導(dǎo)讀

近年來，我國超重與肥胖愈加流行，據(jù)調(diào)查報(bào)告顯示，中國肥胖人口迅速增長，2020 已經(jīng)達(dá)到 2.2 億人，約占全國人口的 18%。隨著超重和肥胖患病率的迅速攀升，肥胖問題已成為中國公共衛(wèi)生的主要問題之一。其中，高熱量飲食加上久坐不動(dòng)的生活方式是肥胖的主要原因，也是導(dǎo)致代謝綜合征和心血管疾?。–VD）的主要危險(xiǎn)因素。

當(dāng)前，已有多項(xiàng)人群研究發(fā)現(xiàn)，飲食中的脂肪含量與肥胖發(fā)生率之間存在顯著相關(guān)性，即高脂肪飲食（HFD）結(jié)合正常水平的碳水化合物和蛋白質(zhì)足以導(dǎo)致肥胖。此外，飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）嚙齒類動(dòng)物模型也表明食用高脂肪但不含蛋白質(zhì)或蔗糖的食物會(huì)顯著增加肥胖率，使用該模型，研究人員也揭示了肥胖與代謝綜合征、CVD 和糖尿病之間的相關(guān)性。

近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)，包括間歇性禁食在內(nèi)的不同飲食干預(yù)策略對(duì)治療肥胖、代謝綜合征和心血管疾病以及延緩衰老過程都有潛在的好處。其中，禁食模擬飲食（Fasting-mimicking diet，F(xiàn)MD）不僅對(duì)衰老、糖尿病、癌癥以及心血管疾病具有改善作用，還能在一定程度上「餓死癌細(xì)胞」，表明了 FMD 對(duì)于健康的積極作用。

2021 年 10 月 14 日，美國南加州大學(xué)長壽研究所和戴維斯老齡科學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)于 Nature Metabolism 在線發(fā)表了題為 Fasting-mimicking diet prevents high-fat diet effect on cardiometabolic risk and lifespan 的文章。

在這項(xiàng)研究中，他們系統(tǒng)評(píng)估了每月 5 天的禁食模擬飲食對(duì) DIO 和代謝綜合征小鼠模型的影響，并測(cè)試了周期性的 FMD 循環(huán)是否可以逆轉(zhuǎn)高脂、高糖飲食對(duì)生存率、體重、心臟老化以及一些循環(huán)代謝參數(shù)的影響。

圖片來源：Nature Metabolism

FMD 是該研究的通訊作者 Valter Longo 提出的一種飲食方法。該方法以低熱量、低糖、低蛋白，但是高不飽和脂肪酸的食物為主要組成，并包含了大量的水分與植物纖維，力圖降低總熱量的攝入。FMD 一般以每月 1 次的頻率進(jìn)行，每次持續(xù) 5 天，這能使身體有足夠的時(shí)間發(fā)生禁食相關(guān)的適應(yīng)性變化，被認(rèn)為有助于抗衰老和改善健康。

主要研究?jī)?nèi)容

周期性 FMD 可預(yù)防 HFCD 引起的肥胖和早期死亡

為了檢測(cè)周期性 FMD 對(duì) DIO 小鼠模型的影響，研究人員設(shè)置了不同的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組：常規(guī)高脂高糖組（HFCD），高脂高糖加 FMD 組（HFCD+FMD）和對(duì)照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HFCD 持續(xù)喂食導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)肥胖，中位存活率也有所降低。雖然說所有小鼠的體重都隨著時(shí)間的推移而增加，但 HFCD 組小鼠的體重增加幅度最大。同時(shí)，隨著年齡的增長，喂食 HFCD 的小鼠比喂食 HFCD-FMD 方案的小鼠體重增加得更快。

圖片來源：Nature Metabolism

接下來，他們進(jìn)行磁共振成像（MRI）檢測(cè)以量化不同飲食方案下小鼠的體脂含量。與對(duì)照飲食和 HFCD-FMD 相比，HFCD 導(dǎo)致內(nèi)臟和皮下脂肪顯著積累。所以說，每 4 周進(jìn)行一次為期 5 天的 FMD，然后進(jìn)行為期 2 天的正常飲食，能夠防止高糖高脂飲食對(duì)壽命和肥胖的影響。

圖片來源：Nature Metabolism

周期性 FMD 可改善代謝綜合征和 CVD 的危險(xiǎn)因素

隨后，他們發(fā)現(xiàn)，喂食 HFCD 的小鼠體重增加主要是由于體內(nèi)脂肪積累增加，而去脂體重（lean body mass）并沒有顯著增加。另外，盡管在所有小鼠中，血清膽固醇水平隨著年齡的增長緩慢增加，但在 HFCD 組中增加更快。

對(duì)照組和 HFCD 組小鼠的血清酮體水平與基線組相比無差異，不過，HFCD 組小鼠的血清瘦素水平高于對(duì)照組和 HFCD-FMD 組，同時(shí)顯示與對(duì)照小鼠相同水平的饑餓素。相比之下，HFCD-FMD 組的小鼠表現(xiàn)出血清饑餓素水平升高的趨勢(shì)。綜上這些結(jié)果表明，FMD 周期飲食可預(yù)防因肥胖飲食引起的高膽固醇血癥、高血糖癥和高瘦素血癥等。

圖片來源：Nature Metabolism

周期性 FMD 可改善喂食 HFCD 小鼠的心臟健康

接下來，他們對(duì)小鼠的心臟健康進(jìn)行了更加深入的探討。毛細(xì)血管密度對(duì)心肌的血液供應(yīng)至關(guān)重要，而血管生成不良與心肌肥厚和心力衰竭有關(guān)。他們通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，定量毛細(xì)血管密度的異凝集素染色顯示，喂食 HFCD-FMD 的小鼠的毛細(xì)血管密度高于喂食對(duì)照飲食或 HFCD 的小鼠，這與 HFCD-FMD 組的血管生成和更好的心臟健康結(jié)果相一致。

圖片來源：Nature Metabolism

此外，動(dòng)脈彈性降低是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，也是心臟老化的標(biāo)志。研究人員通過 Van Gieson 染色對(duì)主動(dòng)脈彈性層厚度進(jìn)行定量檢測(cè)，結(jié)果顯示 HFCD 組小鼠的層間距離增加，而喂 HFCD-FMD 的小鼠的層間距離則與對(duì)照組相似。H&E 染色的主動(dòng)脈切片組織學(xué)定量顯示，高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠主動(dòng)脈壁厚度有增加的趨勢(shì)，而 HFCD-FMD 組小鼠主動(dòng)脈壁厚度較其他兩組下降。

圖片來源：Nature Metabolism

FMD 促進(jìn)喂食 HFCD 小鼠的線粒體代謝

最后，為了探索基因表達(dá)模式的變化，并鑒定可能與心臟和代謝健康以及長壽有關(guān)的基因，他們對(duì)不同組小鼠的心臟和內(nèi)臟脂肪組織進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA seq）。然后，他們將對(duì)照組與 HFCD（BD）、HFCD 與 HFCD-FMD（DC）以及對(duì)照組與 HFCD-FMD（BC）進(jìn)行兩兩比較，以確定組間唯一或共享的差異表達(dá)基因。

分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在心臟組織中，BD、BC 和 DC 的比較中，分別鑒定出 27、376 和 19 個(gè)基因差異表達(dá)；相比之下，1291、1316 和 8 個(gè)基因分別在 BD、BC 和 DC 的內(nèi)臟脂肪組織中差異表達(dá)。

為了確定由 HFCD 而非 HFCD-FMD 方案誘導(dǎo)的基因表達(dá)變化，他們重點(diǎn)關(guān)注了在對(duì)照組與 HFCD 比較中的差異表達(dá)基因，共鑒定了心臟中的 21 個(gè)基因和脂肪組織中的 444 個(gè)基因，這些基因的表達(dá)因 HFCD 飲食而受到差異。

后續(xù)的基因功能富集分析發(fā)現(xiàn)，線粒體代謝、乙酰輔酶 A 生物合成和 NADH 脫氫酶活性等相關(guān)通路在 HFCD 喂養(yǎng)的小鼠中表達(dá)下調(diào)，但在 HFCD-FMD 方案中表達(dá)恢復(fù)或部分恢復(fù)。

圖片來源：Nature Metabolism

結(jié)語

綜上所述，在該研究中，他們觀察到 HFCD 飲食導(dǎo)致肥胖、血糖水平、膽固醇水平、瘦素水平增加，葡萄糖和胰島素耐受性差，以及心臟損傷等表型。同時(shí)，與對(duì)照組的小鼠相比，存活率也顯著降低，這與先前的研究也是一致的。

而一個(gè)月 5 天的周期性禁食模擬飲食的加入不僅可以逆轉(zhuǎn)或預(yù)防肥胖，還可以恢復(fù)正常壽命。機(jī)制層面的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD 誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的主要基因表達(dá)發(fā)生變化，隨后導(dǎo)致脂肪細(xì)胞代謝的長期激活、脂肪分解代謝、酮體生成和體重減輕，這些變化與心臟功能的改善和保護(hù)以及膽固醇水平的降低有關(guān)。

另外，值得注意的是，與絕大多數(shù)熱量限制干預(yù)措施的效果不同，周期性 FMD 逆轉(zhuǎn) HFCD 導(dǎo)致的肥胖并不伴隨去脂體重的減少。與此同時(shí)，FMD 能夠增加脂肪組織中的線粒體代謝和生物生成，并增加血清酮體水平，這就增加了一種可能性，即除了改變自發(fā)進(jìn)食行為外，促進(jìn)脂肪分解代謝的代謝重編程也有助于減肥，而這也有待更進(jìn)一步的深入研究。

End 

參考資料：

[1]Mishra et al. Fasting-mimicking diet prevents high-fat diet effect on cardiometabolic risk and lifespan. Nature Metabolism (2021)

[2]Després, J.-P . & Lemieux, I. Abdominal obesity and metabolic syndrome.Nature 444, 881–887 (2006)

[3]Wei, M. et al. Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease. Sci. Transl. Med. 9, eaai8700 (2017)

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