2022年12月，洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院等單位的相關(guān)研究人員在《Nature Aging》上發(fā)表了題為“Sphingolipids accumulate in aged muscle, and their reduction counteracts sarcopenia”的研究論文，揭示了鞘脂代謝與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和功能損失之間的聯(lián)系，抑制鞘脂從頭生物合成或是一種治療年齡相關(guān)性肌肉減少癥的新策略。

  亮點(diǎn)概述：

神經(jīng)酰胺在衰老骨骼肌中積累，鞘脂從頭生物合成途徑的遺傳和藥理學(xué)抑制可抵消衰老小鼠肌肉質(zhì)量和功能的年齡相關(guān)性損失。

抑制鞘脂從頭生物合成可使細(xì)胞自主激活肌源性分化并促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。

絲氨酸-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）和二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶1（DEGS1）的遺傳變異與老年人的健康和肌肉功能有關(guān)。

  研究背景：

在衰老過程中，骨骼肌變得功能失調(diào)，骨骼肌質(zhì)量的減少是老年人功能衰退和喪失獨(dú)立性的最重要原因之一。肌肉減少癥除了肌肉質(zhì)量低外，還表現(xiàn)為肌肉強(qiáng)度低或身體表現(xiàn)差。隨著年齡的增長，骨骼肌的肌肉干細(xì)胞（MuSCs）會耗盡，肌肉再生受損。針對年齡相關(guān)的肌肉功能障礙，目前還缺乏可行的治療策略。

鞘脂是參與多種細(xì)胞功能的生物活性脂質(zhì)，如炎癥、增殖、細(xì)胞生長和細(xì)胞死亡。神經(jīng)酰胺是鞘脂代謝的中樞，其水平升高與許多復(fù)雜疾病有關(guān)，包括心血管疾病、糖尿病和阿爾茨海默病。近年來，人們越來越關(guān)注抑制體內(nèi)神經(jīng)酰胺的生成以對抗代謝疾病。

鞘脂從頭合成途徑通過使用脂肪酸和氨基酸作為底物產(chǎn)生神經(jīng)酰胺和其他鞘脂。為了研究衰老如何影響體內(nèi)鞘脂從頭合成途徑，研究人員比較了年輕（2個月）和老年（2歲）小鼠不同器官的神經(jīng)酰胺總含量，發(fā)現(xiàn)衰老后，神經(jīng)酰胺水平在肝臟和大腦中降低，在骨骼肌中增加。而通過公開的數(shù)據(jù)集（GSE25941）比較年輕人和老年人鞘脂從頭生物合成途徑酶的轉(zhuǎn)錄物豐度發(fā)現(xiàn)，鞘脂從頭生物合成途徑受到緊密協(xié)調(diào)的轉(zhuǎn)錄控制。由于骨骼肌中鞘脂合成途徑的轉(zhuǎn)錄物之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，研究人員進(jìn)一步對人類的鞘脂從頭生物合成途徑進(jìn)行了主成分分析，發(fā)現(xiàn)鞘脂從頭生物合成途徑成分的表達(dá)與肌肉質(zhì)量和功能呈負(fù)相關(guān)，表明該途徑與年齡相關(guān)的肌肉功能障礙有關(guān)。

鞘脂從頭合成在骨骼肌老化時(shí)被激活

為了探究鞘脂從頭生物合成途徑的抑制是否可以防止年齡相關(guān)的肌肉功能障礙，研究人員用絲氨酸-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT，鞘脂合成限速酶）抑制劑myriocin阻斷小鼠鞘脂合成。發(fā)現(xiàn)myriocin處理可改善肌肉形態(tài)，并抵消了與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量、力量、耐力和協(xié)調(diào)性的損失，可以預(yù)防與年齡有關(guān)的肌肉功能障礙。隨后，研究人員使用RNA測序比較了老齡myriocin和DMSO處理小鼠的四頭肌的轉(zhuǎn)錄組，用以確定myriocin處理改善衰老肌肉的生物學(xué)途徑。發(fā)現(xiàn)myriocin處理下調(diào)最多的途徑與鞘脂在脂質(zhì)代謝和炎癥中的作用有關(guān)，而上調(diào)的途徑與肌肉收縮和分化有關(guān)。

鞘脂從頭合成的失活增加肌肉質(zhì)量并改善肌肉功能

抑制鞘脂從頭合成在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)肌源性分化

為了研究Sptlc1抑制的肌肉特異性作用，研究人員使用腺相關(guān)病毒（AAV）沉默老年（18個月大）雄性C57BL/6JRj小鼠腓腸肌中的Sptlc1。AAV注射后6個月進(jìn)行表型測試，發(fā)現(xiàn)老年小鼠腓腸肌中Sptlc1的沉默導(dǎo)致在上坡跑步和握力的測試中的表現(xiàn)得到改善，腓腸肌肌肉質(zhì)量和肌肉橫截面積增加。重要的是，使用AAV抑制Sptlc1表達(dá)的腓腸肌對年齡相關(guān)性纖維化更具抵抗力。此外，AAV治療后，老年腓腸肌中神經(jīng)酰胺水平降低。這些結(jié)果表明，Sptlc1的骨骼肌特異性基因失活改善了衰老過程中的肌肉形態(tài)和功能。

骨骼肌特異性Sptlc1抑制改善老年小鼠肌肉形態(tài)和功能

為了探究鞘脂耗竭是否對肌肉分化具有細(xì)胞自主作用，研究人員從老年小鼠中分離出原代MuSCs，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)鞘脂合成的系統(tǒng)性抑制以細(xì)胞自主的方式激活肌肉祖細(xì)胞中的肌源性分化程序，同時(shí)提高肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成。

由于鞘脂從頭合成途徑由底物向其產(chǎn)物的多次酶促轉(zhuǎn)化組成，抑制鞘脂從頭生成導(dǎo)致SPT下游的許多脂質(zhì)種類減少，而不僅僅是神經(jīng)酰胺。通過對鞘脂從頭合成途徑相關(guān)酶的全面沉默，研究人員發(fā)現(xiàn)，是二氫神經(jīng)酰胺的積累阻礙了肌源性分化。

鞘脂耗竭使細(xì)胞自主激活肌源性分化并促進(jìn)蛋白質(zhì)合成

鞘脂耗竭細(xì)胞自主激活祖細(xì)胞的肌肉分化

最后，鞘脂合成途徑在人類衰老中的相關(guān)性在英國生物庫和赫爾辛基出生隊(duì)列兩個隊(duì)列中得到證實(shí)，在人類衰老過程中調(diào)節(jié)鞘脂從頭合成途徑可以帶來相當(dāng)大的健康益處，其中 SPTLC1和 二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶1（DEGS1）的基因表達(dá)減少分別與老年人的適應(yīng)性改善和降低有關(guān)。

二氫神經(jīng)酰胺的積累減弱了對Sptlc1缺乏癥的肌源性反應(yīng)，Sptlc1和DEGS1的遺傳變異與人類年齡相關(guān)性健康有關(guān)

綜上所述，這項(xiàng)研究建立了鞘脂代謝與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和功能損失之間的關(guān)系，表明抑制SPT和鞘脂合成可能是治療與年齡相關(guān)的肌肉功能障礙和肌細(xì)胞減少癥的一種治療策略。鑒于鞘脂參與了許多疾病，靶向鞘脂代謝產(chǎn)生的益處可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過與年齡相關(guān)的肌肉功能障礙，未來可以著手開發(fā)有效的鞘脂合成抑制劑，用以治療與年齡相關(guān)的肌肉功能障礙和共同發(fā)生的疾病。

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標(biāo)簽：“兒童免疫”

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