“不節(jié)食不運動，輕輕松松瘦20斤，每周僅注射一次”，這樣的宣傳語怎能讓人不心動？

早在2021年，NEJM發(fā)布的全球性重磅臨床試驗顯示[1]：僅需每周給藥一次，經(jīng)過68周的持續(xù)用藥之后，司美格魯肽使得肥胖者的體重降低了15.3kg！

于是乎，以“減肥神藥”司美格魯肽為代表的GLP-1類減肥藥風靡各國，甚至多國陷入了供應短缺的狀態(tài)。

但隨著藥物正式進入臨床使用，很多人卻選擇放棄使用GLP-1類藥物！這是為什么呢？

昂貴的費用、胃腸道疾病等不良反應都是原因，但最重要的原因是“停藥之后容易出現(xiàn)反彈”！一項臨床試驗顯示[2]，接受司美格魯肽治療的參與者停藥一年后，減輕的體重恢復了超過50%。

那究竟有沒有什么辦法能讓GLP-1類“減肥神藥”繼續(xù)呆在“神壇”？

近日，丹麥哥本哈根大學的研究者在nature雜志發(fā)表研究成果，將小分子藥物MK-801隱藏在GLP-1類減肥藥中，對控制食欲的腦細胞進行“雙重打擊”，有效逆轉(zhuǎn)了代謝疾病嚙齒動物模型中的肥胖、高血糖和血脂異常。相比司美格魯肽，有更強且更持久的減肥效果！

MK-801與GLP-1強強聯(lián)合

以往的研究已證實，MDA受體和谷氨酸信號傳導在人類基因組研究中與肥胖有關聯(lián)。盡管以NMDA受體為目標來減輕體重不是一個新想法，但以往的嘗試常因諸如體溫升高、頭暈等不良副作用而受阻。對此，本研究旨在通過將NMDA受體與GLP-1相結(jié)合，探索一條克服上述障礙的新路徑。

研究團隊創(chuàng)新性地將兩種藥物結(jié)合起來，發(fā)現(xiàn)：NMDA受體的阻斷劑（MK-801）僅在其與GLP-1受體結(jié)合并被細胞吸收后開始發(fā)揮作用。這種機制確保了MK-801僅在與GLP-1受體激動劑綁定時，才能降低特定神經(jīng)元的活躍度，且這一效應僅在那些表達GLP-1受體的神經(jīng)細胞內(nèi)發(fā)生。

這種強強聯(lián)合不僅可以增強NMDA受體在富含GLP-1受體的大腦食欲調(diào)控區(qū)域的治療效果，還同時顯著減輕了由MK-801非限制性作用引起的不良反應。

圖1：GLP-1-MK-801的藥理特性

GLP-1-MK-801改善代謝疾病

小鼠實驗中，研究者分別選擇給飲食誘導肥胖的小鼠注射GLP-1受體激動劑、MK-801或者GLP-1–MK-801。

在14天的實驗周期中，GLP-1–MK-801小鼠的食物攝入量顯著要低于其他任何組的小鼠，同時小鼠的體重減少了23.2%，體脂減少45%、去脂體重減少8%；對比之下，單藥GLP-1治療的小鼠體脂減少22%、去脂體重減少4%。

這一差異性的研究結(jié)果表明：GLP-1-MK-801療效優(yōu)于單藥GLP-1。通過檢查小鼠代謝指標，研究人員發(fā)現(xiàn)，GLP-1-MK-801治療的小鼠，其血漿胰島素水平、膽固醇水平和甘油三酯水平都顯著更低。

更加值得關注的是，接受GLP-1-MK-801治療的動物比食物攝入量相同但熱量受限的動物減重更多。這表明即使不刻意控制飲食攝入，GLP-1–MK-801也能帶來驚人的減重效果。此外，小鼠在使用GLP-1–MK-801之后，即使體型更小、吃得也更少，它們的熱量代謝仍然與肥胖小鼠一樣。這也解決了減肥中的一大難題，即大腦為了應對體重減輕，會主動降低身體代謝率，這也是減肥總是減不下去的主要原因之一，看來有了GLP-1–MK-801，減肥路上的“瓶頸期”終于可以躲過了！

圖2：GLP-1-MK-801在肥胖和糖尿病的臨床前模型中的作用

GLP-1-MK-801與司美格魯肽對比

接著，研究者將GLP-1-MK-801與司美格魯肽進行了對比，發(fā)現(xiàn)注射司美格魯肽的小鼠體重減輕4.5%，而注射GLP-1-MK-801的小鼠體重減輕9.5%。值得注意的是，在隨后的6?天觀察到輸注GLP-1–MK-801后，小鼠體重出現(xiàn)持續(xù)下降趨勢，表明GLP-1-MK-801不僅減重效果更好，作用也更持久。

此外，對小鼠大腦活動進行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)：GLP-1-MK-801能夠更強地影響大腦的中腦邊緣獎勵回路，這或許意味著GLP-1-MK-801能夠減少大腦對垃圾食品的偏好。

圖3：GLP-1-MK-801與司美格魯肽對比

GLP-1-MK-801藥物的不良反應評估

最后，研究者評估了GLP-1-MK-801的不良反應，發(fā)現(xiàn)GLP-1-MK-801對心臟代謝健康存在改善作用，且無肝臟損傷跡象。并且，接受GLP-1-MK-801治療的動物出現(xiàn)與GLP-1激動劑（惡心）和NMDA受體拮抗劑（體溫過高和過度活動）相關的常見副作用的可能性較低、出現(xiàn)的嚴重程度較輕。這表明了GLP-1-MK-801藥物較為安全。

圖4：GLP-1-MK-801藥物的不良反應評估

小結(jié)

鑒于GLP-1類藥物的巨大成功，全新的減肥藥必須做到更便宜、更有效。到2035年，全球預計將有超過一半的成年人肥胖，減肥藥治療將為肥胖癥患者帶來更廣泛的健康益處，比如預防心血管疾病和炎癥。此外，目前GLP-1類藥物還在臨床試驗中被用于治療帕金森病、阿爾茨海默病，以及與成癮行為（例如飲酒和吸煙）。

本研究展示了針對表達GLP-1受體的神經(jīng)元進行定向重塑以治療肥胖的前景，當然啦，實驗室的小鼠勝利只是第一關，這些藥物在臨床前還必須在人類中得到試驗、評估。

最后，讓我們期待這個帶“餡兒”的減肥藥，早日從實驗室走向臨床。希望未來的減肥路上，咱們不僅要瘦，還要瘦得輕松，瘦得有范兒！

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07419-8

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