專利名稱：一種具有α－糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從中藥鴨跖草中提取得到的有效部位的方法，該有效部位具有α-糖苷酶抑制活性，在糖尿病、肝炎等疾病的治療中具有應(yīng)用價值。
背景技術(shù)：
糖尿病，中醫(yī)稱為“消渴”，是一種常見的、病因和生病機理十分復(fù)雜的慢性內(nèi)分泌代謝病。主要特征為高血糖、糖尿、葡萄糖耐量減低及胰島素釋放試驗異常等，臨床上早期無任何癥狀，及至癥狀期，才有多食、多飲、多尿和消瘦“三多一少”等癥群，久病者常伴發(fā)心血管、腎、神經(jīng)、皮膚及眼等組織器官的病變，并危及到生命。目前，還沒有治愈糖尿病的藥物，臨床治療原則在于近期要控制好血糖，遠(yuǎn)期防止并發(fā)癥的發(fā)生。
糖尿病對健康的危害主要是高血糖引起的慢性微血管、大血管和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。以往認(rèn)為基礎(chǔ)血糖高是導(dǎo)致并發(fā)癥的主要原因，故對糖尿病治療以空腹血糖為療效評價指標(biāo)，而近年來英國糖尿病前瞻性調(diào)查(UKPDS)和其它權(quán)威組織(如NIH)的臨床流行病學(xué)資料顯示，餐后二小時的血糖水平與并發(fā)癥的發(fā)病率關(guān)系最密切，故目前在糖尿病治療中抑制糖分解，延緩糖吸收，控制餐后高血糖的α-葡糖苷酶抑制劑越來越受到臨床醫(yī)生的青睞。
α-葡糖苷酶有多種，包括①蔗糖酶，促使蔗糖水解生成果糖及葡萄糖；②葡萄糖淀粉酶，麥芽糖酶及糊精酶，促使從淀粉水解生成的寡糖水解生成葡萄糖。食物中的淀粉(多糖)經(jīng)口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少數(shù)葡萄糖分子的低聚糖(或稱寡糖)以及雙糖與三糖，進(jìn)入小腸經(jīng)α-葡萄糖苷酶作用下分解為單個葡萄糖，為小腸吸收。在生理狀態(tài)下，小腸上，中、下三段均存在α-葡萄糖苷酶，在服用α-葡萄糖苷酶抑制劑后上段可被抑制，而糖的吸收僅在中、下段，故吸收面積減少，吸收時間后延，從而對降低餐后高血糖有益，在長期使用后亦可降低空腹血糖，估計與提高胰島素敏感性有關(guān)。α-葡糖苷酶抑制劑適用于各種糖尿病患者，非胰島素依賴型(II型)糖尿病患者經(jīng)飲食與運動治療后，血糖控制不理想時可作為首選，尤適于肥胖患者。而且可與磺脲類、雙胍類藥聯(lián)合使用。
1966年，人們從鏈球菌的發(fā)酵培養(yǎng)液中首次發(fā)現(xiàn)天然糖的類似物1-Nojirimycin(2-羥甲基-3，4，5，6-四羥基吡啶)，證實具有α和β-糖苷酶抑制活性。其后又不斷有新的糖苷酶抑制劑被發(fā)現(xiàn)，各類α-糖苷酶抑制劑結(jié)構(gòu)上共同的特點是存在擬單糖結(jié)構(gòu)，亦即有一個多羥基的六元環(huán)或五元環(huán)結(jié)構(gòu)。以六元環(huán)為例，其可為環(huán)己烷、環(huán)己烯、吡喃或吡啶等。若環(huán)中帶有氮原子則為生物堿類，這是一類最主要的α-糖苷酶抑制劑，結(jié)構(gòu)上大致可分為七類多羥哌啶類、四氫吡咯類、二氫吡咯類、吲哚拉西啶類、吡咯雙烷類和托烷類等。除生物堿類外，某些黃酮類、環(huán)烷類等也具有α-糖苷酶抑制活性的效應(yīng)。目前已經(jīng)有多個α-糖苷酶抑制劑開發(fā)上市，如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等，用于糖尿病治療。
據(jù)《中華本草》(上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1999年出版)記載，鴨跖草為鴨跖草科植物鴨跖草的全草，始載于《本草拾遺》。異名雞舌草、鼻斫草、碧竹子《本草拾遺》，青耳環(huán)花、碧蟾蜍、竹葉草《竹譜詳錄》，鴨腳草、耳環(huán)草、碧蟬兒花《百一選方》，地地藕《滇南本草》，藍(lán)姑草《活幼全書》，竹雞草，《瀕湖集簡方》，竹葉菜、淡竹葉、碧蟬花《綱目》，水竹子《植物名實圖考長編》，露草、帽子花《植物學(xué)大辭典》，竹葉蘭《貴陽民間藥草》，竹根菜《四川中藥志》，鵝兒菜《廣西中草藥》，竹管草《江西草藥》，蘭花草、野靛青、螢火蟲草、竹葉活血丹《浙江民間常用草藥》，雞冠菜、藍(lán)花姑娘《江蘇藥材志》，鴨仔草《福建中草藥》。
中藥鴨跖草的原植物為鴨跖草(commelina communis L.)，系一年生草本，植株高15～60cm。多有須根，莖多分枝，具縱棱，基部匍匐，上部直立，僅葉鞘及莖上部被短毛。單葉互生，無柄或近無柄；葉片卵圓狀披針形或披針形，長4～10cm，寬1～3cm，先端漸尖，基部下延成膜質(zhì)鞘，抱莖，有白色緣毛，全緣?？偘鹧姘鸂?，有1.5～4cm長的的柄，與葉對生，心形，梢鐮刀狀彎曲，先端短急尖，長1.5～2.4cm，邊緣常有硬毛。聚傘花序生于枝上部者，花3～4朵，具短梗，生于枝最下部者，有花一朵，梗長約8mm；萼片3，卵形，長約5mm，寬約3mm，膜質(zhì)；花瓣3，深藍(lán)色，較小的一片卵形，長約9mm，較大的2片近圓形，有長爪，長約15mm，雄蕊6，能育者3枚，花絲長約13mm，不育者3枚，花絲較短，無毛，先端蝴蝶狀；雌蕊1，子房上位，卵形，花柱絲狀而長。蒴果橢圓形，長5～7mm，2室，2瓣裂，每室種子兩顆。種子長2～3mm，表面凹凸不平，具白色小點?；ㄆ?～9月，果期9～10月。生于海拔100～2400m的濕潤陰處，在溝邊、路邊、田埂、荒地、宅旁墻角、山坡及林緣草叢中均常見。分布于我國南北大部分地區(qū)。
中藥鴨跖草的主要炮制方法為取原藥材，除去雜質(zhì)，搶水洗凈，及時切段，干燥。飲片性狀全草長至60cm，黃綠色，老莖略呈方形，表面光滑，具數(shù)條縱棱，直徑約2mm，節(jié)膨大，基部節(jié)上常有須根；斷面堅實，中部有髓。葉互生，皺縮成團(tuán)，質(zhì)薄脆，易碎；完整葉片展平后卵狀披針形或披針形，長3～9cm，寬1～3cm，先端尖，全緣，基部下延成膜質(zhì)鞘，抱莖，葉脈平行。聚傘花序，總苞心狀卵形，折合狀，邊緣不相連；花多脫落，萼片膜質(zhì)，花瓣藍(lán)黑色。氣微，味甘、淡。以色黃綠者為佳。儲藏于干燥容器內(nèi)，置通風(fēng)干燥處，防霉。
傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為鴨跖草味甘、淡，性寒。歸肺、胃、膀胱經(jīng)。具有清熱解毒，利水消腫之功能。主治風(fēng)熱感冒，熱病發(fā)熱，咽喉腫痛，癰腫疔毒，水腫，小便熱淋澀痛。用法用量內(nèi)服煎湯，15～30克；鮮品60～90克，或搗汁。外用適量，搗敷。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的鴨跖草的化學(xué)成分有全草含左旋—黑麥草內(nèi)酯(loliolide)，無羈萜(friedelin)，β-谷甾醇(β-sitosterol)。對-羥基桂皮酸(ρ-hydroxy-cinnamic acid)，胡蘿卜甙(dancosterol)和D-甘露醇(mannose)及正三十烷醇(n-triacontanol)等。地上部分含生物堿1-甲氧羰基-β-咔啉(1-carbomethoxy-β-carboline)，哈爾滿(harman)及去甲哈爾滿(norharman)，1-脫氧野尻霉素(1-Nojirimycin)等。
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)大量深入研究后證明，提取自鴨跖草的，以多羥基生物堿(1-脫氧野尻霉素為代表)為化學(xué)本質(zhì)的有效部位對α-糖苷酶具有抑制活性，含該有效部位的藥物可用作治療糖尿病、肥胖癥及愛滋病等疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法及用途。
本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法，其特征在于，該中藥提取物從中藥鴨跖草中提取分離有效部位得到；其工藝步驟如下首先將中藥鴨跖草經(jīng)過粉碎后，用水或醇或含醇類溶劑，室溫或加熱回流提取，提取溶劑量為原藥重量的5～15倍，重復(fù)提取1～3次；然后濾去藥渣，濾液在常壓或減壓狀態(tài)下濃縮，通過醇沉或絮凝工藝，使雜質(zhì)沉淀，再離心或過濾除去不溶物；再將上清液或濾液上陽離子交換樹脂，以蒸溜水洗盡不吸附的雜質(zhì)，用0.2～1N的氨水溶液洗脫，洗脫液濃縮，經(jīng)真空干燥或冷凍干燥成干粉，或?qū)⑾疵撘褐苯訃婌F干燥成干粉。
所述的提取溶劑為水，溫度25～100℃，水用量為原藥重量的8～10倍。
所述的提取溶劑為醇，該醇選自甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇中的一種。
所述的濾液在常壓或減壓狀態(tài)下濃縮，其中的減壓狀態(tài)為0.09～0.1Mpa。
所述的醇沉工藝為濾液濃縮到小體積后加乙醇或甲醇至總濃度為50～80％(體積)，4℃放置過夜，離心去沉淀。
所述的絮凝工藝為將濾液濃縮到生藥量與體積比為10∶1時加甲殼素或澄清劑，70～80℃保溫5小時后，離心去沉淀。
所述的過濾工藝包括常壓或減壓過濾、微濾、超濾。
所述的陽離子交換樹脂可采用苯乙烯系樹脂，包括型號001×4，001×7，阿姆伯利特IR120(Amberlite IR120)，也可采用大孔型樹脂，包括型號阿姆伯利特252(Amberlite 252)。
所述的的干粉產(chǎn)品中含生物堿50～60％(重量)。
一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的用途，其特征在于，該具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物用于制備降血糖藥物。
以上制備的干粉，為棕黃色固體物質(zhì)，易吸潮。其中所含生物堿約為總重量的50％～60％。以上制備的總生物堿干粉，加入相關(guān)輔料，可制成片劑、膠囊等劑型。
按以下方法控制其產(chǎn)品質(zhì)量
1)生物堿鑒別反應(yīng)取干粉少量，于適量水中溶解，加入數(shù)滴6N HCl，滴加硅鎢酸試液，有灰白色至黃色沉淀生成；或滴加碘化鉍鉀試液，有棕黃色沉淀生成。
2)酸堿滴定取上述干粉0.5克，溶于20ml冰乙酸中，以0.1N高氯酸為滴定液，測得其中N原子當(dāng)量數(shù)。再取上述干粉0.5克，溶于20ml水中，以0.1N NaOH為滴定液，測得其中羧酸根當(dāng)量數(shù)。N原子當(dāng)量數(shù)減去羧酸根當(dāng)量數(shù)應(yīng)為生物堿的摩爾數(shù)，生物堿分子量以180計，所算得的生物堿重量應(yīng)不低于總重量的30％。
3)薄層掃描法以EMERK產(chǎn)HPTLC硅膠薄層板為載體，氯仿-乙醇-氨水(2∶3∶1)為展開劑，O-Tolidine試液顯色。以1-脫氧野尻霉素為對照品(1mg/ml)，供試品配成10mg/ml濃度的溶液，供試品和對照品以全自動點樣儀點樣于同一薄層板上(點樣量2μl)。展層結(jié)束后，噴灑O-Tolidine試液，489nm掃描，攝像后積分分析。按外標(biāo)法以各峰面積計算，本品含總生物堿以不低于50％。
本發(fā)明方法從鴨跖草中可提取分離到一個新的對α-糖苷酶具有抑制活性的部位，其化學(xué)本質(zhì)為多羥基生物堿類，它對正?；蛱悄虿⌒∈缶薪档筒秃笱亲饔?。對于人而言，本發(fā)明的中藥組提取物及其進(jìn)一步開發(fā)的制劑也可降低血糖濃度，用于治療糖尿病(消渴)、肥胖癥等疾病，其用法為100-300mg/次，一日三次。

圖1為鴨跖草總生物堿對α-糖苷酶的體外抑制活性示意圖。
具體實施例方式
下面將結(jié)合具體實施例及實驗，對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實施例1鴨跖草1000g，加水8L，煮沸2小時，過濾。濾渣再加6L水，煮沸2小時，過濾。合并兩次濾液，濃縮到小體積，加乙醇至總濃度為60％，4℃放置過夜，離心去沉淀。離心后上清液過已處理好的Amberlite IR120(H+)陽離子交換柱，用去離子水徹底沖洗未吸附物，然后用0.5N氨水溶液洗脫，待pH值變堿、硅鎢酸反應(yīng)陽性時開始收集，硅鎢酸反應(yīng)陰性時結(jié)束，把收集液濃縮、真空干燥，得8g棕色的提取物(為總生物堿)。
實施例2鴨跖草1000g，加30％乙醇8L，微沸狀態(tài)下保溫2小時，過濾。濾渣再加6L水，微沸狀態(tài)下保溫2小時，過濾。合并兩次濾液，濃縮到小體積，加乙醇至總濃度為60％，4℃放置過夜，離心去沉淀。離心后上清液過已處理好的Amberlite IR120(H+)陽離子交換柱，用去離子水徹底沖洗未吸附物，然后用0.5N氨水溶液洗脫，待pH值變堿、硅鎢酸反應(yīng)陽性時開始收集，硅鎢酸反應(yīng)陽性時開始收集，硅鎢酸反應(yīng)陰性時結(jié)束，把收集液濃縮、真空干燥，得6g棕色的提取物(為總生物堿)。
實施例3鴨跖草1000g，加50％乙醇8L，回流2小時，過濾。濾渣再加50％甲醇6L，回流2小時，過濾。合并兩次濾液，濃縮到小體積，加甲醇至總濃度為50％，4℃放置過夜，離心去沉淀。離心后上清液過已處理好的Amberlite IR120(H+)陽離子交換柱，用去離子水徹底沖洗未吸附物，然后用0.5N氨水溶液洗脫，待pH值變堿、硅鎢酸反應(yīng)陽性時開始收集，硅鎢酸反應(yīng)陽性時開始收集，硅鎢酸反應(yīng)陰性時結(jié)束，把收集液濃縮、真空干燥，得5g棕色的提取物(為總生物堿)。
實驗1體外糖苷酶抑制實驗酶液的制備13周齡的ICR小鼠小腸(近空長約6cm)，生理鹽水沖洗，刮粘膜層，加勻漿緩沖液(0.5M NaCl，0.5M KCl，5mM EDTA，pH7.0)進(jìn)行勻漿，20000g×30min離心，沉淀里加勻漿緩沖液，離心，沉淀加生理鹽水，3000g×40min離心，上清液為酶液(-20℃保存)。
α-糖苷酶活性測定底物為PNPG，購自Emark公司，以pNP(p-硝基苯酚)法測定其活性，405nm處吸光度的變化來測定p-Nitrophenol生成量，硝基苯酚的形成速率與酶的活性成正比，pH 7.0 37℃條件下，1分鐘內(nèi)生成1μM p-Nitrophenol的酶量為1單位(U)。具體方法如下10μl緩沖液+50μl底物→37℃ 5min→加酶50μl→37℃ 15min→0.2M Na2CO3190μl→讀數(shù)。以不加酶上清液及受試藥物的反應(yīng)體系為空白管調(diào)零，以不加受試藥物反應(yīng)體系管為100％，并設(shè)拜唐蘋(Acarbose)為陽性對照管，加入實例1所得總生物堿(以相應(yīng)緩沖液溶解)，計算該總生物堿對酶的抑制百分率。結(jié)果得到當(dāng)酶活性抑制率為42％-99％時，上述總生物堿的濃度為7.8-1000μg/ml，IC50為10.6μg/ml，結(jié)果見圖1。
實驗2鴨跖草總生物堿對正常小鼠糖耐量的影響昆明種雄性小鼠體重為22～25g，共分為6組，即空腹組、對照組、拜唐蘋組、小劑量組、中劑量組、大劑量組，均禁20小時，除了空腹組灌生理鹽水外，其他各組均灌胃淀粉5g/kg，同時對照組灌胃生理鹽水、拜唐蘋組灌胃拜唐蘋50mg/kg、本品分三個劑量組與淀粉同時灌胃給藥小劑量組100mg/kg、中劑量組200mg/kg、大劑量組300mg/kg。給藥后30min測血糖水平，結(jié)果見表1。
表1.鴨跖草總生物堿對正常小鼠糖耐量的影響組別劑量(mg/kg)動物數(shù)(只)血糖值(mmol/L)空腹組 - 6 4.95±0.43對照組 - 1019.0±3.44#拜唐蘋組25 8 4.1±0.76*小劑量組25 1010.66±3.0*中劑量組50 109.34±2.05*大劑量組100105.73±1.52*#P＜0.01v.s.空腹組，*P＜0.01v.s.對照組實驗3鴨跖草總生物堿對STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠糖耐量的影響昆明種小鼠體重為22～25g，禁食后腹腔注射STZ 200mg/kg(用pH4.2的0.1M檸檬酸鈉緩沖液臨時配置，在冰上操作)，72小時后測血糖值11.1mmol/L以上者進(jìn)行實驗，分組時各組動物平均血糖值相差不大于6mmol/L，小鼠共分為6組，即空腹組、對照組、拜唐蘋組、小劑量組、中劑量組、大劑量組，均禁食20小時，除了空腹組灌生理鹽水外，其他各組均灌胃淀粉5g/kg，同時對照組灌胃生理鹽水、拜唐蘋組灌胃拜唐蘋50mg/kg、本品分三個劑量小劑量組100mg/kg、中劑量組200mg/kg、大劑量組300mg/kg。給藥后30min測血糖水平，結(jié)果見表2。
表2.鴨跖草總生物堿對STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠糖耐量的影響組別劑量(mg/kg)動物數(shù)(只)血糖值(mmol/L)空腹組 - 6 4.95±0.43對照組 - 1029.0±3.85#拜唐蘋組25 8 12.2±0.89*小劑量組25 1018.9±3.5*中劑量組50 1016.4±2.23*大劑量組1001013.7±1.96*#P＜0.01v.s.空腹組，*P＜0.01v.s.對照組
權(quán)利要求
1.一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法，其特征在于，該中藥提取物從中藥鴨跖草中提取分離有效部位得到；其工藝步驟如下首先將中藥鴨跖草經(jīng)過粉碎后，用水或醇或含醇類溶劑，室溫或加熱回流提取，提取溶劑量為原藥重量的5～15倍，重復(fù)提取1～3次；然后濾去藥渣，濾液在常壓或減壓狀態(tài)下濃縮，通過醇沉或絮凝工藝，使雜質(zhì)沉淀，再離心或過濾除去不溶物；再將上清液或濾液上陽離子交換樹脂，以蒸溜水洗盡不吸附的雜質(zhì)，用0.2～1N的氨水溶液洗脫，洗脫液濃縮，經(jīng)真空干燥或冷凍干燥成干粉，或?qū)⑾疵撘褐苯訃婌F干燥成干粉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法，其特征在于，所述的提取溶劑為水，溫度25～100℃，水用量為原藥重量的8～10倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法，其特征在于，所述的提取溶劑為醇，該醇選自甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法，其特征在于，所述的濾液在常壓或減壓狀態(tài)下濃縮，其中的減壓狀態(tài)為0.09～0.1Mpa。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法，其特征在于，所述的醇沉工藝為濾液濃縮到小體積后加乙醇或甲醇至總濃度為50～80％(體積)，4℃放置過夜，離心去沉淀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法，其特征在于，所述的絮凝工藝為將濾液濃縮到生藥量與體積比為10∶1時加甲殼素或澄清劑，70～80℃保溫5小時后，離心去沉淀。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法，其特征在于，所述的過濾工藝包括常壓或減壓過濾、微濾、超濾。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法，其特征在于，所述的陽離子交換樹脂可采用苯乙烯系樹脂，包括型號001×4，001×7，阿姆伯利特IR120(Amberlite IR120)，也可采用大孔型樹脂，包括型號阿姆伯利特252(Amberlite 252)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法，其特征在于，所述的的干粉產(chǎn)品中含生物堿50～60％(重量)。
10.一種具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物的用途，其特征在于，該具有α-糖苷酶抑制活性的中藥提取物用于制備降血糖藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有α－糖苷酶抑制活性的中藥提取物的制備方法及用途，它是通過用5－15倍重量比的水、醇或含水醇溶劑，在室溫或加熱回流下提取粉碎的鴨跖草，然后濃縮，濃縮液加入適量乙醇，去除沉淀，上清液通過離子交換色譜法分離純化，得到由含量超過50％的總生物堿構(gòu)成的中藥組分；本發(fā)明制備的中藥組提取物可用于制備降血糖藥物以及制備治療肝炎、感冒、艾滋病等病毒性疾病以及肥胖癥的藥物。
文檔編號A61P3/00GK1471944SQ0213631
公開日2004年2月4日 申請日期2002年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月31日
發(fā)明者黃哲, 王作鵬, 張立紅, 黃 哲 申請人:上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司

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