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Nature揭秘：胖過(guò)的細(xì)胞會(huì)“記仇”，已刻在基因里

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月24日 16:19

原創(chuàng) 木白梅斯醫(yī)學(xué)

當(dāng)你發(fā)現(xiàn)衣柜里那條曾經(jīng)寬松的牛仔褲，已經(jīng)變成“緊身褲”時(shí)，不要太驚訝——你并不孤單。全球肥胖問(wèn)題正以超速的趨勢(shì)增長(zhǎng)，世界總?cè)丝诘陌朔种灰呀?jīng)陷入了“肥胖困局”！

肥胖不僅僅是“多一圈腰圍”的問(wèn)題，更是“生命長(zhǎng)度的縮減”。面對(duì)肥胖，體重管理顯得尤為重要。然而，減重的過(guò)程是一場(chǎng)“持久戰(zhàn)”，需要耐心和科學(xué)的策略。許多人在成功減肥后，發(fā)現(xiàn)體重像“有記性”一樣迅速反彈。這種現(xiàn)象在科學(xué)界有個(gè)專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)，叫“溜溜球效應(yīng)”（Yo-Yo Effect）。很多人感慨：“我好不容易打跑的脂肪細(xì)胞，怎么總是死灰復(fù)燃？”

圖源：網(wǎng)絡(luò)

近日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表的最新研究揭示了一個(gè)有趣又令人頭疼的現(xiàn)象：肥胖的“分子記憶”。即使成功減掉了體重，脂肪細(xì)胞卻像一個(gè)固執(zhí)的檔案管理員，牢牢記住了曾經(jīng)的肥胖狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在人類(lèi)還是小鼠的脂肪組織中，與肥胖相關(guān)的基因表達(dá)和表觀遺傳變化在減肥后依然頑強(qiáng)地存在。

DOI: 10.1038/s41586-024-08165-7

減肥手術(shù)后的脂肪細(xì)胞：

研究者如何破解它們的“記憶”？

這項(xiàng)研究通過(guò)收集來(lái)自三項(xiàng)獨(dú)立臨床研究的脂肪組織樣本，全面揭示了減肥手術(shù)對(duì)脂肪細(xì)胞的影響。這些樣本就像一段關(guān)于肥胖和減肥的“分子日記”，幫助研究者深入挖掘脂肪細(xì)胞的“記憶”機(jī)制。

其中，兩組樣本來(lái)自MTSS 和 LTSS 研究，參與者均為接受兩步減肥手術(shù)的患者，分別經(jīng)歷了袖狀胃切除術(shù)（T0）和胃旁路手術(shù)（T1）。這些樣本包括皮下脂肪（scAT）和網(wǎng)膜脂肪（omAT）。為了確保樣本的科學(xué)性，參與者需體重至少減輕25％，且無(wú)糖尿病史以及未使用降糖藥物。

第三組樣本來(lái)自NEFA研究，聚焦于減肥手術(shù)前后脂肪細(xì)胞的長(zhǎng)期變化，研究通過(guò)對(duì)比手術(shù)前（T0）和兩年后（T1）的脂肪組織，展示了減肥如何重塑脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)與代謝特性。為了增強(qiáng)數(shù)據(jù)的可靠性，同時(shí)，研究者還采集了一組健康對(duì)照者的脂肪樣本，用于對(duì)比分析。同樣，參與者也需符合身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）下降25％以上，且無(wú)糖尿病史以及未使用降糖藥物。

這些樣本不僅展現(xiàn)了減肥術(shù)后脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄變化，還為揭示減肥能否抹去“肥胖記憶”提供了獨(dú)特視角。具體來(lái)看，研究者通過(guò)單核RNA測(cè)序（snRNA-seq）共識(shí)別出18個(gè)細(xì)胞簇，包括脂肪細(xì)胞、脂肪前體細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。其中，促炎性巨噬細(xì)胞（LAMs）在T0顯著增加，是肥胖引發(fā)慢性炎癥的“主謀”，擾亂了脂肪組織的正常代謝環(huán)境；而在T1，這些促炎細(xì)胞比例雖有所下降，但未完全恢復(fù)至健康狀態(tài)，慢性炎癥依然存在。

同時(shí)，減肥對(duì)脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)也產(chǎn)生了顯著影響，但遠(yuǎn)未達(dá)到“完全復(fù)原”。T0的差異表達(dá)基因（DEG）在減肥后仍有大量遺留。例如，與炎癥相關(guān)的基因（如 TNF 和 IL6）雖然在減肥后有所下降，但水平依然高于健康狀態(tài)，顯示出慢性炎癥難以徹底消退。此外，與脂肪儲(chǔ)存和分解相關(guān)的代謝基因（如 FABP4 和 PLIN1）僅部分恢復(fù)，脂肪細(xì)胞的代謝功能仍受影響。而纖維化相關(guān)基因（如 COL1A1 和 MMP9）在減肥后依然保持較高的表達(dá)水平，這也說(shuō)明脂肪組織存在纖維化問(wèn)題。

人類(lèi)脂肪組織（AT）在減肥手術(shù)（BaS）誘導(dǎo)體重減輕（WL）后仍保留細(xì)胞轉(zhuǎn)錄變化

這些基因和細(xì)胞簇的變化說(shuō)明，“肥胖記憶”不僅在轉(zhuǎn)錄層面留下深刻痕跡，還通過(guò)慢性炎癥和代謝紊亂持續(xù)影響脂肪組織健康。

減肥后，脂肪細(xì)胞的“記憶”還在作怪？

看小鼠實(shí)驗(yàn)如何揭示真相！

研究團(tuán)隊(duì)用高脂飲食（HFD）成功讓小鼠變胖，同時(shí)用低脂飲食（LFD）作為對(duì)照組。在12-25周的肥胖狀態(tài)后，部分小鼠通過(guò)切換攝入低脂飲食實(shí)現(xiàn)減肥（WL）。

研究者通過(guò)檢測(cè)了小鼠的多項(xiàng)代謝指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)即使小鼠減肥成功，但仍有些指標(biāo)水平未恢復(fù)到健康水平：

葡萄糖代謝“受損”：肥胖小鼠的葡萄糖耐受能力顯著下降，表現(xiàn)為血糖升高和胰島素抵抗。雖然減肥后有所改善，但仍然沒(méi)有恢復(fù)到健康水平。

脂肪分布“部分修復(fù)”：減肥小鼠的脂肪質(zhì)量大幅減少，但瘦體質(zhì)量基本保持穩(wěn)定，這說(shuō)明減肥主要消耗了脂肪，而不是肌肉。

肝臟的“脂肪問(wèn)題”：肥胖小鼠的肝臟堆積了大量脂肪（脂肪肝），減肥后雖然有所改善，但肝臟脂質(zhì)含量仍高于健康小鼠。

此外，在肥胖狀態(tài)下，附睪脂肪（epiAT）中的促炎性巨噬細(xì)胞也顯著增加，炎癥相關(guān)基因（如TNF 和 IL6）及纖維化相關(guān)基因（如 COL1A1 和 MMP9）被高度激活，即使在減肥后仍難以完全恢復(fù)。

表觀遺傳分析也進(jìn)一步佐證該結(jié)果：

染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的“持久開(kāi)放”：肥胖讓脂肪細(xì)胞中一些與炎癥和代謝相關(guān)的基因區(qū)域更容易被激活。這種染色質(zhì)開(kāi)放性，即使減肥后，也沒(méi)有完全關(guān)閉。

組蛋白修飾的“固化記憶”：與肥胖相關(guān)的組蛋白修飾（如H3K4me3和H3K27me3）發(fā)生了持久改變，影響了基因表達(dá)的開(kāi)關(guān)狀態(tài)，尤其是在控制炎癥和代謝信號(hào)的基因上。

減肥后脂肪組織（epiAT）的轉(zhuǎn)錄變化仍然存在，導(dǎo)致部分重塑

有趣的是，當(dāng)減肥成功的小鼠重新接觸高脂飲食時(shí)，脂肪細(xì)胞的肥胖記憶迅速“蘇醒”，這些小鼠的體重反彈速度甚至快于從未減肥的小鼠。如上所述，脂肪組織的炎癥惡化，肝臟也出現(xiàn)了脂肪堆積和功能障礙。所有這些代謝異常都與肥胖時(shí)期的表觀遺傳標(biāo)記高度相關(guān)，說(shuō)明肥胖記憶為體重反彈埋下了深層“地雷”。

綜上，減肥是一場(chǎng)艱苦的戰(zhàn)斗，但更大的挑戰(zhàn)往往在于如何避免體重反彈。這項(xiàng)研究從分子層面揭示了減肥反彈的深層原因——脂肪細(xì)胞的“肥胖記憶”。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，肥胖不僅讓脂肪細(xì)胞在體積上膨脹，還在基因和表觀遺傳層面留下了持久的痕跡，讓這些細(xì)胞即使在減肥后也“忘不掉胖的日子”。

這項(xiàng)研究提供了直接證據(jù)表明，體重反彈不僅僅是生活方式的問(wèn)題，還有深刻的分子和遺傳機(jī)制在背后推波助瀾。這一發(fā)現(xiàn)為體重管理提供了全新的視角：減肥不僅要關(guān)注短期體重下降，還要思考如何從分子層面幫助脂肪細(xì)胞“忘記胖”。

同時(shí)，研究也暗示，靶向表觀遺傳的干預(yù)手段（如基因編輯或藥物）可能幫助脂肪細(xì)胞擺脫“過(guò)去的陰影”，實(shí)現(xiàn)“穩(wěn)穩(wěn)的瘦”，在此之前，我們還是得對(duì)抗“肥胖記憶”哦。

參考資料：

[1]NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC) (2024). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults.Lancet (London, England), 403(10431), 1027–1050. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02750-2.

[2]Hinte, L.C., Castellano-Castillo, D., Ghosh, A.et al. Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08165-7.

撰文 | 木白

編輯 | 木白

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原標(biāo)題：《少吃瘦三圈，一頓大餐回到解放前！Nature揭秘：胖過(guò)的細(xì)胞會(huì)“記仇”，已刻在基因里》

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