圖說：論文截圖 來源/采訪對象提供（下同）

大規(guī)模蛋白質組學研究能夠深化對健康和疾病的理解，但蛋白質與健康和疾病之間的關系仍然存在許多未解之謎。蛋白質能否作為疾病預測和診斷的生物標志物及潛在治療靶點？復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰、毛穎團隊聯(lián)合復旦大學類腦智能科學與技術研究院程煒、馮建峰團隊聯(lián)合攻關全面繪制了人類健康與疾病蛋白質組圖譜，結合人工智能大數(shù)據(jù)分析方法構建疾病診斷預測模型，發(fā)現(xiàn)了26個藥物治療新靶點，為精準醫(yī)療和新藥開發(fā)提供了重要科學依據(jù)。相關成果以《健康與疾病血漿蛋白質組圖譜》為題，日前在《細胞》（Cell）雜志發(fā)表。

多學科融合創(chuàng)新，為精準醫(yī)學實施提供支撐

隨著全球人口的快速增長和老齡化，健康需求和疾病負擔日益增加。疾病預防和治療面臨的主要挑戰(zhàn)包括缺乏可靠的個體化風險預測模型以及現(xiàn)有治療方法的療效和不良反應仍有待改善，這突顯了精準醫(yī)學的重要性。

基于基因組學的精準醫(yī)學研究已取得初步成效，但基因轉錄和翻譯過程的復雜性阻礙了因果基因的識別，進而限制了精準醫(yī)學的發(fā)展。蛋白質能夠直接反映人體的生物過程和病理變化，是理解疾病機制和開發(fā)新療法的關鍵。

郁金泰教授和程煒教授多學科融合交叉團隊敏銳覺察到蛋白質組學研究對阿爾茨海默病（AD）預防、診斷和治療的意義，先后通過血漿及腦脊液蛋白質組學研究發(fā)現(xiàn)了AD新的診斷生物標志物，聯(lián)合診斷精度高達98.7%。系列成果早期發(fā)表在Nature Human Behaviour、Nature Aging等期刊，并受到Nature主刊的高度評價。

在前期蛋白質組學研究的基礎上，團隊發(fā)現(xiàn)，尚缺乏全面的健康與疾病蛋白質組圖譜，而這引出了許多尚未解決的問題。例如，前期所發(fā)現(xiàn)的AD相關蛋白質是否特異性地與AD相關，抑或同時與其他疾病有關聯(lián)？這些蛋白在疾病的病理生理機制中有何貢獻，是否能夠促進對人類疾病的生物學分類？血漿蛋白對人類疾病的預測診斷效能如何，是否能作為疾病的潛在治療靶點？回答這些問題是極大的挑戰(zhàn)。人類健康狀態(tài)與蛋白間存在復雜作用關系，此外，高維度蛋白測序數(shù)據(jù)內部也存在錯綜復雜的交互作用，這使得數(shù)據(jù)的處理與分析過程變的異常繁瑣且充滿挑戰(zhàn)。

全面繪制健康與疾病蛋白質組圖譜，深度解析疾病發(fā)病機制

該研究通過深入分析53,026名個體的血漿蛋白質組數(shù)據(jù)，跨越了14.8年的中位隨訪期，建立了全面的蛋白質組圖譜。該圖譜涵蓋了2,920種血漿蛋白質與406種既往患病、660種隨訪新發(fā)疾病以及986種健康相關表型，揭示了168,100個蛋白質-疾病關聯(lián)和554,488個蛋白質-表型關聯(lián)。研究中發(fā)現(xiàn)超過650種蛋白質與至少50種疾病存在聯(lián)系，而超過1000種蛋白質表現(xiàn)出性別和年齡的異質性，這些發(fā)現(xiàn)加深了我們對疾病間共享和特異分子機制的理解，揭示了不同人群在疾病易感性上的差異，為精準診療提供了科學依據(jù)。

圖說：人類健康與疾病血漿蛋白質組圖譜

研究還發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)相關通路在絕大部分疾病中富集，強調了炎癥在人類健康中的重要作用。此外，不同疾病間生物學通路的比較分析，完善了對疾病病理生理學相似性和異質性的理解。例如， AD和血管性癡呆（VaD）相關的蛋白質在與神經系統(tǒng)相關的共同通路中富集，而AD特異性通路大多與脂質代謝有關，VaD特異性通路與心肌有關。

傳統(tǒng)的疾病分類策略通?；谙嗨频呐R床癥狀和表型特征，而忽略了共同的分子基礎。利用蛋白質組學特征對660種疾病進行聚類，能夠根據(jù)其共享的生物學特性將這些疾病聯(lián)系起來，從而重新審視疾病的類別和亞型。例如，各種癡呆亞型被劃分到同一疾病亞群，該亞群還包含精神、內分泌、心血管等系統(tǒng)疾病，基于此，研究團隊進一步揭示了該亞群的特征性生物學通路，將生物學上相關的疾病聯(lián)系在一起，有助于解釋為何患者身上會同時出現(xiàn)看似不相關的癥狀，并進一步加深對疾病機制的理解和提高治療的有效性。

人工智能助力全疾病譜預測/診斷，挖掘疾病診療新靶點

為了精準評估血漿蛋白質組學在疾病預測和診斷中的臨床價值，我們需要結合人工智能和大數(shù)據(jù)分析技術。血漿高通量測序蛋白質數(shù)據(jù)存在復雜交互作用，往往難以單獨處理，而人工智能算法，能夠高效提取關鍵特征，構建精確預測/診斷模型。

研究利用人工智能與大數(shù)據(jù)分析技術，識別出了具有潛在診斷和預測價值的生物標志物，發(fā)現(xiàn)基于蛋白質的模型在183種疾病中的AUC值超過0.80，明顯優(yōu)于基于人口統(tǒng)計學的模型，將有助于提高疾病的早期診斷精度。值得一提的是，GDF15被發(fā)現(xiàn)是預測和診斷多種疾病的關鍵蛋白，其在對200種疾病的預測中的重要度均排名第一，這表明GDF15在疾病的早期識別和風險評估中具有重要作用，可能成為一個重要的生物標志物。此外，EDA2R、NTproBNP、COL9A1和NEFL等蛋白也在多個疾病中表現(xiàn)出良好的預測和診斷性能，表明它們在多種生物過程中發(fā)揮著核心作用，具有廣泛的臨床應用潛力。

同時，通過整合蛋白質數(shù)量性狀位點（pQTL）和疾病全基因組關聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，本研究使用孟德爾隨機化分析（MR）確定了474個具有潛在因果關聯(lián)的蛋白質-疾病對，其中與神經精神疾病相關的蛋白質有18個。通過檢索DrugBank和Therapeutic Target Database兩個數(shù)據(jù)庫中的藥物靶點信息，本研究提供了對25個已知靶點的37種潛在藥物重新利用機會，如將BSG重定位作為治療抑郁癥的潛在靶點。最后，通過對MR發(fā)現(xiàn)的潛在靶點進行安全性評估，本研究確立了26個具有治療潛力且安全性良好的新靶點，為新藥開發(fā)提供了重要線索。

血漿蛋白在疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用，是治療靶點主要來源。對歷史藥物開發(fā)項目數(shù)據(jù)的評估顯示，有遺傳證據(jù)支持的靶點-適應癥對在藥物開發(fā)中更有可能獲得成功。本研究發(fā)現(xiàn)的蛋白質-疾病因果關系將為疾病的藥物重新利用和新藥開發(fā)提供極大的助力。

資源開放共享，助力精準醫(yī)學研究

為了進一步推動科學研究和精準醫(yī)療的發(fā)展，本研究建立了一個可開放訪問的蛋白質組-表型組資源數(shù)據(jù)庫Proteome-Phenome Atlas（https://proteome-phenome-atlas.com/）。這個數(shù)據(jù)庫不僅有助于科學家們更好地理解疾病的生物學機制，還將加速疾病生物標志物的識別、預測診斷模型和治療靶點的開發(fā)，為精準醫(yī)學的實施提供強有力的支持。

圖說：Proteome-Phenome Atlas數(shù)據(jù)庫首頁

這項研究繪制的人類健康與疾病蛋白質組圖譜揭示了血漿蛋白在疾病診斷、預測和治療中的潛在應用價值。同時，該研究也為臨床實踐提供了科學依據(jù)，有助于疾病的早期檢測、精準分層和個性化治療。未來，基于這一開放獲取的蛋白質組學圖譜，研究人員將能夠更深入地探索疾病發(fā)病機制，推動生物標志物和預測/診斷模型開發(fā)，并探尋全新治療靶點，為精準醫(yī)學發(fā)展奠定了基礎。

圖說：由神經臨床醫(yī)生、人工智能、數(shù)學、腦科學等專家組成的多學科交叉融合創(chuàng)新團隊

復旦大學附屬華山醫(yī)院博士生鄧悅婷、復旦大學類腦智能科學與技術研究院青年研究員尤佳等為共同第一作者。復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰、毛穎教授，復旦大學類腦智能科學與技術研究院程煒、馮建峰教授為論文共同通訊作者。該研究得到了科技創(chuàng)新2030“腦科學與類腦研究”重大項目、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等經費支持。

新民晚報記者 左妍

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