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文｜追問(wèn)NextQuestion

隨著人口老齡化進(jìn)程的加快、生活競(jìng)爭(zhēng)壓力的增加及環(huán)境因素的變化，腦功能性疾病（如阿爾茨海默癥、癲癇、抑郁癥等）已成為全球主要的致殘和致死原因之一，不僅給個(gè)人、家庭、社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，其治療和機(jī)制研究也是巨大的科學(xué)難題。借助于神經(jīng)科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的進(jìn)步，非侵入性神經(jīng)調(diào)控成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)發(fā)展最快的領(lǐng)域之一，全球已有數(shù)十萬(wàn)腦功能性疾病患者從中獲益。

2023年8月18日，天橋腦科學(xué)研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI）和哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)技術(shù)中心（NTC）、多諾斯蒂亞國(guó)際物理中心（DIPC）聯(lián)合舉辦了在線學(xué)術(shù)會(huì)議NanoNeuro 2023。本次會(huì)議上，來(lái)自哈佛大學(xué)的Alvaro Pascual-Leone教授向大家介紹了非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的最新進(jìn)展。

我們知道，機(jī)體正常的神經(jīng)環(huán)路是由電刺激和化學(xué)信號(hào)構(gòu)成的一個(gè)固有平衡系統(tǒng)，但疾病（包括先天性和后天性的因素）打破了這個(gè)平衡，導(dǎo)致認(rèn)知、感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)受損。非侵入性神經(jīng)調(diào)控又稱無(wú)創(chuàng)腦刺激（Noninvasive Brain Stimulation，NIBS），它采用非侵入性的技術(shù)，通過(guò)物理（電、磁、光、超聲等）或化學(xué)手段作用于大腦皮層，可逆性地調(diào)控大腦和神經(jīng)元的活動(dòng)，恢復(fù)和重建神經(jīng)系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，從而達(dá)到治療疾病的目的。

近年來(lái)，NIBS在臨床上已被批準(zhǔn)用于治療難治性抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、雙相情感障礙、孤獨(dú)癥、阿爾茨海默癥、帕金森病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要應(yīng)用方式是經(jīng)顱磁刺激與經(jīng)顱電刺激。然而，由于沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的方案，現(xiàn)有的NIBS研究表明，針對(duì)不同患者的NIBS在刺激部位、頻率、強(qiáng)度、劑量和其他參數(shù)方面存在很大差異。由此，利用NIBS進(jìn)行腦疾病精準(zhǔn)治療的訴求也應(yīng)運(yùn)而生。

注：

經(jīng)顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）是將一絕緣線圈放在大腦特定部位的頭皮上，當(dāng)圍繞線圈的電流通過(guò)時(shí)，產(chǎn)生的磁信號(hào)可以無(wú)衰減透過(guò)頭皮和顱骨，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)活動(dòng)。

經(jīng)顱電刺激（Transcranial Current Stimulation，tCS）設(shè)備有陽(yáng)極和陰極兩個(gè)表面電極，使用時(shí)將電極放置在指定位置，刺激器輸出恒定的低強(qiáng)度電流，電流穿過(guò)顱骨作用于大腦皮層，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦皮層活動(dòng)，影響相應(yīng)的感知覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知行為?？煞譃榻?jīng)顱直流電刺激（tDCS）和經(jīng)顱交流電刺激（tACS）兩類。

智能化神經(jīng)調(diào)控，識(shí)別個(gè)體獨(dú)特“腦指紋”

近年來(lái)，科研人員越來(lái)越明顯地感受到，表征個(gè)體大腦結(jié)構(gòu)、連通性和動(dòng)力學(xué)對(duì)于理解健康和疾病中的大腦功能至關(guān)重要。非侵入性神經(jīng)調(diào)控提供了調(diào)控大腦時(shí)空特征等的可能性。然而，大多數(shù)神經(jīng)成像和腦刺激研究都是通過(guò)受試者群體的平均測(cè)量結(jié)果、人群水平的推斷來(lái)表征人腦功能的。直接應(yīng)用于特定大腦區(qū)域的外部刺激可以在個(gè)體水平上揭示關(guān)于人類大腦狀態(tài)、連通性和動(dòng)態(tài)的獨(dú)特信息。

通過(guò)磁共振成像（MRI），可以繪制整個(gè)大腦的白質(zhì)連接，即所謂的大腦連接組，提供關(guān)于全腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的豐富信息。連接組數(shù)據(jù)中個(gè)性化的結(jié)構(gòu)連接模式，被稱為指紋。在一項(xiàng)研究中，Alvaro Pascual-Leone教授和同事們對(duì)24名健康受試者的前額葉、頂葉、運(yùn)動(dòng)區(qū)等解剖學(xué)定義的區(qū)域與功能性定義的皮層節(jié)點(diǎn)進(jìn)行單脈沖TMS，結(jié)果表明，TMS誘導(dǎo)的皮層傳播模式在個(gè)體之間存在差異，而在個(gè)體內(nèi)部高度一致，且與自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)不同。這表明，擾動(dòng)誘發(fā)的腦反應(yīng)揭示了獨(dú)特的“腦指紋”，反映了受刺激腦區(qū)域的因果聯(lián)系動(dòng)態(tài)，并可能作為個(gè)體腦功能的可靠生物標(biāo)志物。

?圖一：使用fMRI引導(dǎo)的TMS-EEG獲得個(gè)體化大腦指紋。圖源：參考文獻(xiàn)1和2

同時(shí)，Alvaro Pascual-Leone教授及其合作者發(fā)現(xiàn)，結(jié)合功能性磁共振成像（fMRI）等技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療，即對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化的神經(jīng)調(diào)控。具體表現(xiàn)為：利用針對(duì)個(gè)體癥狀識(shí)別的生物標(biāo)志物、個(gè)性化神經(jīng)調(diào)控的靶標(biāo)與刺激參數(shù)，結(jié)合fMRI和EEG等檢測(cè)神經(jīng)調(diào)控的生理效應(yīng)，進(jìn)一步使用生理反饋調(diào)整參數(shù)與刺激靶標(biāo)，形成一個(gè)閉環(huán)治療方法。

網(wǎng)絡(luò)定位腦病變，優(yōu)化神經(jīng)調(diào)控療效

Pascual-Leone教授指出，探索和選擇最佳的刺激靶點(diǎn)以提升刺激效果，從而不斷提高神經(jīng)調(diào)控的療效，這也是未來(lái)非侵入性神經(jīng)調(diào)控的主要研究方向。

通常，將神經(jīng)癥狀與特定大腦區(qū)域聯(lián)系起來(lái)的方法涉及識(shí)別具有相似癥狀的患者之間病變位置的重疊，即病變映射（lesion mapping）。大多數(shù)精神類疾病的癥狀是由整個(gè)網(wǎng)絡(luò)功能障礙而不是單一腦區(qū)病變引起的，當(dāng)癥狀反映的是網(wǎng)絡(luò)功能障礙時(shí)，傳統(tǒng)方法的病變映射能力受到限制。為此，Alvaro Pascual-Leone教授等提出了一種新方法，利用規(guī)范的人類連接組數(shù)據(jù)將癥狀與病變相關(guān)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系起來(lái)。該方法包括三個(gè)步驟:

(1)將腦病變的三維體積轉(zhuǎn)移到參考腦上;

(2)使用標(biāo)準(zhǔn)連接組數(shù)據(jù)評(píng)估病變體積與大腦其他部分的內(nèi)在功能連接;

(3)重疊病變相關(guān)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)而識(shí)別臨床綜合征的共同區(qū)域。

他們?cè)谒姆N病變綜合征中驗(yàn)證了該方法，將皮層下病變與涉及癥狀表達(dá)的皮層區(qū)域聯(lián)系起來(lái)，從而指導(dǎo)個(gè)性化調(diào)控靶標(biāo)。此外，研究表明，多靶點(diǎn)刺激能夠獲得更為有效的治療效果。

?圖二：局部腦病變神經(jīng)癥狀的網(wǎng)絡(luò)定位。圖源：參考文獻(xiàn)3

同時(shí)，由于神經(jīng)元對(duì)高頻率（>1 KHz）電場(chǎng)振蕩無(wú)反應(yīng)，他們還報(bào)道了一種非侵入式深部電刺激方式。該方法利用了以下物理原理：兩個(gè)頻率相近的電磁波相遇時(shí)能部分相干并形成一個(gè)包絡(luò)的電場(chǎng)，且該包絡(luò)電場(chǎng)的頻率為兩者之差。該刺激被稱為時(shí)域相干（temporal interference，TI）刺激。

研究人員首先利用數(shù)學(xué)模型和計(jì)算機(jī)模型證實(shí)了TI刺激的可行性。接下來(lái)，他們?cè)谛∈笊线M(jìn)行了TI刺激海馬的實(shí)驗(yàn)，以即早期基因c-fos作為神經(jīng)元被激活的標(biāo)志，TI刺激后小鼠海馬處有c-fos表達(dá)而海馬上方的皮層區(qū)域幾乎無(wú)c-fos表達(dá)，證實(shí)其有一定程度的空間分辨率。之后，研究人員進(jìn)行了進(jìn)一步的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，在麻醉小鼠上給運(yùn)動(dòng)皮層施加刺激，可以觀察到小鼠相應(yīng)肢體的運(yùn)動(dòng)，而且改變電刺激強(qiáng)度可以刺激到不同的皮層區(qū)域，進(jìn)而引起小鼠不同部位的運(yùn)動(dòng)。

?圖三：時(shí)域相干刺激在小鼠海馬上的應(yīng)用。圖源：參考文獻(xiàn)4

Alvaro Pascual-Leone教授還介紹道，個(gè)性化、以家庭為單位的干預(yù)治療也是優(yōu)化神經(jīng)調(diào)控療效的一種方式。tDCS作為一種非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，在治療抑郁癥方面顯示出令人鼓舞的療效。他們研究了一種創(chuàng)新方案：在護(hù)理人員的幫助下，患有重度抑郁癥的老年人在家中進(jìn)行tDCS。同時(shí)，他們采用了新開(kāi)發(fā)的多通道實(shí)時(shí)監(jiān)控tDCS系統(tǒng)，以保證家庭tDCS的安全性和有效性。結(jié)果表明以家庭為基礎(chǔ)、遠(yuǎn)程監(jiān)督、護(hù)理人員管理的多通道tDCS方案，對(duì)老年重度抑郁癥患者是安全可行的。

同時(shí)，基于tACS可以使高頻神經(jīng)元活動(dòng)正?；?，改善阿爾茨海默病患者的記憶，研究人員也制定了一項(xiàng)針對(duì)患者量身定制的以家庭為基礎(chǔ)的tACS方案。這項(xiàng)初步研究表明，以家庭為基礎(chǔ)、遠(yuǎn)程監(jiān)督、護(hù)理人員管理、多通道tACS方案對(duì)老年阿爾茨海默病患者是安全可行的。

?圖四：基于家庭的tACS干預(yù)治療有助于阿爾茨海默病患者的治療恢復(fù)。圖源：參考文獻(xiàn)6和7

大多數(shù)精神類疾病具有不止一種癥狀，針對(duì)不同癥狀進(jìn)行同步治療同樣有助于優(yōu)化神經(jīng)調(diào)控療效。

總結(jié)

神經(jīng)調(diào)控結(jié)合神經(jīng)電生理及腦影像手段，為研究大腦調(diào)控的生理基礎(chǔ)提供了豐富的可能性，對(duì)深入探索腦功能性疾病的功能網(wǎng)絡(luò)機(jī)制有重要意義。

對(duì)于腦功能性疾病機(jī)制的揭示，一方面可依據(jù)采集的多種神經(jīng)電生理、腦影像及臨床指標(biāo)，通過(guò)提取能夠反映患者臨床狀態(tài)的疾病特異性生物標(biāo)志物，以預(yù)測(cè)療效。尤其是，基于刺激下神經(jīng)活動(dòng)的動(dòng)態(tài)響應(yīng)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)及人工智能技術(shù)，建立刺激-響應(yīng)關(guān)系的學(xué)習(xí)自適應(yīng)神經(jīng)調(diào)控模型，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腦功能狀態(tài)，為閉環(huán)刺激提供反饋信號(hào)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)控智能化。另一方面，對(duì)于腦功能性疾病機(jī)制的揭示有助于人們探索、選擇最佳的刺激靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)腦功能性疾病的新療法，不斷提高神經(jīng)調(diào)控的療效。

隨著各項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)將穩(wěn)步向前，邁進(jìn)革命性的智能化時(shí)代，實(shí)現(xiàn)對(duì)患者個(gè)體化、精準(zhǔn)化、動(dòng)態(tài)自適應(yīng)性的治療，從而造福更多的腦功能性疾病患者。

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