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Cell Metabolism

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年11月25日 09:25

肥胖是一種異質(zhì)性、復雜性的代謝性疾病，全球約有39％成年人出現(xiàn)超重，13％人群發(fā)生肥胖，肥胖的高流行率原因可部分歸因于高熱量食物攝入和久坐不動的生活方式。體重過重會使糖尿病和心血管等疾病的風險顯著增加。當前通過體重指數(shù)（BMI）粗略測量并不能解釋肥胖的表型特征，需要一種更精確且簡便的表型分類方法對肥胖患者進行分類以便于臨床管理和藥物干預。已有研究報道肥胖患者具有支鏈和芳香族氨基酸、甘油和甘油磷酸膽堿水平增加的代謝表型。Cirulli團隊采用非靶向代謝組學和全基因組測序?qū)?,396例具有BMI、擬人數(shù)據(jù)、全身DEXA掃描及代謝組的縱向測量結(jié)果與基線遺傳風險相結(jié)合的個體血漿樣本進行檢測，深入研究肥胖的代謝和遺傳特征，相關研究成果發(fā)表于國際知名期刊《Cell Metabolism》。

與BMI相關的肥胖代謝物

通過對不同人群3個時間點（時間跨度8-18年）的血漿樣本進行檢測，共鑒定1007個代謝物，其中307個代謝物至少在一個人群和一個時間點與BMI相關，進一步分析篩選出49種代謝物與BMI的關聯(lián)性最強（圖1，表1），主要是脂質(zhì)（n = 23，占兩個群組中測定的所有脂質(zhì)的7.5％），氨基酸（n = 14，占所有氨基酸的9.3％），核苷酸（n = 3，所有核苷酸的12.0％），肽（n = 3，所有肽的12％）和其他類別（n = 6），其中最顯著相關的代謝物是尿酸。這些代謝物水平和BMI呈線性相關（圖1C），其中35種代謝物隨著BMI的增加而增加，如葡萄糖和甘露糖，支鏈和芳香族氨基酸、核酸代謝相關的代謝物如尿酸的增加最快；部分代謝物隨BMI升高而降低（n = 14）如磷脂和溶血脂、氨基酸天冬酰胺、N-乙酰甘氨酸、肉桂酰甘氨酸。負相關脂質(zhì)反映HDL（高密度脂蛋白）水平，而正相關脂質(zhì)更能代表甘油三酯水平（表1和S1），尤其注意到BMI和皮質(zhì)酮（類固醇激素皮質(zhì)醇的代謝產(chǎn)物）的相關性。通過主成分分析檢驗了這些代謝物分布的總體組成，第一主成分解釋了49種代謝物水平總變異的20％。對49種正常體重、超重或肥胖的代謝物分別進行了檢測，發(fā)現(xiàn)它們的作用方向與整個小組的結(jié)果基本一致（表S1）。

肥胖代謝組模型

基于BMI相關的49種代謝物采用嶺回歸建立了一個BMI預測模型（定義為mBMI）（圖2），將其應用于TwinsUK和Health Nucleus隊列分析，對隨機一半的人群進行建模及十折交叉驗證，作為測試集的另一半數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)該模型可以解釋BMI變異的39.1％（圖2A）。在預測參與者是肥胖（BMI ≥30）或正常體重（BMI 18.5-25）時，該模型的曲線下面積（AUC）為0.922，特異性為89.1％，敏感性為80.2％。與49種代謝物建模相比，使用非靶向代謝組建模（在兩個群組中測量n = 650）提高了模型的準確性（可解釋方差47％-49％），常規(guī)臨床指標包括年齡、性別、HDL、LDL、總膽固醇和總甘油三酯建?；貧w分析解釋了BMI變異的31％，而使用年齡、性別和49種代謝物的模型解釋了43％的變異。

BMI代謝異常值的鑒定和表征

基于已經(jīng)建立的代謝組預測BMI的模型（mBMI），將參與者分成五組（圖2A），三組預測被定性為正常值，包括正常BMI（18.5-25）、超重（25-30）或肥胖（> 30），兩組被定性為異常值：代謝組預測mBMI << 實際BMI（具有正常體重健康個體相似的代謝組）或mBMI >> 實際BMI的個體（具有與肥胖個體相似的代謝組）。兩個異常組具有相同的體重和年齡分布（圖2B），但其表型差異顯著（圖2B和2C），如具有肥胖代謝表型的正常BMI和具有健康代謝表型的肥胖BMI通常證實了這些效應（圖3和S2）。本研究結(jié)果表明，代謝組是用于代謝擾動背景下肥胖癥臨床研究的有效工具，可用于識別代謝“健康”肥胖及正常BMI個體但代謝健康狀況不佳的人群，而非單獨依靠BMI表征。為了分析兩組異常值人群代謝變化，通過采用與BMI相關的49種代謝物進行分析，雖然兩組BMI分布相同，但天冬酰胺和腎上腺皮質(zhì)酮除外的其他代謝物水平上存在顯著統(tǒng)計學差異（圖S3）。皮質(zhì)酮是皮質(zhì)醇的代謝產(chǎn)物，據(jù)報道皮質(zhì)醇與肥胖有關，而皮質(zhì)醇全天都在變化，并非所有的參與者都同時檢測，因此該因素可能影響實驗結(jié)果。此外，還研究了每種BMI相關代謝物與胰島素抵抗之間的關聯(lián)，對515名無關的歐洲血統(tǒng)參與者進行定量胰島素抵抗測量， BMI控制之后，發(fā)現(xiàn)49種BMI相關代謝物中的12種（酪氨酸、丙氨酸、犬尿酸、γ-谷氨酰酪氨酸、1-油?；?3-亞油酰基-甘油（18：1/18：2）、六種磷脂和預期的葡萄糖）與胰島素抵抗呈顯著正相關。

mBMI在肥胖、心血管疾病和雙胞胎間相關性的應用

mBMI異常組是否更有可能隨著時間的推移演變成肥胖？作者對TwinsUK隊列的1458名個體分三個時間點進行體重測量，結(jié)果mBMI高于BMI的人群（8-18歲）體重增加且轉(zhuǎn)為肥胖表型（BMI> 30）的可能性較大。

對TwinsUK 隊列1,573名個體（基線前有32例心血管患者）進行研究，發(fā)現(xiàn)mBMI << BMI沒有既往心血管病史，而mBMI >> BMI具有一定比例的心血管病史，類似于超重和肥胖個體（圖4C）。從379名基線人群使用血壓藥物史中發(fā)現(xiàn)mBMI >> BMI血壓藥物使用率顯著高于mBMI << BMI人群（圖4C）。TwinsUK縱向隨訪13年（中位值）的研究記錄了53例受試者發(fā)生心血管時間，本研究結(jié)果顯示該模型有80%的能力來確定不同mBMI/BMI組的心血管事件，健康代謝組個體（正常BMI，超重或肥胖）的發(fā)生率為2.6%，肥胖代謝特征的個體mBMI為3.4%（正常/超重BMI）和4.4%（在肥胖個體中）。對參與者進行生存分析，發(fā)現(xiàn)具有更健康代謝表型的人群可以更少/更晚發(fā)生心血管事件（圖4D）。

鑒于雙胞胎研究在分析性狀遺傳性方面的重要作用，作者重新評估了350對雙胞胎的BMI模型預測和肥胖狀態(tài)，該模型的高特異性和敏感性提示基于代謝物組的肥胖預測反映了個體的實際肥胖狀態(tài)，基于代謝物肥胖預測之間的相關性在同卵雙胞胎之間顯著高于雙卵雙胞胎。同時確定了三組雙胞胎，其中雙胞胎通過代謝組預測為正常體重，但兩者都是肥胖，八組雙胞胎結(jié)果相反，這些異常值被認為代表健康型肥胖和正常體重代謝不健康的個體。

遺傳分析

已知的肥胖遺傳學

根據(jù)肥胖和BMI GWAS文獻中已知關聯(lián)計算了BMI的多基因風險評分（polygenic risk score，PG）。作者研究了最高PG的獨特個體是否會對代謝組、擬人化、胰島素抵抗和DEXA測量產(chǎn)生顯著擾動（圖5），結(jié)果顯示較高的PG與男女體型比例、腰/臀比、甘油三酯相關聯(lián)，與mBMI之間沒有統(tǒng)計學關聯(lián)。

對肥胖癥中罕見變異體黑皮質(zhì)素4受體（MC4R）突變，本研究鑒定攜帶稀有等位基因頻率（MAF <0.01％）的編碼變體，共確定了8個載體（表2），其中六個在臨床數(shù)據(jù)庫HGMD 或 ClinVar中已注釋為具有引起肥胖的作用（表2）。MC4R攜帶者的BMI顯著高于非攜帶者，對于更高的舒張壓、胰島素抵抗和體脂百分比沒有顯著的變化趨勢（圖5）。在攜帶相同MC4R變體的五組雙胞胎中，三組為超重或肥胖，另兩組在沒有MC4R基因變異的兩例攜帶者中，他們的BMI低于其雙胞胎。作者觀察到MC4R變異攜帶者在多基因風險評分低的肥胖個體中數(shù)量較多，在37名肥胖且PG最低的參與者中，5.4%是MC4R變異攜帶者，而正常體重的攜帶者僅為0.4%。此外，在研究人群中搜索與孟德爾脂肪營養(yǎng)不良綜合征相關的罕見變異，在四個基因中鑒定了六個具有罕見雜合變體的個體：ZMPSTE24，AGPAT2，LIPE和BSCL2（表2），有LIPE或BSCL2變異的個體體重正常，但屬于mBMI >> BMI異常組。

代謝健康肥胖與代謝組差異的遺傳學

mBMI << BMI的個體在BMI上的PG高于其他組，反之mBMI >> BMI個體具有低的PG（圖2B），可見BMI的PG可能會捕捉到一個擬人化的表型（體型較大的個體）而不是與肥胖作為疾病特征的獨特關聯(lián)。接下來作者研究了具有不同遺傳背景的肥胖個體是否具有與其他肥胖個體不同的代謝組。首先搜索了可以區(qū)分具有不同BMI的PG或MC4R變異攜帶者的代謝物，線性回歸顯示，在整個人群中或僅在肥胖個體中，任何單一代謝物與多基因風險或MC4R攜帶者狀態(tài)之間沒有顯著關聯(lián)。這一結(jié)果意味著代謝物不太可能是解釋肥胖潛在遺傳學的中間表型。為了檢查更多PG之外的信號，對用于計算PG的97種變體進行了單獨分析，沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)表明這些已知的GWAS變異與代謝產(chǎn)物的聯(lián)系比與BMI本身的聯(lián)系更緊密，因為大多數(shù)個體GWAS變異的影響很小。綜上，雖然代謝物水平有很強的遺傳成分，但大多數(shù)發(fā)生在肥胖狀態(tài)的代謝紊亂是對肥胖的反應，而不是遺傳機制。

小結(jié)

本研究檢測了約1000個代謝物，其中307個與BMI相關，49個代謝物被選為建立預測BMI（mBMI）模型以研究BMI、肥胖、代謝疾病和基因之間的關系，結(jié)果顯示與BMI最顯著相關的單一代謝物是尿酸，同時發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)與BMI顯著相關。本研究方法可用于構建胰島素抵抗、脂肪分布或其他臨床類似模型，并且mBMI代謝組特征可作為MC4R突變患者的生物標志物。代謝健康的肥胖人群具有高BMI多基因風險評分，攜帶MC4R變異體的肥胖人群有低的多基因風險評分。本文將研究重點主要集中在肥胖測量指標BMI上，其獨特豐富的代謝組學和表型數(shù)據(jù)為肥胖相關的健康調(diào)查奠定了基礎，但仍需要建立如糖尿病或內(nèi)臟脂肪等其他代謝特征模型，同時設計實驗驗證在mBMI / BMI類別和縱向心血管結(jié)果之間觀察到的關聯(lián)。這種結(jié)合多種代謝物來評價肥胖和健康狀況的方法仍處于研究階段，要想通過代謝物來對疾病進行預測，還需要更長時間的跟蹤調(diào)查和臨床試驗的驗證。

參考文獻

E.T Cirulli, L.N Guo, A. Telenti, et al（2019）. Profound perturbation of the metabolome in obesity is associated with health risk . Cell Metab. 29, 1–13.