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上世紀50年代，有科學家提出，肥胖個體對糖尿病和動脈粥樣硬化等疾病的易感性不同，這可能與體脂分布有關，這一發(fā)現(xiàn)在后來的研究中不斷被證實，還衍生出了一個新的概念：代謝健康型肥胖。同樣是肥胖，有的人就是沒有2型糖尿病、高血壓、血脂異常或者心血管疾病，這種代謝差異的機制一直讓科學家們很感興趣。

腹部肥胖被認為是代謝疾病的最強預測因素之一，這可以歸因于脂肪組織功能障礙的程度。不同個體的脂肪組織具有異質(zhì)性，脂肪組織本身又有一定的可塑性，其分泌特征的變化能夠?qū)е履芰糠€(wěn)態(tài)失調(diào)、促進代謝疾病發(fā)展。

為了了解脂肪組織影響肥胖和代謝疾病的細胞特異性機制，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學院和德國萊比錫大學醫(yī)學中心的研究團隊建立了首個人類皮下和內(nèi)臟脂肪組織細胞圖譜，展示了代謝健康型肥胖者（MHO）和代謝不健康型肥胖者（MUO）的差異。研究結果發(fā)表在《細胞·代謝》雜志上[1]。

他們尋找到了皮下和內(nèi)臟脂肪組織中一些與代謝健康關系密切的細胞亞群，例如皮下脂肪組織中以NRCAM為標志物的炎癥性皮下脂肪細胞在MUO中顯著富集，而內(nèi)臟組織中的間充質(zhì)型間皮細胞在MHO中顯著富集。

研究人員招募了77名MHO和MUO，收集臨床指標、皮下和內(nèi)臟脂肪組織樣本，進行單核RNA測序。與MUO相比，MHO具有相近的BMI、體脂、體重和腰圍，但胰島素敏感性標志物、血脂指標和肝功能指標都顯著更好，而且MUO的內(nèi)臟脂肪組織面積顯著更大，皮下脂肪組織則沒有。

二者的內(nèi)臟脂肪組織的細胞組成顯著不同，而皮下脂肪組織基本沒有變化，最顯著的變化是MHO內(nèi)臟脂肪組織中間皮細胞的相對比例明顯增加。此外，MHO中內(nèi)臟脂肪細胞的比例高于MUO，表明脂肪細胞持續(xù)增生。在皮下脂肪組織方面，MHO的脂肪細胞和脂肪細胞祖細胞的相對豐度更高。

在性別層面上，盡管肥胖程度、腰圍、血脂指標和HbA1c水平?jīng)]有差異，但女性的胰島素敏感性更高。MUO男性相比女性，皮下和內(nèi)臟脂肪組織體積，以及體重顯著更高。有趣的是，MUO女性的年齡顯著大于MHO女性，這與絕經(jīng)后女性不良脂肪組織分布和代謝疾病的發(fā)展相一致。

MHO和MUO中的女性和男性（F/M）的皮下（F）和內(nèi)臟（G）脂肪體積

不過，盡管MUO女性和男性的脂肪組織細胞存在轉錄差異，但不健康的脂肪組織重塑引起的廣泛的細胞組成變化是不受性別影響的。

脂肪細胞是對營養(yǎng)元素的初步反應細胞之一，脂肪細胞的代謝靈活性對于脂肪組織的功能至關重要。

研究人員根據(jù)脂肪細胞的異質(zhì)性將脂肪細胞分為5個亞群，其中亞群1-3對應三種白色脂肪細胞，在內(nèi)臟和皮下脂肪組織中是保守的，亞群4和5在內(nèi)臟脂肪組織中，分別以成纖維細胞生長因子14（FGF14）和fms樣酪氨酸激酶1（FLT1）為標志物，以焦點黏附和血管生成通路上調(diào)為特征；在皮下脂肪組織中，以早期生長反應1（EGR1）和神經(jīng)元相關細胞黏附分子（NRCAM）為標志物，以炎癥相關途徑和細胞生長相關途徑為特征。

內(nèi)臟脂肪組織中的5個脂肪細胞亞群

傳統(tǒng)觀點認為間皮細胞是一種惰性細胞，主要負責在內(nèi)臟隔層形成圍繞脂肪組織的保護層，但是近年來的研究表明間皮細胞也存在很大的異質(zhì)性，并且可能能夠轉變?yōu)殚g充質(zhì)狀態(tài)。

研究人員這次也發(fā)現(xiàn)，間皮細胞可以粗分為兩個亞群，在都表達間皮細胞標志物KRT19的前提下，其中一個還表達BCHE，BCHE陽性間皮細胞顯示出雙基因表達特征，如參與間充質(zhì)程序的基因CDON和BCHE，因此，研究人員將它們定義為間充質(zhì)型間皮細胞。

與經(jīng)典間皮細胞相比，MHO中間充質(zhì)型間皮細胞的富集明顯強于MUO，間充質(zhì)型間皮細胞與代謝健康的幾個指標都有更強的正相關關聯(lián)。經(jīng)典和間充質(zhì)型間皮細胞可以再分為6個亞群，其中亞群6幾乎不表達間皮細胞標志物，1/3/4為經(jīng)典間皮細胞，2和5為間充質(zhì)型間皮細胞。

只有特定的間皮細胞亞群與代謝健康具有關聯(lián)，在MUO中，亞群4的比例顯著升高，亞群6具有升高趨勢。相比之下，在MHO中，亞群2和5的相對比例升高。此外，亞群2和5的許多標志基因，如BCHE、CDON、DPP4、WT1和ITLN1，也在MHO的間皮細胞中上調(diào)。

6個間皮細胞亞群及它們在MHO和MUO中的相對比例

由ITLN1編碼的網(wǎng)膜素1是一種脂肪因子，以它為標志的亞群5僅在內(nèi)臟脂肪組織中存在。與MUO相比，MHO血液樣本中網(wǎng)膜素1水平顯著升高，使其可能能夠作為內(nèi)臟脂肪組織功能的潛在標志物。

MHO和MUO 的間皮細胞組成顯示出條件性分離，證實它們在不同健康狀況下經(jīng)歷了重大轉錄變化。MUO的內(nèi)臟脂肪組織間皮細胞中炎癥通路上調(diào)，而在健康條件下，hedgehog信號通路和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）信號通路上調(diào)。這表明，在疾病條件下，間皮細胞可能會經(jīng)歷從間充質(zhì)表型轉變?yōu)檠装Y表型。

總而言之，這項研究強化了脂肪組織分布和功能與人類健康密切相關?；诖耍磥淼难芯靠梢源_定新的、細胞類型特異性的生物標志物來評估脂肪組織功能，從而為更多的針對表型定制的肥胖干預策略提供基礎。

參考文獻：

[1] Isabel Reinisch, Adhideb Ghosh, Falko Noe′, et al. Unveiling adipose populations linked to metabolic health in obesity. Cell Metabolism, 2024. DOI: 10.1016/j.cmet.2024.11.006

本文作者丨應雨妍

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