隨著司美格魯肽在減肥領(lǐng)域的爆火，多種GLP-1R激動(dòng)劑相繼開發(fā)出來(lái)，眾多國(guó)內(nèi)藥企也紛紛加入GLP-1R激動(dòng)劑的研發(fā)和生產(chǎn)中。其研發(fā)的最大挑戰(zhàn)來(lái)自于過(guò)短的半衰期。人體分泌的GLP-1半衰期僅為1~2min，分泌到血液循環(huán)后易被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解而失去促胰島素分泌的活性。因此，不斷更新長(zhǎng)效機(jī)制(注射、口服）以提升半衰期，成為GLP-1R激動(dòng)劑研發(fā)亟待攻克的技術(shù)難點(diǎn)及推動(dòng)產(chǎn)品更新迭代的內(nèi)在動(dòng)力。

GLP-1長(zhǎng)效制劑的長(zhǎng)效化策略主要分3類：

1）通過(guò)改變第8位氨基酸，從而阻止DPP-IV的剪切，如下圖1所示；

圖1 DPP-4優(yōu)先切割在N端第8位具有脯氨酸（Pro）或丙氨酸（Ala）特征的多肽。

2）通過(guò)引入脂肪酸鏈，使脂肪酸與白蛋白結(jié)合，從而減緩腎清除，或者通過(guò)GLP-1與白蛋白等大分子融合，或與PEG共價(jià)結(jié)合，從而減緩腎消除，如下圖2所示；

圖2 多肽修飾位點(diǎn)示意圖

3）通過(guò)皮下緩釋來(lái)維持血藥濃度，如微球技術(shù)。

通過(guò)分析已上市GLP-1R激動(dòng)劑類藥物，通常在氨基酸上引入脂肪酸鏈時(shí)會(huì)用到PEG類鏈接臂，如H-AEEA、AEEA-AEEA、AEEA-AEEA-AEEA。其中，瑞他魯肽使用H-AEEA作為接頭；司美格魯肽和替爾泊肽使用AEEA-AEEA作為接頭；其他研發(fā)階段的仿制藥可能會(huì)使用AEEA-AEEA-AEEA作為改構(gòu)的接頭。

表1. AEEA-AEEA基本信息

AEEA-AEEA不僅是semaglutide的重要中間體，用于合成semaglutide、Tirzepatide等多肽藥物的脂肪酸側(cè)鏈；還可作為一種用于抗體偶聯(lián)藥物(ADC)合成的不可切割A(yù)DC linker[1]；也是一種基于烷基鏈的PROTAC連接劑，可用于PROTAC的合成[2]。

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【參考文獻(xiàn)】

[1] Beck A, et al. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(5):315-337.

[2] Nalawansha DA, et al. PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine. Cell Chem Biol. 2020;27(8):998-985.

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關(guān)鍵詞:

司美格魯肽,脂肪酸鏈,激動(dòng)劑,中間體,半衰期,白蛋白,PEG,多肽,藥物,接頭,研發(fā)

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