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專家點評丨肝臟儲存營養(yǎng)的底層邏輯并找到干預(yù)脂肪肝的利器

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月24日 16:19

點評 | 張遷/曹雪濤（海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫與炎癥全國重點實驗室/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心）、周大旺（廈門大學(xué)）、雷群英（復(fù)旦大學(xué)）、李兵輝（首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院/北京肝病研究所）

隨著生活水平的逐步提高，人們不斷攝入高熱量食物，越來越多的人出現(xiàn)飲食相關(guān)的疾病，典型如脂肪肝。目前我國脂肪肝的患病人數(shù)超過2.5億，所謂脂肪肝則是指肝細(xì)胞中含有過量脂質(zhì)沉積，主要是甘油三脂的沉積，而人體肝細(xì)胞中的甘油三酯是由食物中的碳水化合物轉(zhuǎn)變而來，如葡萄糖和果糖。除甘油三酯外機體內(nèi)另一種能量的儲存形式是糖原，糖原是葡萄糖分子的聚合體，一個糖原聚合體可含有50000個以上的葡萄糖分子。人體進食后，食物中的碳水化合物均匯集到肝臟，其進入到肝細(xì)胞內(nèi)后，過多的能量是以糖原的形式優(yōu)先儲存，還是以甘油三酯為優(yōu)先方式仍不清楚。

2024年2月16日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團隊在Science發(fā)文題為：Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞優(yōu)先將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原以儲存能量，并利用糖原合成過程的中間代謝產(chǎn)物分子UDPG抑制甘油三酯的合成。

葡萄糖進入細(xì)胞后，在葡萄糖激酶作用下生成G6P，G6P可以在葡萄糖磷酸變位酶1（Pgm1）的作用下生成G1P，再經(jīng)UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG，UDPG則在糖原合酶（GYS）催化下，將葡萄糖轉(zhuǎn)交給已有的糖原，生成n+1糖原（n代表葡萄糖的數(shù)目），從而將進食的葡萄糖以糖原的形式進行存儲。但是，G6P還可以經(jīng)糖酵解途徑生成丙酮酸，丙酮酸進入線粒體生成乙酰輔酶A，乙酰輔酶A經(jīng)過中間轉(zhuǎn)化，從線粒體進入到胞漿，直接合成脂肪酸，后者再與甘油結(jié)合生成甘油三酯，成為肝細(xì)胞儲存葡萄糖的另一種方式。利用碳13同位素示蹤及高效液相色譜質(zhì)譜分析技術(shù)，黃波研究團隊發(fā)現(xiàn)，在進食后，肝細(xì)胞中的葡萄糖優(yōu)先轉(zhuǎn)化為糖原，在糖原含量達到飽和之后才流向脂肪酸。

團隊進一步探究UDPG拮抗脂肪生成的具體機制。肝細(xì)胞脂肪酸的合成依賴于SREBP1c這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的激活。SREBP1c是二次跨膜蛋白，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面。進食后，肝細(xì)胞SREBP1c由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被轉(zhuǎn)運至高爾基體膜表面，分別接受高爾基體中的位點1蛋白水解酶（S1P）和位點2蛋白水解酶（S2P）的水解，產(chǎn)生的N-端片段則成為具有活性的轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄脂肪酸合成所需的各種蛋白酶。團隊研究發(fā)現(xiàn)，UDPG通過轉(zhuǎn)運子SLC35F5進入高爾基體，直接與S1P結(jié)合，誘導(dǎo)S1P的泛素化降解，從而阻斷活性形式SREBP1c的生成，最終抑制脂肪酸的合成。

研究團隊通過給小鼠注射UDPG，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟脂肪生成基因下調(diào)，脂肪酸合成受到抑制，肝臟脂肪變性減輕。在非酒精性脂肪肝患者的原代人肝細(xì)胞和組織中也觀察到了相一致的結(jié)果。

本項研究揭示了糖原合成中間代謝產(chǎn)物UDPG抑制S1P，從而拮抗脂肪生成，促進葡萄糖以糖原形式在肝細(xì)胞中的儲存，這種代謝調(diào)節(jié)為肝細(xì)胞如何精確處理葡萄糖的儲存提供全新視角，有望為非酒精性脂肪肝的治療提供新思路。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所博士后陳潔、周雅博為本文共同第一作者，黃波教授是文章的獨立通訊作者。

專家點評

張遷，曹雪濤（海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫與炎癥全國重點實驗室/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心）

葡萄糖代謝通路是中心碳代謝的核心，通過糖酵解、三羧酸循環(huán)和磷酸戊糖途徑為生命活動提供能量。而葡萄糖也可通過糖原和脂肪合成途徑作為碳（C）能量儲備起來，當(dāng)人體攝入過多碳水化合物時，過剩的葡萄糖在肝細(xì)胞中通過這兩條途徑促進為糖原和脂肪生成。隨著人們生活日益富裕，持續(xù)性的營養(yǎng)過剩，是否會導(dǎo)致這兩條途徑的持續(xù)活化或異常，葡萄糖在肝細(xì)胞內(nèi)是等效地轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃蛑?，還是更傾向于二者之一，這兩條途徑之間又是否存在相互作用，內(nèi)在的調(diào)控機制是什么，都有待于深入研究。另一方面，持續(xù)性營養(yǎng)過剩會導(dǎo)致糖、脂代謝紊亂，在多因素綜合作用下，會誘發(fā)代謝性疾病，如以脂肪變性為特征的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。

NAFLD現(xiàn)今已被大多專家認(rèn)為是代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝?。∕ASLD），近幾十年來，已成為世界范圍內(nèi)最常見的慢性肝病，其中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）可進一步引起肝纖維化，發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，且與2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎病和某些類型的肝外惡性腫瘤相關(guān)聯(lián)，嚴(yán)重威脅人類健康。而且NAFLD至今還沒有獲批的特效藥物。因此，深入挖掘NAFLD肝細(xì)胞糖、脂代謝的重塑及其背后的分子調(diào)控機理，不僅有助于揭示代謝紊亂如何促進NAFLD的發(fā)生、發(fā)展，還可為開發(fā)NAFLD的治療藥物提供新思路。

黃波教授團隊以肝細(xì)胞儲存葡萄糖能量的代謝途徑為切入點，揭示了糖原生成途徑中間代謝物UDPG在高爾基體中抑制促脂肪生成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP剪切活化，從而抑制脂肪生成；并進一步利用NAFLD病人原代肝細(xì)胞和人脂肪變性肝細(xì)胞類器官模型，發(fā)現(xiàn)UDPG抑制肝細(xì)胞脂肪生成和脂肪變性的作用，表明UDPG可作為治療NAFLD的潛在藥物。首先，通過13C 同位素示蹤分析原代肝細(xì)胞中葡萄糖代謝流，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞儲存過剩葡萄糖時，更傾向于生成糖原而非脂肪；其次，通過干預(yù)糖原生成的關(guān)鍵酶PGM1，發(fā)現(xiàn)糖原生成途徑能夠抑制脂肪生成；再以此現(xiàn)象為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)糖原生成途徑的中間代謝物UDPG能夠直接抑制以葡萄糖為底物的脂肪生成；而進一步在分子層面，首次發(fā)現(xiàn)溶質(zhì)載體超家族成員SLC35F5轉(zhuǎn)運UDPG進入高爾基體，抑制SREBP的活化性剪切。對于UDPG發(fā)揮作用的分子機制，通過點擊化學(xué)依賴的UDPG類似物pull-down結(jié)合質(zhì)譜分析篩選UDPG的相互作用蛋白，發(fā)現(xiàn)UDPG可直接結(jié)合切割SREBP的關(guān)鍵蛋白酶S1P，并通過蛋白結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)UDPG結(jié)合S1P可改變蛋白空間構(gòu)象，促進其泛素化降解，進而抑制S1P在高爾基體中切割SREBP。UDPG為機體自身代謝物，在血液中存在，且可轉(zhuǎn)運進入細(xì)胞和高爾基體，具有成藥的前景。首先，在高脂飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性NAFLD動物模型中，UDPG在不影響血糖、酮體水平以及胰島素信號等葡萄糖代謝指標(biāo)前提下，在整體上可降低體重，以及肝臟和血清中的甘油三酯和膽固醇水平；而在肝臟病變中可抑制肝細(xì)胞的氣球樣變和胞內(nèi)脂滴形成。其次，通過分離NAFLD病人的原代肝組織，發(fā)現(xiàn)病變的人肝細(xì)胞中糖原生成途徑被抑制，相關(guān)代謝酶類表達降低，UDPG生成減少。又進一步，通過正常人肝細(xì)胞、脂肪酸誘導(dǎo)的脂肪變性人肝細(xì)胞，以及油酸誘導(dǎo)脂肪變性的人肝細(xì)胞類器官等體外模型，發(fā)現(xiàn)外源性補充UDPG，在正常和病變肝細(xì)胞中均可促進糖原合成，而抑制脂肪生成。

糖原生成通路以往被認(rèn)為僅僅是機體儲存葡萄糖能量的通路之一，而黃波課題組近年來圍繞這一通路做了一系列工作，揭示了糖原及其中間代謝物在疾病發(fā)生、發(fā)展以及天然免疫和炎癥中發(fā)揮重要調(diào)控作用，且闡明了內(nèi)在的分子機制，如調(diào)控氧化還原平衡，激活特定信號通路和蛋白。這表明了聚焦一個領(lǐng)域，找準(zhǔn)“痛點”問題，深耕細(xì)作，厚積薄發(fā)，是創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)和突破的正道。尋找可逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性的代謝干預(yù)手段，是治療NAFLD最有前景的藥物開發(fā)策略，從這一角度，UDPG對于治療NAFLD具有潛在的成藥前景。同時，UDPG是否能夠抑制脂肪代謝產(chǎn)生的ROS，從而進一步抑制脂肪變性，有待于進一步觀察。另一方面，考慮到單、雙糖會促進肝細(xì)胞脂肪生成，加速NAFLD，UDPG處理導(dǎo)致的糖原增加對于肝細(xì)胞的糖代謝有何影響，又如何影響NAFLD的進展，需要進一步觀察。正常肝臟更傾向于以糖原形式儲存葡萄糖，而不是脂肪；當(dāng)NAFLD發(fā)生時，糖原生成被抑制，向脂肪生成傾斜。NAFLD發(fā)生、發(fā)展過程中，糖原生成被抑制的分子機制是什么，是否遺傳、肝胰島素抵抗、代謝紊亂以及炎癥和肝臟免疫穩(wěn)態(tài)的失衡等致病因素誘導(dǎo)肝細(xì)胞表觀遺傳重塑，進而抑制糖原生成相關(guān)酶類的表達，促進脂肪生成代謝通路活性，值得深入研究。同時，與糖原生成相比，脂肪合成涉及多步驟，特別是涉及到三羧酸循環(huán)和線粒體氧化呼吸活性，是否其他能量代謝調(diào)控因素也參與其中，也有待于進一步研究。

專家點評

周大旺（廈門大學(xué)教授）

隨著人們生活水平的提升，高糖高熱量食物的過度攝入已成為諸多健康問題的根源，其中全球非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）患病率為30%，已成為最常見的慢性肝病。目前，我國脂肪肝患者數(shù)量已超過2.5億，這不僅反映了非酒精性脂肪肝病是一個嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題，同時也提示我們需要更深入地了解其發(fā)病機制，以尋找更有效的治療策略。

脂肪肝的形成涉及復(fù)雜的代謝調(diào)控，其中過量的碳水化合物攝入起重要作用。肝細(xì)胞攝取的葡萄糖和果糖等碳水化合物可作為脂質(zhì)合成的原材料促進甘油三酯等脂類的合成及累積。除了脂質(zhì)合成，肝臟也是糖原合成的重要器官。雖然大量文獻表明肝細(xì)胞可利用碳水化合物為原料同時合成糖原和脂質(zhì)，鮮有報道揭示這兩類生物大分子合成途徑在胞內(nèi)利用碳水化合物的優(yōu)先次序、強度以及其相互關(guān)系。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團隊的研究成果為上述問題提供了全新的視角。研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞能調(diào)節(jié)糖原合成與脂肪酸合成之間的代謝平衡，優(yōu)先將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原進行儲存。糖原合成的中間代謝產(chǎn)物UDPG能直接結(jié)合S1P并改變其蛋白構(gòu)象，促進其泛素化降解，這一過程抑制了促脂肪生成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP的剪切活化，最終削弱了甘油三酯和脂肪的積累。此外，研究團隊通過小鼠和人類肝細(xì)胞實驗驗證了這一機制的有效性。在高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD動物模型中增加UDPG的水平，可以顯著降低肝臟中的脂肪生成，減輕脂肪肝的病理變化。同時，在人NAFLD患者的原代肝細(xì)胞和類器官模型中也觀察到了相似的效果，進一步證實了補充UDPG可作為治療人NAFLD的潛在手段。

自發(fā)現(xiàn)以來，糖原一直被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)重要的能量來源。最近研究表明肝癌早期普遍存在糖原過度累積，糖原累積可自發(fā)形成液-液相分離抑制Hippo信號通路的活性，促進肝臟腫瘤發(fā)生。近年來黃波團隊聚焦于糖原通路開展了一系列研究，揭示了糖原及其中間代謝物在疾病發(fā)生、天然免疫、適應(yīng)性免疫過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。以上研究成果也說明糖原不僅只具有營養(yǎng)功能，也在細(xì)胞代謝通路整合、腫瘤發(fā)生以及細(xì)胞命運調(diào)控等過程中均發(fā)揮重要功能。而這項研究的重要性在于它揭示了肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖處理的一個新機制，不僅為我們理解脂肪肝的發(fā)病機制提供了新的理論基礎(chǔ)，也為開發(fā)新的治療策略提供了可能。特別是在非酒精性脂肪肝的治療領(lǐng)域，通過調(diào)節(jié)UDPG的水平來影響肝細(xì)胞內(nèi)的代謝平衡，可能成為一種有效的治療方法，幫助減輕或逆轉(zhuǎn)脂肪肝的病變過程。這一研究成果不僅具有重要的科學(xué)價值，也為廣大脂肪肝患者帶來了新的希望。

專家點評

雷群英（復(fù)旦大學(xué)教授新基石研究員）

脂肪肝是一種由遺傳易感、環(huán)境因素和代謝應(yīng)激等多因素引起的復(fù)雜性疾病。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高，全世界脂肪肝的發(fā)病率顯著上升。例如中國脂肪肝的患者數(shù)量已超過2.5億，成為一種不容忽視的公共健康問題。脂肪肝的形成主要是由于肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯等脂質(zhì)的過量沉積，而這些脂質(zhì)主要來源于食物中的碳水化合物，如葡萄糖和果糖。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授團隊近期在Science上發(fā)表的成果為我們理解脂肪肝形成機制提供了獨到的見解和潛在的治療策略。研究發(fā)現(xiàn)糖原合成的中間代謝產(chǎn)物UDPG充當(dāng)信號分子，在處理進食后葡萄糖的過程中，肝細(xì)胞優(yōu)先將其轉(zhuǎn)化為糖原進行儲存。UDPG不僅促進了糖原的合成，還通過抑制S1P來阻斷脂肪酸的合成，從而拮抗脂肪生成。這一發(fā)現(xiàn)揭示了肝細(xì)胞糖原和脂肪酸合成的代謝開關(guān)，凸顯了細(xì)胞代謝調(diào)控之美。

此外，研究團隊通過實驗?zāi)Ｐ妥C實了注射UDPG顯著降低肝臟中的脂肪生成，減輕肝臟脂肪變性。在非酒精性脂肪肝患者的原代人肝細(xì)胞和組織中也觀察到了相同的結(jié)果，此項研究為非酒精性脂肪肝（NAFLD）的治療提供了新視角。但UGPD作為重要的葡萄糖供體還可以充當(dāng)信號分子，在人體內(nèi)具有非常廣泛的功能，如何在體內(nèi)fine-tune還有待于深入研究。

專家點評

李兵輝（首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院/北京肝病研究所）

以葡萄糖為主的碳水化合物是人們飲食補充能量的主要物質(zhì)，餐后血液中的葡萄糖濃度會迅速升高，但隨即在胰島素的作用下很快降低至接近餐前水平，細(xì)胞吸收進去的葡萄糖主要在肝臟中合成糖原、儲存起來，然后按需緩慢釋放，維持血糖濃度，直到下一餐。此外，葡萄糖（尤其是攝入過多時）還能合成脂肪酸以脂肪（主要時甘油三酯）的形式儲存起來。和糖原不同，雖然脂肪也能被動員水解，但它只能進入線粒體氧化、提供能量，無法維持血糖濃度。機體在需要能量時，主要優(yōu)先使用葡萄糖（包括糖原），因此，葡萄糖一旦合成脂肪，便不能輕易消除，容易積累導(dǎo)致脂肪肝和肥胖等影響健康的疾病。那么，機體攝入葡萄糖到底是合成糖原還是脂肪呢？如果讓我們自己選擇，我們都會選擇合成糖原，保持優(yōu)雅的身材。不幸的是，有些人的身體違背了初衷選擇了儲存更加持久的脂肪，因此有了健康隱患。很顯然，我們的肝臟知道如何控制“糖原還是脂肪”的選擇（盡管有時也會犯錯），但我們?nèi)匀徊恢馈?/p>

近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團隊在Science雜志上發(fā)表的研究題為Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG的文章，為這一問題提供了新的見解，把肝臟知道的事告訴了我們。他們發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞在進食后將葡萄糖優(yōu)先轉(zhuǎn)化為糖原以儲存能量，并利用糖原合成過程中的中間代謝產(chǎn)物分子UDPG來抑制甘油三酯的合成。研究團隊進一步探究了UDPG拮抗脂肪生成的機制，發(fā)現(xiàn)UDPG通過轉(zhuǎn)運子SLC35F5進入高爾基體，并直接與S1P結(jié)合，誘導(dǎo)S1P的泛素化降解，從而阻斷活性形式SREBP1c的生成，最終抑制脂肪酸的合成。通過給小鼠注射UDPG的實驗，研究團隊觀察到小鼠肝臟中脂肪生成相關(guān)基因的下調(diào)，脂肪酸合成受到抑制，同時肝臟脂肪變性也減輕，并在非酒精性脂肪肝患者的原代人肝細(xì)胞和組織中得到了驗證。

此發(fā)現(xiàn)解答了一直以來科學(xué)家對于肝細(xì)胞處理葡萄糖儲存方式的困惑，提供了全新的視角，揭示了糖原合成代謝中間產(chǎn)物UDPG抑制脂肪生成、促進葡萄糖以糖原形式在肝細(xì)胞中儲存，有助于我們深入了解脂肪肝的發(fā)病機制并開發(fā)相關(guān)的治療策略，可能為脂肪肝的治療提供新的方向。然而，UDPG在細(xì)胞中有眾多重要功能，同時脂肪肝發(fā)病也是個多因素的復(fù)雜過程，通過干預(yù)UDPG來控制非酒精性脂肪肝的安全性和有效性仍需臨床實驗的驗證。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1126/science.adi3332