2022年12月，洛桑聯(lián)邦理工學院等單位的相關研究人員在《Nature Aging》上發(fā)表了題為“Sphingolipids accumulate in aged muscle, and their reduction counteracts sarcopenia”的研究論文，揭示了鞘脂代謝與年齡相關的肌肉質量和功能損失之間的聯(lián)系，抑制鞘脂從頭生物合成或是一種治療年齡相關性肌肉減少癥的新策略。

  亮點概述：

神經酰胺在衰老骨骼肌中積累，鞘脂從頭生物合成途徑的遺傳和藥理學抑制可抵消衰老小鼠肌肉質量和功能的年齡相關性損失。

抑制鞘脂從頭生物合成可使細胞自主激活肌源性分化并促進蛋白質合成。

絲氨酸-棕櫚酰轉移酶（SPT）和二氫神經酰胺去飽和酶1（DEGS1）的遺傳變異與老年人的健康和肌肉功能有關。

  研究背景：

在衰老過程中，骨骼肌變得功能失調，骨骼肌質量的減少是老年人功能衰退和喪失獨立性的最重要原因之一。肌肉減少癥除了肌肉質量低外，還表現(xiàn)為肌肉強度低或身體表現(xiàn)差。隨著年齡的增長，骨骼肌的肌肉干細胞（MuSCs）會耗盡，肌肉再生受損。針對年齡相關的肌肉功能障礙，目前還缺乏可行的治療策略。

鞘脂是參與多種細胞功能的生物活性脂質，如炎癥、增殖、細胞生長和細胞死亡。神經酰胺是鞘脂代謝的中樞，其水平升高與許多復雜疾病有關，包括心血管疾病、糖尿病和阿爾茨海默病。近年來，人們越來越關注抑制體內神經酰胺的生成以對抗代謝疾病。

鞘脂從頭合成途徑通過使用脂肪酸和氨基酸作為底物產生神經酰胺和其他鞘脂。為了研究衰老如何影響體內鞘脂從頭合成途徑，研究人員比較了年輕（2個月）和老年（2歲）小鼠不同器官的神經酰胺總含量，發(fā)現(xiàn)衰老后，神經酰胺水平在肝臟和大腦中降低，在骨骼肌中增加。而通過公開的數(shù)據集（GSE25941）比較年輕人和老年人鞘脂從頭生物合成途徑酶的轉錄物豐度發(fā)現(xiàn)，鞘脂從頭生物合成途徑受到緊密協(xié)調的轉錄控制。由于骨骼肌中鞘脂合成途徑的轉錄物之間存在很強的相關性，研究人員進一步對人類的鞘脂從頭生物合成途徑進行了主成分分析，發(fā)現(xiàn)鞘脂從頭生物合成途徑成分的表達與肌肉質量和功能呈負相關，表明該途徑與年齡相關的肌肉功能障礙有關。

鞘脂從頭合成在骨骼肌老化時被激活

為了探究鞘脂從頭生物合成途徑的抑制是否可以防止年齡相關的肌肉功能障礙，研究人員用絲氨酸-棕櫚酰轉移酶（SPT，鞘脂合成限速酶）抑制劑myriocin阻斷小鼠鞘脂合成。發(fā)現(xiàn)myriocin處理可改善肌肉形態(tài)，并抵消了與年齡相關的肌肉質量、力量、耐力和協(xié)調性的損失，可以預防與年齡有關的肌肉功能障礙。隨后，研究人員使用RNA測序比較了老齡myriocin和DMSO處理小鼠的四頭肌的轉錄組，用以確定myriocin處理改善衰老肌肉的生物學途徑。發(fā)現(xiàn)myriocin處理下調最多的途徑與鞘脂在脂質代謝和炎癥中的作用有關，而上調的途徑與肌肉收縮和分化有關。

鞘脂從頭合成的失活增加肌肉質量并改善肌肉功能

抑制鞘脂從頭合成在轉錄水平上調肌源性分化

為了研究Sptlc1抑制的肌肉特異性作用，研究人員使用腺相關病毒（AAV）沉默老年（18個月大）雄性C57BL/6JRj小鼠腓腸肌中的Sptlc1。AAV注射后6個月進行表型測試，發(fā)現(xiàn)老年小鼠腓腸肌中Sptlc1的沉默導致在上坡跑步和握力的測試中的表現(xiàn)得到改善，腓腸肌肌肉質量和肌肉橫截面積增加。重要的是，使用AAV抑制Sptlc1表達的腓腸肌對年齡相關性纖維化更具抵抗力。此外，AAV治療后，老年腓腸肌中神經酰胺水平降低。這些結果表明，Sptlc1的骨骼肌特異性基因失活改善了衰老過程中的肌肉形態(tài)和功能。

骨骼肌特異性Sptlc1抑制改善老年小鼠肌肉形態(tài)和功能

為了探究鞘脂耗竭是否對肌肉分化具有細胞自主作用，研究人員從老年小鼠中分離出原代MuSCs，發(fā)現(xiàn)神經鞘脂合成的系統(tǒng)性抑制以細胞自主的方式激活肌肉祖細胞中的肌源性分化程序，同時提高肌細胞蛋白質合成。

由于鞘脂從頭合成途徑由底物向其產物的多次酶促轉化組成，抑制鞘脂從頭生成導致SPT下游的許多脂質種類減少，而不僅僅是神經酰胺。通過對鞘脂從頭合成途徑相關酶的全面沉默，研究人員發(fā)現(xiàn)，是二氫神經酰胺的積累阻礙了肌源性分化。

鞘脂耗竭使細胞自主激活肌源性分化并促進蛋白質合成

鞘脂耗竭細胞自主激活祖細胞的肌肉分化

最后，鞘脂合成途徑在人類衰老中的相關性在英國生物庫和赫爾辛基出生隊列兩個隊列中得到證實，在人類衰老過程中調節(jié)鞘脂從頭合成途徑可以帶來相當大的健康益處，其中 SPTLC1和 二氫神經酰胺去飽和酶1（DEGS1）的基因表達減少分別與老年人的適應性改善和降低有關。

二氫神經酰胺的積累減弱了對Sptlc1缺乏癥的肌源性反應，Sptlc1和DEGS1的遺傳變異與人類年齡相關性健康有關

綜上所述，這項研究建立了鞘脂代謝與年齡相關的肌肉質量和功能損失之間的關系，表明抑制SPT和鞘脂合成可能是治療與年齡相關的肌肉功能障礙和肌細胞減少癥的一種治療策略。鑒于鞘脂參與了許多疾病，靶向鞘脂代謝產生的益處可能遠遠超過與年齡相關的肌肉功能障礙，未來可以著手開發(fā)有效的鞘脂合成抑制劑，用以治療與年齡相關的肌肉功能障礙和共同發(fā)生的疾病。

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標簽：“兒童免疫”

網址: Nature Aging：抑制鞘脂合成可恢復衰老肌肉健康 http://www.u1s5d6.cn/newsview757656.html