉魯肽用于治療2型糖尿病已獲批上市，肥胖適應(yīng)癥目前正處于申請(qǐng)上市階段。原研方諾和諾德的利拉魯肽化合物專利在中國(guó)市場(chǎng)已到期，2022年CDE已承辦了來(lái)自于華東醫(yī)藥、通化東寶藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)等企業(yè)的上市申請(qǐng)，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)程度十分激烈，期待首款國(guó)產(chǎn)利拉魯肽的出現(xiàn)。

同時(shí)，靶點(diǎn)為GLP-1受體的司美格魯肽、貝那魯肽等已在國(guó)內(nèi)上市的2型糖尿病藥物目前也在積極布局肥胖的治療。

貝那魯肽是我國(guó)第一個(gè)原研具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GLP-1制劑，由上海仁會(huì)生物制藥公司研發(fā)，目前主要用于2型糖尿病的治療，是中國(guó)糖尿病領(lǐng)域第一個(gè)原創(chuàng)新藥（除中藥），亦是全球第一個(gè)具有全人源氨基酸序列的GLP-1藥物。

貝那魯肽注射液基本信息&上市信息

圖片來(lái)源：藥融云中國(guó)藥品批文數(shù)據(jù)庫(kù)

從利拉魯肽的「56周減重6%」到索馬魯肽的「68周減重16%」，到后來(lái)禮來(lái)公布Tirzepatide（替爾泊肽注射液）「72周減重48斤」的臨床結(jié)果，引起了業(yè)內(nèi)極大轟動(dòng)，GLP-1受體激動(dòng)劑用于肥胖癥的減重效果一直在不斷提升，由此被譽(yù)為「減肥神藥」。

供不應(yīng)求的百億減肥藥賽道，相信在未來(lái)的一段時(shí)間里，國(guó)內(nèi)這一藍(lán)海市場(chǎng)會(huì)得到充分開(kāi)發(fā)。不過(guò)，盡管目前全球?qū)τ跍p肥藥物的需求大，但是減肥藥由于其療效不佳，安全性及較長(zhǎng)的用藥周期等問(wèn)題，也限制了該類藥物的臨床使用。

我們期待著低副作用、高效的減肥藥物出現(xiàn)，可以改變由于生活方式巨變帶來(lái)的肥胖問(wèn)題。合理膳食、積極運(yùn)動(dòng)仍為目前成本和副作用最低，并且有效的“減肥藥”。

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