過敏在日常生活中越來越常見，包括哮喘，食物過敏，過敏性鼻結(jié)膜炎，特應(yīng)性皮炎等，是全球范圍內(nèi)最普遍的慢性炎癥性疾病。

最近的證據(jù)表明，除了遺傳易感性，現(xiàn)代化導(dǎo)致的生活方式的改變也發(fā)揮了重要作用。其中包括剖腹產(chǎn)的增加，生命早期使用抗生素的情況增加，西方化飲食和肥胖的發(fā)展，以及室內(nèi)外生活方式和活動模式的變化。

這些因素大多直接或間接影響各種微生物的形成，包括細(xì)菌、病毒和真菌；而微生物在形成（早期）免疫反應(yīng)方面發(fā)揮主導(dǎo)作用。在環(huán)境和生活方式風(fēng)險(xiǎn)因素的影響下，這種默認(rèn)程序明顯受到干擾。

近日，來自德國實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)研究所的Harald Renz等人在《Nature》發(fā)表一篇名為“Early life microbial exposures and allergy risks: opportunities for prevention”的文章，概述了與微生物接觸變化有關(guān)的過敏風(fēng)險(xiǎn)因素，并重點(diǎn)介紹了預(yù)防過敏的機(jī)會。

構(gòu)建健康的微生物

細(xì)菌微生物

在胃腸道、皮膚、口腔、鼻腔和泌尿生殖道中發(fā)現(xiàn)了廣泛的細(xì)菌群落，其中腸道的細(xì)菌群落是研究得最好的。細(xì)菌定植在出生后幾個小時開始，并在出生后的第一個月內(nèi)形成，主要取決于嬰兒的營養(yǎng)來源。

母乳喂養(yǎng)的嬰兒表現(xiàn)出雙歧桿菌(Bifidobacterium)、乳酸桿菌(Lactobacillus)和韋榮氏球菌(Veillonella)的優(yōu)勢，隨著輔食的引入，這一優(yōu)勢轉(zhuǎn)變?yōu)閿M桿菌(Bacteroides)和梭狀芽孢桿菌(Clostridiales)。

由于營養(yǎng)來源的原因，某些菌株具有明顯的優(yōu)勢，但生命最初幾年的微生物群在分類單元水平上具有很大程度的個體間和個體內(nèi)異質(zhì)性。

總的來說，隨著時間的推移，微生物群落的多樣性和豐富性不斷增加。

然而，生命的最初幾年也是微生物群發(fā)展的一個非常脆弱的時期，感染、發(fā)燒和抗生素治療的發(fā)作等事件都會對微生物群產(chǎn)生直接或間接的影響，而且這些變化有些會隨著時間的推移而持續(xù)。超過一定年齡（通常定義為3-4歲），微生物群達(dá)到穩(wěn)定的組成，并持續(xù)到成年。

現(xiàn)在已經(jīng)確定，早期生命的微生物群在形成耐受性免疫功能、防止針對自身抗原和非自身抗原（例如，過敏原）的不良炎癥反應(yīng)方面具有重要作用。

耐性微生物的突出例子包括脆弱類桿菌（Bacteroides fragilis），它能產(chǎn)生多糖A通過Toll樣受體2（TLR2）誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）發(fā)育; 梭狀芽胞桿菌簇IV和XIVA通過轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ）誘導(dǎo)Treg細(xì)胞。以及其他未分類的共生菌，誘導(dǎo)結(jié)腸Treg細(xì)胞表達(dá)視黃酸受體相關(guān)的孤兒受體-γt (RORγt)或通過TLR-和MyD88依賴途徑從初始CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)Treg細(xì)胞。

此外，營養(yǎng)素在促進(jìn)這一微生物群-免疫軸中也起著重要作用。一個突出的例子是厚壁菌門的某些成員對淀粉的發(fā)酵，產(chǎn)生了短鏈脂肪酸（SCFA），例如丁酸。丁酸作為組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，有利于叉頭盒蛋白P3（FOXP3）的表達(dá)，因此增強(qiáng)了誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞的抑制功能。糞桿菌(Faecalibacterium), 乳桿菌(Lactobacillus)和韋榮氏球菌(Veillonella)均屬于厚壁菌門。

許多過敏和特應(yīng)性患者的微生物菌群改變，主要是通過評估糞便微生物菌群來確定的。異位性皮炎患者皮膚微生物群中也有菌群失調(diào)，哮喘患者，上呼吸道和下呼吸道微生物群和食物過敏者胃腸道中也有菌群失調(diào)。甚至在臨床體征和癥狀發(fā)作之前就可以檢測到菌群失調(diào)，并且縱向研究表明，粘膜和皮膚表面微生物定植的干擾與慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)展之間存在因果關(guān)系。

病毒

人體病毒包括感染宿主的病毒（真核病毒），宿主染色體中可改變宿主基因表達(dá)、表達(dá)蛋白質(zhì)甚至產(chǎn)生感染性病毒(原噬菌體、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒和感染病毒成分)的病毒來源的基因突變，以及感染細(xì)菌微生物群成員的病毒(最重要的噬菌體)。

此外，所有成年人都長期感染病毒，這些病毒可能是常見病原體，罕見病原體或未知病原性病毒。

在嬰兒腸道中發(fā)現(xiàn)了多種噬菌體和偶發(fā)性真核病毒。幾種致病性真核病毒（例如HIV，巨細(xì)胞病毒，人乳頭瘤病毒，水痘帶狀皰疹病毒和風(fēng)疹病毒）可能會在子宮內(nèi)或陰道分娩時傳播給后代。

此外，盡管子宮內(nèi)病毒尚未完全鑒定，但在羊水中已檢測到真核病毒[如呼吸道合胞病毒（RSV），愛潑斯坦-巴爾病毒和單純皰疹病毒]，沒有明顯的臨床意義。飲食，生活條件，水質(zhì)，衛(wèi)生和社會經(jīng)濟(jì)狀況等環(huán)境因素都可能影響腸道病毒的組成。雙胞胎嬰兒之間的密切接觸也會影響病毒的共享。

與腸道細(xì)菌菌群相似，腸道病毒在嬰兒期是動態(tài)的，在成年后是穩(wěn)定的。

嬰兒的噬菌體多樣性較高，而成年人則較低，而一生之間個體間的病毒變異仍然很高。早期嬰兒腸道病毒包括高度豐富和多樣的噬菌體群落。

從出生到2歲，真核生物的病毒和細(xì)菌的菌群都會擴(kuò)展，但這伴隨著噬菌體病毒的組成的收縮和向著以微病毒科為主的群落的轉(zhuǎn)移。腸道真核病毒（如小RNA病毒科、腺病毒科和呼腸孤病毒科）在嬰兒中偶爾被識別，而不是在早期發(fā)育過程中持續(xù)存在。

真菌

人類真菌群落的多樣性和豐度都不如細(xì)菌群落。嬰兒出生后不久通過護(hù)理人員和環(huán)境被真菌侵染，主要是枝孢菌屬(Cladosporium)、隱球菌屬(Cryptococcus)、酵母菌屬(Saccharomyces)、念珠菌屬(Candida)和馬拉色菌屬(Malassezia)。在健康成年人的大便中，后三種也是占優(yōu)勢的。

與環(huán)境相比，人類的真菌類群顯示出更低的多樣性，與特定解剖部位的關(guān)聯(lián)顯示出真菌的選擇和適應(yīng)性。

例如，皮膚真菌因年齡和性別而異，并且與成年人相比，兒童的真菌更多，多樣性更高。這種變化可能與皮脂組成和皮脂腺活化的差異有關(guān)。馬拉色菌占據(jù)大多數(shù)皮膚部位，并產(chǎn)生一種芳基烴受體配體，支持上皮細(xì)胞并提供紫外線保護(hù)。

影響微生物的因素

過敏風(fēng)險(xiǎn)始于子宮內(nèi)，并在出生后持續(xù)，與分娩類型和抗生素使用等重要因素有關(guān)，這些因素會影響嬰兒腸道和呼吸道的微生物定植。這些因素的影響可能是累積的和劑量依賴的，可能會長期影響免疫穩(wěn)態(tài)和哮喘和過敏發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，早期的微生物群對于適當(dāng)?shù)拿庖甙l(fā)展和有益于整體健康狀況至關(guān)重要。

剖腹產(chǎn)

在過去的幾十年里，無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，剖腹產(chǎn)的嬰兒數(shù)量都有了相當(dāng)大的增長，這就提出了高剖產(chǎn)率是否導(dǎo)致了過敏的增加。

盡管許多關(guān)于分娩方式對兒童健康影響的研究已經(jīng)發(fā)表，但證據(jù)仍在爭論之中。據(jù)報(bào)道，與陰道分娩相比，剖腹產(chǎn)嬰兒發(fā)生食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中最有力的證據(jù)表明牛奶過敏。

一項(xiàng)相關(guān)研究的薈萃分析顯示，剖腹產(chǎn)嬰兒隨后患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加了約20%。

剖腹產(chǎn)和哮喘之間的聯(lián)系得到了最近一些研究的支持，但沒有其他研究支持。

剖腹產(chǎn)與特應(yīng)性皮炎之間的關(guān)系尚不清楚。

剖腹產(chǎn)可能有幾個潛在的機(jī)制作為過敏的危險(xiǎn)因素。一種可能的機(jī)制是對新生兒早期微生物群發(fā)育的直接影響。然而，作為許多剖腹產(chǎn)嬰兒接受圍產(chǎn)期抗生素預(yù)防，這也可能是風(fēng)險(xiǎn)的一部分。

此外，與陰道分娩相關(guān)的圍產(chǎn)期應(yīng)激因素的缺乏（例如，早期深層免疫激活伴新生兒白細(xì)胞增多和其他變化）也可能起作用。分娩方式塑造了出生后的早期微生物模式（圖1）。

圖1 剖腹產(chǎn)是慢性免疫和代謝性疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素

與非孕婦相比，正常孕婦的陰道微生物群特別是四種乳酸菌系統(tǒng)類型（Limosilactobacillus vaginalis, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus crispatus，Lactobacillus gasseri）的豐度相對較高，其他22種菌的豐度較低。這一特征表明，在整個懷孕期間，特別是當(dāng)雌激素濃度高達(dá)時，穩(wěn)定性相對較高。

雌激素有利于陰道上皮細(xì)胞的成熟，這導(dǎo)致糖原的積累，而糖原被乳酸菌代謝成乳酸，這表明陰道上皮細(xì)胞和駐留的微生物群之間存在重要的功能關(guān)系。

陰道分娩的嬰兒獲得的細(xì)菌群落（皮膚、口腔和鼻咽表面）與母親的陰道微生物群（主要是乳酸桿菌、普雷沃特菌和/或鼻咽分泌物）非常相似，而剖腹產(chǎn)嬰兒體內(nèi)的細(xì)菌群落更像母親的皮膚表面，以葡萄球菌和丙酸桿菌為主。

在接下來的幾個月里，口腔微生物群經(jīng)歷了顯著的重組：分娩時，主要由丙酸桿菌或乳酸桿菌組成新生兒口腔微生物群，而在6周大時，大多數(shù)口腔樣本中以鏈球菌為主。

過敏和哮喘的另一個微生物危險(xiǎn)因素是1個月時艱難梭狀芽胞桿菌定植，這與以后的哮喘和特應(yīng)性皮炎有關(guān)。艱難梭菌定植與剖腹產(chǎn)和分娩地點(diǎn)（家庭陰道分娩與醫(yī)院陰道分娩）有關(guān)。

在母親和/或父親患有特應(yīng)性和過敏的兒童中，剖腹產(chǎn)與生命后期出現(xiàn)各種過敏表型的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性最高。該觀察結(jié)果是基因-環(huán)境相互作用與個體過敏風(fēng)險(xiǎn)狀況有關(guān)的重要例子。 

特應(yīng)性母親的2型炎癥水平高，對胎兒的免疫程序有很大影響。剖腹產(chǎn)衍生信號可能會進(jìn)一步加速和加重受干擾的新生兒程序。這在韓國人群的特應(yīng)性皮炎中得到了證實(shí)，其中遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素（某種母體IL13多態(tài)性）和環(huán)境因素（分娩方式）共同影響了疾病的發(fā)展。

剖腹產(chǎn)對新生兒免疫程序有很大影響，這表現(xiàn)在TLR1或TLR2刺激后促炎性細(xì)胞因子反應(yīng)減少，出生時腫瘤壞死因子（TNF）和IL-6水平降低，隨后鼻咽間隙的細(xì)菌定植豐度更高，并與兒童哮喘有關(guān)。這些數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)為分娩方式，微生物定植和新生兒免疫程序之間的強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)循環(huán)的一個例子，這些循環(huán)對過敏風(fēng)險(xiǎn)具有協(xié)同作用。

最近進(jìn)行了一項(xiàng)初步研究，其中將剖腹產(chǎn)出生的嬰兒暴露于分娩前1小時收集的母體陰道液。新生兒微生物群發(fā)育的后續(xù)分析表明，腸道，口腔和皮膚表面富含陰道細(xì)菌，而剖宮產(chǎn)分娩的嬰兒中陰道細(xì)菌的代表性不足（例如放線菌，擬桿菌和雙歧桿菌）。 盡管仍然需要研究對新生兒免疫代謝功能和對生命后期健康狀況的長期影響，但這些數(shù)據(jù)表明，早期定植模式易于操作。

抗生素的使用

由于在懷孕期間（圖2a）和生命的最初幾年（圖2b），抗生素的使用已大大增加，因此越來越有興趣研究在此關(guān)鍵時期使用抗生素與生命后期對健康結(jié)果的影響之間的潛在關(guān)系。 

圖2 過敏和哮喘發(fā)生的產(chǎn)前和產(chǎn)后危險(xiǎn)因素

據(jù)報(bào)道，兒童肥胖癥型糖尿病，哮喘和（兒童）炎性腸病之間，抗生素的使用與疾病的發(fā)展呈正相關(guān)。 在生命的頭6個月和頭2年使用抗生素分別與3歲和7.5歲哮喘的發(fā)生有關(guān)。嬰兒牛奶過敏的發(fā)生也獲得了類似的結(jié)果。在孕前和孕期中，母親的抗生素暴露量也發(fā)現(xiàn)了這種關(guān)聯(lián)。

隨著抗生素循環(huán)次數(shù)的增加，哮喘發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加。 據(jù)報(bào)道，廣譜抗生素（頭孢菌素）的相關(guān)性最強(qiáng)，近幾十年來其特殊用途有所增加。

抗生素治療以定性和定量的方式影響微生物的多樣性和組成。低劑量抗生素治療已用于破壞幼鼠中的微生物群。這不僅導(dǎo)致微生物群組成的改變，而且導(dǎo)致脂肪量增加，代謝激素和肝代謝的改變。

出生時給小鼠的小劑量青霉素可引起代謝變化和免疫相關(guān)基因回腸表達(dá)的變化，并且對代謝具有長期影響，并增強(qiáng)了對高脂飲食誘發(fā)的肥胖癥的易感性。將停藥后恢復(fù)的微生物群落轉(zhuǎn)移到無菌小鼠體內(nèi)，使生長促進(jìn)表型轉(zhuǎn)移。

但是，不能排除抗生素使用與哮喘之間的關(guān)聯(lián)可能是由各種形式的偏見引起的，例如咨詢行為，分類錯誤，回憶偏倚和適應(yīng)癥混淆。例如，一個混雜因素可能是在患哮喘或罹患哮喘的高風(fēng)險(xiǎn)兒童中觀察到的呼吸道感染數(shù)量增加。 

抗生素不僅會減少重要的致腸菌腸道細(xì)菌的數(shù)量，包括乳桿菌和分段絲狀菌（segmented filamentous）細(xì)菌以及某些梭狀芽孢桿菌，它們還以直接或間接的方式增加胃腸道真菌的豐度并損害抗病毒免疫，這在人類身上也得到證實(shí)。

哺乳

母乳喂養(yǎng)時間的延長與兒童哮喘，特應(yīng)性皮炎和鼻炎的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。純母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道菌群具有更大的微生物多樣性，盡管結(jié)果好壞參半，這會影響免疫系統(tǒng)的成熟并可能免受過敏。

在最近的一項(xiàng)大型多中心研究中，母乳喂養(yǎng)是與生命早期微生物群組成和多樣性相關(guān)的最重要因素。 母乳喂養(yǎng)直接通過人乳微生物群（包括乳酸桿菌和雙歧桿菌）的轉(zhuǎn)移，并通過暴露于諸如人乳寡糖（HMO），分泌型IgA，糖巨肽，色氨酸代謝物，脂質(zhì)， 先天免疫系統(tǒng)（例如可溶性TLR2，可溶性TLR4及其共受體）以及抗菌蛋白和多肽，它們共同影響并指導(dǎo)微生物的生長和代謝。

新生兒和幼兒的微生物組富含降解HMOs92所需的微生物基因。

HMO是復(fù)雜的短鏈糖，迄今已鑒定出200多種不同的寡糖，其組成和多樣性在母親之間有所不同。這種個體間的異質(zhì)性歸因于來自不同母親的母乳在腸道粘膜免疫系統(tǒng)成熟方面的不同作用。  

HMO還通過充當(dāng)可溶性誘餌受體來影響上皮屏障功能，該受體會阻止細(xì)菌和其他微生物附著在上皮細(xì)胞表面糖上。已經(jīng)提出，這有助于預(yù)防腸道以及呼吸道和泌尿道的傳染病。低濃度的HMO乳酸-N-巖藻糖糖III與嬰兒發(fā)生牛奶過敏的可能性增加相關(guān)。

母乳喂養(yǎng)還負(fù)責(zé)在母嬰之間傳播真核病毒（例如Herpesviridae,Poxviridae,Mimiviridae和 Iridoviridae）以及噬菌體（例如母嬰之間的肌病毒科，Siphoviridae和Podoviridae）。 噬菌體占人乳中病毒的大部分（95％）。

人乳中的真核病毒可能直接影響嬰兒的健康，而噬菌體則有助于塑造嬰兒腸道菌群。此外，母乳喂養(yǎng)后嬰兒的反流也可能使上呼吸道感染微生物。然而，可用的病毒學(xué)數(shù)據(jù)大多是橫斷面的，包括少量的個體，并且沒有考慮母嬰配對。

Rekima等證明，母親哺育的小鼠暴露于屋塵螨Der p過敏原（與磷酸鹽緩沖鹽水接觸）表現(xiàn)出增加的通透性，IL-33水平，第2組先天淋巴樣細(xì)胞（ILC2s）的活化和分化。腸粘膜中的T輔助2（TH2）細(xì)胞。 這導(dǎo)致通過卵母蛋白暴露于母乳中而抑制了抗原特異性Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)并防止了食物過敏。

這強(qiáng)調(diào)了母乳中呼吸道過敏原的存在作為因干擾口服誘導(dǎo)而引起食物過敏的危險(xiǎn)因素的重要性。在人類環(huán)境中進(jìn)行驗(yàn)證對于控制Der p的水平（和/或其蛋白酶活性）具有重要意義，可以作為食品過敏保護(hù)的一種手段。

注：Der p 1是在屋塵螨（Dermatophagoides pteronyssinus, Der p）中發(fā)現(xiàn)的第一組過敏原，也是最主要過敏原之一。1980年Chapman和Platts-Mills第一次分離出Derp 1，人們對這種過敏原的了解才逐漸增多。75%以上屋塵螨過敏的患者，Derp 1特異性IgE均呈陽性，但Der p 1絕不是僅僅產(chǎn)生特異性IgE那么簡單。

病毒性感染

病毒感染也與哮喘的發(fā)生密切相關(guān)。生命早期下呼吸道感染，特別是RSV或鼻病毒感染，可能在生命后期誘發(fā)喘息和哮喘的發(fā)生。變應(yīng)原致敏作用似乎先于鼻病毒引起的喘息。 

最近的研究表明，宿主對發(fā)熱感染的反應(yīng)以及炎性體的相關(guān)活化可能對哮喘的發(fā)作至關(guān)重要。實(shí)際上，基于炎癥小體激活，IL-1β和IL-18產(chǎn)生，T輔助17（TH17）細(xì)胞激活以及IL-8和IL-6過度產(chǎn)生的軸，某些哮喘內(nèi)型與嗜中性氣道炎癥相關(guān)。

與RSV相關(guān)的細(xì)支氣管炎兒童的氣道中滲透的細(xì)胞中有80％是嗜中性粒細(xì)胞。在早期肺部發(fā)育過程中，中性粒細(xì)胞可能導(dǎo)致氣道損傷，對肺部結(jié)構(gòu)產(chǎn)生長期影響，并可能誘發(fā)哮喘的發(fā)展。

實(shí)際上，過度的嗜中性粒細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致通過IL-9募集肥大細(xì)胞。肺內(nèi)肥大細(xì)胞繼而引起氣道高反應(yīng)性，因此易患哮喘。

此外，過多的中性粒細(xì)胞可能通過釋放蛋白酶，活性氧和中性粒細(xì)胞胞外陷阱而導(dǎo)致肺損傷，最終導(dǎo)致慢性肺損傷，這一過程可由實(shí)驗(yàn)性鼻病毒感染觸發(fā)。 這個概念帶來了新的臨床意義，需要進(jìn)一步研究。

過敏原和病毒性呼吸道感染可能以多種方式相互作用，包括通過有缺陷的上皮屏障功能。病毒性呼吸道感染與緊密連接破壞，先天免疫力受損和抗氧化特性降低有關(guān)，這可能導(dǎo)致對感染和過敏原的敏感性過高。

此外，小鼠的早期RSV暴露抑制了Treg細(xì)胞的發(fā)育并增強(qiáng)了對過敏的敏感性。特別關(guān)注以下事實(shí)：在干擾素產(chǎn)生方面，患有哮喘的個體的細(xì)胞或組織對病毒感染的反應(yīng)最佳。 哮喘中干擾素應(yīng)答不足已歸因于單個或多個基因缺陷，microRNA或表觀遺傳決定因素。 

圖3 哮喘患者中I型和III型干擾素與TH2型反應(yīng)的相互負(fù)調(diào)節(jié)

另外，TH2細(xì)胞反應(yīng)（例如IgE交聯(lián)和2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生）抑制了支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，進(jìn)而漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）衍生的I型和III型干擾素抑制了TH2細(xì)胞和ILC2s中的2型途徑（圖3）。如果這是真的，目前的抗TH2生物制劑（抗IgE、IL-5和IL-13的抗體、IL-5受體拮抗劑、IL-4受體拮抗劑和小分子如TH2細(xì)胞上表達(dá)的趨化劑受體同源分子（CRTH2）和DNAzymes）不僅可以減輕TH2型炎癥，還可以恢復(fù)抗病毒反應(yīng)。

的確，在存在IgE交聯(lián)的情況下，用鼻病毒或流感病毒進(jìn)行離體刺激后，奧馬珠單抗（抗IgE）對市中心哮喘兒童的治療導(dǎo)致pDC衍生的I型干擾素應(yīng)答增強(qiáng)，pDC FcεRIα表達(dá)減弱。 這些發(fā)現(xiàn)與預(yù)后期間哮喘急性發(fā)作率降低有關(guān)。

注：奧馬珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，為抗IgE靶向生物制劑，是全球首個批準(zhǔn)治療中至重度哮喘的靶向治療藥物，該產(chǎn)品于2003年首次在全球上市。

過敏機(jī)制

與微生物群的改變有關(guān)

現(xiàn)在有越來越多的證據(jù)表明，菌群失調(diào)先于過敏表現(xiàn)的發(fā)展。 對出生隊(duì)列的研究表明，嬰兒的腸道菌群在1至3個月大時某些細(xì)菌屬的缺失，與生命后期特應(yīng)性，反復(fù)喘息或哮喘發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。這種改變與消炎性多不飽和脂肪酸水平的降低或不存在相關(guān)。

懷孕母親的健康狀況影響寶寶早期菌群發(fā)育

此外，來自高危新生兒的無菌糞便水促進(jìn)了產(chǎn)生IL-4的CD4 + T細(xì)胞的擴(kuò)增，但以FOXP3 + Treg細(xì)胞損失為代價。 根據(jù)最近的發(fā)現(xiàn)，由于高危嬰兒的胎糞表現(xiàn)出腸道微生物多樣化的延遲和微生物源性代謝組的改變（主要以消炎性糞便脂質(zhì)的消耗為特征），因此菌群失調(diào)可能更早時候就開始了。這種菌群失調(diào)與父母疾病密切相關(guān)，表明懷孕期間的母親健康狀況可能會影響生命早期微生物群發(fā)育的微生物的垂直傳播。

這不僅限于哮喘，因?yàn)槟c道微生物群組成的變化還可以通過微生物反應(yīng)性RORγt+ FOXP3 + Treg細(xì)胞亞群提高對食物過敏的敏感性或抵抗力，已知這對于維持食物耐受性至關(guān)重要。 

過敏發(fā)展與微生物群之間聯(lián)系的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來自無菌小鼠模型。對無菌小鼠的適應(yīng)性免疫反應(yīng)進(jìn)行了重新編程。特別是，它們顯示出對TH2細(xì)胞發(fā)育的默認(rèn)偏差。 可以用確定的微生物菌株重建無菌小鼠。并且已經(jīng)表明，梭狀芽胞桿菌屬物種和其他與過敏保護(hù)作用有關(guān)的物種通過誘導(dǎo)Treg細(xì)胞，IgA產(chǎn)生和其他免疫學(xué)作用而觸發(fā)了過敏保護(hù)的發(fā)展。

最近，研究表明，以健康嬰兒的菌群定植到無菌小鼠，可以免受牛奶過敏原的過敏反應(yīng)。在該模型中，進(jìn)一步的鑒定表明，梭狀芽胞桿菌中Anaerostipes caccae可以防止對食物的過敏反應(yīng)。在另一種食物過敏模型中研究表明，用梭狀芽孢桿菌成員或由七種細(xì)菌組成的擬桿菌屬菌落定居，可在小鼠模型中抑制食物過敏。

進(jìn)一步的功能性實(shí)驗(yàn)確定了通過共生導(dǎo)致Treg細(xì)胞發(fā)育的MyD88–RORγt途徑的激活。這些重要的實(shí)驗(yàn)填補(bǔ)了在了解食物過敏患者中觀察到的菌群失調(diào)的功能相關(guān)性方面的空白。然而需要更多的實(shí)驗(yàn)來牢固地建立微生物群與其他變態(tài)反應(yīng)和哮喘臨床表型之間的因果關(guān)系。

飲食，微生物群以及隨后的代謝和免疫功能密切相關(guān)

一個重要的例子是微生物代謝產(chǎn)生的SCFA在免疫功能中的作用。 最近的研究表明，在“哮喘保護(hù)”環(huán)境下成長的孩子（稱為PASTURE隊(duì)列）在生命早期開始控制飲食，糞便中的丁酸鹽含量很高。

對這些兒童進(jìn)行了6年的隨訪，結(jié)果顯示與對照組相比，特應(yīng)性過敏癥，哮喘和食物過敏的發(fā)生率明顯降低。 在患有過敏癥的兒童中觀察到了丁酸鹽的保護(hù)作用，并且據(jù)報(bào)道，對牛奶過敏的患病速度更快的兒童中，丁酸鹽產(chǎn)生的類群（Clostridia和Firmicutes）的含量增加了。

SCFA已顯示可減少DC分泌IL-12和IL-6，并促進(jìn)Treg細(xì)胞的發(fā)育。丁酸酯還可能通過抑制組蛋白脫乙?；竵碛绊慖LC2的增殖和功能，該途徑已被認(rèn)為是哮喘的潛在治療靶點(diǎn)。 的確，用產(chǎn)生丁酸的梭狀芽孢桿菌屬物種對無菌小鼠的體內(nèi)重構(gòu)減弱了依賴ILC2的氣道高反應(yīng)性。 重要的分子機(jī)制包括在DNA甲基化和組蛋白乙?；缴蠈Ρ碛^遺傳細(xì)胞程序的影響。 這些作用是通過G蛋白偶聯(lián)受體43介導(dǎo)的，該受體已被確定為重要的SCFA受體。

與環(huán)境微生物有關(guān)

關(guān)于過敏和哮喘保護(hù)，有幾種獨(dú)特的生活條件已被用于研究微生物生物多樣性與免疫程序在細(xì)胞和分子水平上的因果關(guān)系。這些生活條件包括傳統(tǒng)的農(nóng)業(yè)和耕作方法（例如，在歐洲中部的高山地區(qū)），擬人化的生活方式（與未加工食品的消費(fèi)，低抗生素用量和較高的戶外活動水平相關(guān)），寵物的存在，尤其是狗和貓，居住環(huán)境，出生順序和日托設(shè)施的早期使用。

在傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)環(huán)境中，已很好地證明了微生物暴露與哮喘發(fā)生概率之間的反比關(guān)系。 這項(xiàng)研究表明了微生物多樣性在促進(jìn)這種有益效果方面的重要性，并且進(jìn)一步的研究已經(jīng)確定了所涉及的細(xì)菌種類。

通過使用實(shí)驗(yàn)性哮喘和過敏性致敏的常規(guī)小鼠模型或細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，已顯示過敏保護(hù)細(xì)菌可通過多種方式促進(jìn)抵抗TH2型免疫和炎癥的免疫反應(yīng)的發(fā)展。 其中包括松鼠葡萄球菌（Staphylococcus sciuri），魯氏不動桿菌（Acinetobacter lwoffii）和乳酸乳球菌（Lactococcus lactis1）。 這些菌株中的一些在產(chǎn)生或不產(chǎn)生IL-12的情況下誘導(dǎo)DC活化，其他一些菌株不僅產(chǎn)生TH2型炎癥，而且產(chǎn)生TH1型和TH17型炎癥，均具有更廣泛的抗炎活性，其他在預(yù)防實(shí)驗(yàn)性哮喘方面更具選擇性。 為了發(fā)揮這些過敏和哮喘保護(hù)作用，需要通過模式識別受體進(jìn)行識別并通過其進(jìn)行信號傳遞。

革蘭氏陰性菌A. lwoffii可以作為模型微生物來研究過敏和哮喘保護(hù)，并且是在芬蘭和俄羅斯的卡累利阿族人群中進(jìn)行的一項(xiàng)研究的主題。 俄羅斯卡累利阿人的人口是獨(dú)特的，因?yàn)樗倪z傳同質(zhì)人口生活在兩個不同的國家。

俄羅斯的卡累利阿人人口生活在傳統(tǒng)的農(nóng)村條件下，而芬蘭的卡累利阿人人口生活在西化的農(nóng)村條件下，對過敏性疾病的敏感性增加，不動桿菌屬（Acinetobacter genus）的豐度和多樣性降低。 該細(xì)菌也可能與皮膚微生物群，環(huán)境暴露以及特應(yīng)性或特應(yīng)性皮炎的發(fā)展有關(guān)。 通過向懷孕的小鼠反復(fù)鼻內(nèi)施用A. lwoffii，模仿了傳統(tǒng)耕作環(huán)境的反復(fù)和連續(xù)的微生物暴露，從而防止了后代實(shí)驗(yàn)性哮喘的發(fā)展，從而影響了后代。

具體而言，A. lwoffii可誘導(dǎo)母親的肺和血清促炎細(xì)胞因子以及肺TLR mRNA表達(dá)。 然而，令人驚訝的是，胎盤組織中的TLR表達(dá)被廣泛抑制。

在許多促炎性細(xì)胞因子中，盡管長期處于較低水平，但只有IL-6長期處于升高的水平。與其他促炎性細(xì)胞因子相反，即使連續(xù)施用十多個農(nóng)桿菌，IL-6反應(yīng)也沒有適應(yīng)性。這與在長期和連續(xù)的脂多糖刺激后發(fā)生的脂多糖耐受期間觀察到的結(jié)果相反，這導(dǎo)致減少的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，特別是先天免疫細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生。這些選定變化的分子基礎(chǔ)涉及表觀遺傳修飾和染色質(zhì)重塑，從而導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄改變。A. lwoffii對CD4+T細(xì)胞（但不是CD8+T細(xì)胞或自然殺傷T細(xì)胞）的表觀遺傳程序具有高度特異性的作用，修飾Ifng啟動子以增加干擾素-γ132的轉(zhuǎn)錄和翻譯。

這些抗過敏微生物中的許多是生物多樣性環(huán)境的組成部分。 生物多樣性假說指出，與自然環(huán)境的接觸豐富了人類微生物群，促進(jìn)了免疫平衡，并防止了病理性慢性炎癥，包括變態(tài)反應(yīng)和自身免疫。

我們認(rèn)為這種炎癥恢復(fù)力是由于源自微生物接觸的這些激活信號的重復(fù)性質(zhì)。正如許多觀察性縱向和橫斷面研究表明的那樣，當(dāng)免疫耐受性增強(qiáng)時，生命早期就會出現(xiàn)特別脆弱的機(jī)會窗口。

這種機(jī)會之窗與微生物群的發(fā)展之窗重疊，并從子宮發(fā)育早期到兒童早期。 重要的結(jié)果是，如果已經(jīng)發(fā)展出適當(dāng)水平的彈性的免疫系統(tǒng)遇到環(huán)境變應(yīng)原，食物抗原或自身抗原，則對該系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)編程以防止病理性慢性炎性疾病的發(fā)展。

相反，在沒有這種源自生物多樣性暴露體的反復(fù)微生物暴露的情況下，不會發(fā)生炎癥彈性，并且在這種情況下，過敏原或自身抗原會觸發(fā)不良的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致慢性炎癥，過敏，哮喘和/或自身免疫。

免疫反應(yīng)可能顯示出對環(huán)境微生物的相對較快的適應(yīng)性或?qū)ζ渌⑸锏倪m應(yīng)性不足。 這種適應(yīng)的特征是低度的炎癥反應(yīng)起源于局部粘膜進(jìn)入部位（例如氣道），并在全身擴(kuò)散，因此可作為一種額外的策略來增強(qiáng)抵抗不良病理性炎癥反應(yīng)的能力。 炎癥彈性的概念與建立耐受性免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。

支持細(xì)菌物種在變態(tài)反應(yīng)中作用的另一個相關(guān)實(shí)例是古老的幽門螺桿菌，在過去的幾十年中，其在胃腸道中的存在已大大減少。 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，經(jīng)母體暴露于幽門螺桿菌可減少F1和F2后代的過敏性氣道炎癥。 這種對過敏的保護(hù)作用需要Treg細(xì)胞，并與胃腸道菌群的強(qiáng)勁轉(zhuǎn)變有關(guān)。 這與較早的數(shù)據(jù)相反，后者顯示幽門螺桿菌增加了人胃活檢樣品中食物抗原的上皮通透性。

與病毒相關(guān)

通過長期感染，病毒可能有助于宿主表型，并且某些病毒的存在可能通過免疫調(diào)節(jié)而受益。病毒介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)會影響抗病毒防御能力以及對各種疾病的敏感性，包括過敏和繼發(fā)感染，繼而可能影響過敏的發(fā)展。一方面，病毒的存在可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度或降低免疫激活的閾值。 另一方面，病毒可能會抑制免疫反應(yīng)或降低其大小，或者可能改變對后續(xù)抗原暴露的反應(yīng)性質(zhì)，從而有利于更有效的TH1-type136或TH2-type137反應(yīng)和/或持續(xù)性I型 干擾素水平。

在這種情況下，I型干擾素對鼻病毒的應(yīng)答減弱與哮喘的發(fā)作有關(guān)，而鼻內(nèi)感染γ皰疹病毒的小鼠可通過改變肺泡巨噬細(xì)胞亞群保護(hù)它們免受過敏性哮喘的侵襲，有利于調(diào)節(jié)性單核細(xì)胞浸潤肺。

這些單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞抑制了DC介導(dǎo)的對屋塵螨抗原的TH2型反應(yīng)，因此抑制了過敏性哮喘。 此外，病毒免疫調(diào)節(jié)在空間和時間上是動態(tài)的，并影響T細(xì)胞和B細(xì)胞受體的組成。

Anelloviruses是病毒的代表成員，并與嗜酸性粒細(xì)胞活化有關(guān)。在患有哮喘的個體中。 在血液以及大多數(shù)組織和器官中，Anellovirus病毒占病毒總數(shù)的70％。 脊髓灰質(zhì)炎病毒扭矩腱糖病毒（TTV）可以通過多種方式調(diào)節(jié)宿主防御：首先，TTV通過CpG介導(dǎo)的TLR9激活和促炎性介質(zhì)（如呼出的一氧化氮和分泌的嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白）的誘導(dǎo)來刺激免疫防御。 第二，TTV通過干擾素信號傳導(dǎo)和T細(xì)胞耗竭來抑制宿主的免疫反應(yīng)。 高TTV負(fù)荷與循環(huán)CD4 + T細(xì)胞減少，B細(xì)胞增加和嗜酸性粒細(xì)胞活性增加相關(guān)。 

此外，據(jù)報(bào)道，在肺活量指數(shù)中度至嚴(yán)重受損的哮喘患兒中，鼻TTV負(fù)荷與嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白水平高呈正相關(guān)。 這表明TTV（單獨(dú)或與其他病毒協(xié)同作用）在肺損傷中起作用，可能是通過全身或局部誘導(dǎo)炎癥介導(dǎo)的。 反過來，炎癥的增強(qiáng)可能是由血液中TTV復(fù)制上的免疫復(fù)合物形成或致敏個體中的過敏原暴露引起的。

與真菌相關(guān)

對真菌的免疫反應(yīng)涉及先天性免疫途徑以及調(diào)節(jié)耐受性和免疫監(jiān)視的細(xì)胞免疫。過度的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致真菌過敏，這可能是由于免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的擾動所致。 腸道菌群的變化與過敏性氣道疾病有關(guān)。例如，腸道中白色念珠菌的存在會影響TH17型通路，進(jìn)而可能影響慢性氣道疾病中與曲霉菌相關(guān)的病理學(xué)。

在皮膚中，馬拉色菌屬較高或針對它們的免疫反應(yīng)減弱與特應(yīng)性皮炎有關(guān)。 盡管在此背景下還描述了非馬拉色菌，但共生馬拉色菌，馬拉色假絲酵母和皮膚馬拉色菌一直與特應(yīng)性皮炎及其惡化相關(guān)。 患有這種疾病的患者會向馬拉色菌種產(chǎn)生IgE，并且來自馬拉色菌的囊泡已與定義明確的一致RNA序列集相關(guān)聯(lián)，而這些序列不受pH升高的影響，這是特應(yīng)性皮炎患者的標(biāo)志性特征。 此外，在特應(yīng)性皮炎患者中，馬拉色菌可能會誘導(dǎo)皮膚TH17細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥，并增強(qiáng)馬拉色菌特有的CCR6 +記憶性TH17細(xì)胞。

在健康的肺結(jié)核菌組和在慢性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ缦吐宰枞苑渭膊。┲杏^察到的結(jié)核菌之間也存在差異。 在這些疾病中，由于真菌過度生長或喪失多樣性，肺表現(xiàn)出較低的真菌多樣性和較差的肺功能。 特別是在哮喘中，某些真菌（例如，Psathyrella,Malassezia,Termitomyces和Grifola）的負(fù)載量已有報(bào)道。

與沒有哮喘的兒童相比，患有嚴(yán)重哮喘的兒童的紅景天孢子菌，肺孢子蟲，白孢菌等的豐度更高。

支氣管擴(kuò)張與不利的過敏性致敏和對曲霉的免疫反應(yīng)有關(guān)。在哮喘和囊性纖維化中，都可能誘發(fā)對曲霉的過敏反應(yīng)，例如在過敏性支氣管肺曲霉病中。

預(yù)防過敏的微生物處理

對影響過敏風(fēng)險(xiǎn)的早期事件的詳細(xì)了解對于建立一級預(yù)防策略（即阻止過敏原致敏）和二級預(yù)防策略（即阻止致敏后臨床癥狀的發(fā)展）特別重要。

如上所述，有大量的臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，微生物群在訓(xùn)練針對耐受的早期免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。

然而，尚不清楚細(xì)菌治療后是否可以永久改變微生物群。 目前，一些針對花生過敏的小型I期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以探索胎兒微生物轉(zhuǎn)移的可能性，正如其他人最近總結(jié)的。 這些研究和其他研究的結(jié)果將提供進(jìn)一步的認(rèn)識，即微生物群的操縱是否將是預(yù)防和/或治療（食物）過敏的現(xiàn)實(shí)選擇。

育兒習(xí)慣，包括清潔母親口中的安撫奶嘴，食用發(fā)酵食品以及用手洗碗代替使用洗碗機(jī)。 但是，需要通過對嬰兒和兒童進(jìn)行的其他隨機(jī)對照研究來證實(shí)其積極作用。 此外，作為防過敏措施，正在探索旨在增加綠色空間，增加年輕的母親和兒童在富含微生物的土壤中工作以及使年輕人從城市進(jìn)入農(nóng)村地區(qū)的機(jī)會的社區(qū)干預(yù)措施。 但是，在將成人研究的結(jié)果翻譯為嬰兒時必須謹(jǐn)慎。

益生菌的使用

益生菌可以直接或間接（例如，通過腸道微生物群的校正）提供幫助，從而隨著臨床和免疫耐受的發(fā)展而使正常的免疫成熟。當(dāng)然支持這一點(diǎn)的臨床證據(jù)有限。關(guān)于食物過敏，即使在高風(fēng)險(xiǎn)家庭或未選擇或混合風(fēng)險(xiǎn)人群中，也沒有發(fā)現(xiàn)使用益生菌的積極結(jié)果。 同樣，哮喘也獲得了陰性結(jié)果。

相比之下，調(diào)查益生菌對孕婦，母乳喂養(yǎng)的母親或嬰兒的影響的隨機(jī)試驗(yàn)提供了證據(jù)，表明益生菌可以降低嬰兒特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)。 這些結(jié)果也反映在國際準(zhǔn)則中。

混合結(jié)果的原因可能有以下幾點(diǎn)：第一，不同的微生物用于不同的研究；第二，不同的微生物菌株可能有不同的效果；第三，時間和劑量與給藥時間表一起也起著重要作用。

益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用

大量的體外和動物體內(nèi)研究表明，一些益生菌菌株具有免疫調(diào)節(jié)作用。最廣泛使用的益生菌菌株是乳桿菌科和雙歧桿菌科菌株。對于鼠李糖乳桿菌GG（LGG）、干酪乳桿菌、reuteri石灰乳桿菌、副干酪乳桿菌、植物乳桿菌和嗜酸乳桿菌，F(xiàn)OXP3+Treg細(xì)胞在產(chǎn)生IL-10的同時，無論是否產(chǎn)生TGFβ，其數(shù)量和/或功能均有不同程度的增加。一些菌株促進(jìn)單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞成熟和啟動。

在實(shí)驗(yàn)性哮喘小鼠模型中，給予LGG抑制氣道高反應(yīng)性并降低TH2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生。據(jù)報(bào)道，在哮喘兒童中，服用LGG可以降低呼出的一氧化氮濃度，但這些結(jié)果不能被其他人復(fù)制。

動物雙歧桿菌亞種，乳雙歧桿菌、雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌和其他雙歧桿菌，也得到了類似的結(jié)果。已有報(bào)道誘導(dǎo)FOXP3+Treg細(xì)胞，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，以及對TNF水平和IL-6產(chǎn)生的抑制作用。益生菌介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)的進(jìn)一步機(jī)制包括穩(wěn)定腸道黏膜緊密連接、增加粘液分泌、增強(qiáng)腸道動力和產(chǎn)生氨基酸副產(chǎn)物，包括精氨酸和谷氨酰胺，以及可能導(dǎo)致某些原發(fā)性硬化的短鏈脂肪酸。

益生元的使用

益生元被定義為對宿主而言不易消化，但可作為選定微生物的營養(yǎng)物質(zhì)的糖，進(jìn)而對宿主產(chǎn)生有益于健康的作用。實(shí)例包括短鏈低聚半乳糖，長鏈低聚果糖和果膠。在這方面，HMOs還可以作為嬰兒微生物群的益生元。 

在動物模型和人體研究中，分別顯示了益生元對高危嬰兒的粘膜免疫功能和特應(yīng)性皮炎發(fā)展的積極影響。 但是，需要進(jìn)行更大的研究，才能證明補(bǔ)充嬰兒配方奶粉中的HMO是否對過敏和哮喘預(yù)防具有有益作用。 現(xiàn)在，僅大規(guī)模合成了有限數(shù)量的HMO（2'-巖藻糖半乳糖和乳酸-N-四糖），因此它們可用作嬰兒配方食品的補(bǔ)充劑。

預(yù)防呼吸道感染

大量證據(jù)表明病毒在從頭誘發(fā)哮喘中起著核心作用，這使得預(yù)防呼吸道感染成為防止過敏和哮喘的有吸引力的潛在措施。

用抗RSV單克隆抗體帕利珠單抗預(yù)防RSV誘發(fā)的細(xì)支氣管炎可降低RSV相關(guān)疾病，反復(fù)喘息和潛在的非特應(yīng)性哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。 在臨床試驗(yàn)中針對鼻病毒和RSV的當(dāng)前和候選抗病毒藥和疫苗已在其他地方進(jìn)行了審查。 口服免疫調(diào)節(jié)劑可能會影響遷徙的T細(xì)胞和B細(xì)胞種群，這些種群在與腸道相關(guān)的淋巴組織中成熟并形成歸巢受體，這些受體優(yōu)先移動至粘膜（包括呼吸）部位。 由于局部肺抗病毒反應(yīng)，此類細(xì)胞亞群可通過控制旁觀者炎癥起作用。 也可能涉及其他保護(hù)機(jī)制，例如啟動肺中的內(nèi)源性炎癥小體功能，從而增強(qiáng)了局部適應(yīng)性抗病毒免疫力。

免疫調(diào)節(jié)可以由活的益生菌或細(xì)菌提取物提供，也可以通過與病原菌的抑制作用來實(shí)現(xiàn)，這些病原菌可以與病毒協(xié)同作用，并通過例如抗菌疫苗或靶向抗菌療法增加疾病的嚴(yán)重性。 在后一種情況下，收益必須與對共生細(xì)菌的潛在有害影響和選擇抗微生物有機(jī)體相平衡。

早期食物選擇

英國和美國的較舊建議建議在懷孕期間避免食用花生和堅(jiān)果，以防止后代對堅(jiān)果過敏。但是，沒有發(fā)現(xiàn)任何好處，因此建議被撤銷。確實(shí)，來自丹麥國家出生隊(duì)列的數(shù)據(jù)顯示，母親食用花生和堅(jiān)果與18個月大的兒童哮喘成反比。早期學(xué)習(xí)有關(guān)花生過敏（LEAP）的研究徹底改變了當(dāng)前的規(guī)則，因?yàn)樵撗芯匡@示，在1歲之前接受花生喂養(yǎng)的高危嬰兒中，花生過敏的發(fā)生率較低（5歲時相對減少81％）（4– 11個月）?？紤]到花生過敏癥目前影響西方國家的1-3％的兒童，因此該首次隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果對研究飲食蛋白的引入或避免有很高的相關(guān)性。

但是，很難將一項(xiàng)涉及高危嬰兒的試驗(yàn)的結(jié)果歸納起來，該試驗(yàn)在將花生普遍引入普通人群之前，對患者進(jìn)行了花生過敏性篩查。大規(guī)模的篩查計(jì)劃在邏輯上要求很高，而引入的劑量和時間也仍然是未解決的問題。 在有限的時間窗口內(nèi)引入花生，以及隨著引入年齡的變化而研究免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制研究是必要的。 

后續(xù)LEAP-On研究的結(jié)果表明，在早期引入花生的兒童中，避免食用花生12個月與短暫的脫敏無關(guān)，而與對花生的持續(xù)無反應(yīng)有關(guān)。在最初的食用花生的人群中，在回避1年后的6歲時評估了其花生特異性IgE水平的顯著下降（LEAP-On）。這些發(fā)現(xiàn)為過敏預(yù)防和相關(guān)的未來研究提供了重要的見識。他們證明，食物特異性IgE的產(chǎn)生在嬰兒早期就開始了，可能需要很長時間才能停止，這可能是由于長期存在的產(chǎn)生IgE的記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞（又稱效應(yīng)B細(xì)胞）。

在生命的第一年，食物的多樣性增加似乎對過敏性疾病有保護(hù)作用  誘導(dǎo)免疫耐受。飲食多樣性可以通過增強(qiáng)微生物群多樣性來減少過敏性疾病，進(jìn)而改善腸壁的完整性和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，盡管這一點(diǎn)尚待證實(shí)。同樣，科學(xué)界也討論了食品生產(chǎn)和烹調(diào)方法以及先前所描述的“健康飲食”（例如地中海式飲食），但迄今為止有關(guān)任何過敏保護(hù)作用的證據(jù)都是有限的，而且常常存在爭議。

使用水解配方

已開發(fā)出水解牛乳配方，其中通過多種物理和化學(xué)過程對蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾，包括過熱和胰蛋白酶和化學(xué)胰蛋白酶的酶促裂解。 蛋白質(zhì)的修飾程度在各配方之間不同，被稱為部分或廣泛水解。

這樣的配方源自乳清蛋白或酪蛋白。 迄今為止，尚未就這種廣泛或部分水解的配方的定義達(dá)成普遍共識。 這種方法背后的概念是變應(yīng)原性和抗原性之間的平衡。

部分和廣泛水解的食品配方包含明顯減少的過敏原表位。

但是，在這些條件下，抗原性以及保持免疫耐受的能力仍然得以保持。 這一概念得到動物模型系統(tǒng)的支持，但臨床試驗(yàn)顯示出矛盾的結(jié)果。 薈萃分析和其他研究提示，臨床觀察和效果是水解產(chǎn)物特異性的。 為了預(yù)防食物過敏，兩項(xiàng)系統(tǒng)評價和若干隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，廣泛水解的乳清或酪蛋白配方有有益的作用。 但是，關(guān)于過敏性疾病的發(fā)展也有不同的發(fā)現(xiàn)，最近的發(fā)現(xiàn)并不支持使用水解配方食品預(yù)防高危嬰兒的過敏性疾病。 在一些指導(dǎo)方針中，建議在危險(xiǎn)的嬰兒中預(yù)防部分牛奶水解物，證明其功效已得到證實(shí)，以預(yù)防嬰兒的牛奶過敏和過敏性疾病，因此可以被認(rèn)為是嬰兒配方奶粉中的蛋白質(zhì)來源。

結(jié) 語

根據(jù)目前對健康免疫發(fā)展和過敏危險(xiǎn)因素的了解，在生命中似乎有一個脆弱的時期，在產(chǎn)前和產(chǎn)后早期這一時期，過敏預(yù)防可能是最有效的。

最近的證據(jù)，僅僅調(diào)節(jié)單一的危險(xiǎn)因素不足以顯著改善幼兒的健康狀況。哮喘發(fā)病危險(xiǎn)因素的數(shù)學(xué)模型表明，相當(dāng)大比例的（兒童期）哮喘可歸因于一系列可改變的環(huán)境危險(xiǎn)因素。 反過來，這也促進(jìn)了我我們預(yù)防控制過敏的措施。

參考文獻(xiàn)：

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如何降低早產(chǎn)兒的健康風(fēng)險(xiǎn)？
春季防過敏 杜絕過敏原
環(huán)境如何通過微生物組影響人的健康？
早產(chǎn)：預(yù)防早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，守護(hù)寶寶的健康成長
秋季過敏問題多 預(yù)防皮膚過敏要趁早

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