【前沿進展】當糖尿病遭遇COVID
以下文章來源于JMCB科學前沿 ,作者孟文課題組
JMCB科學前沿
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除夕: 在中國古老的民間傳說中,“年/夕”是一種兇猛的怪獸,終日休眠,每逢臘月三十才現(xiàn)身世上四處肆虐,它會帶來疫病和災(zāi)難,但它怕紅、怕光、怕響聲,因此每當歲末,人們貼紅紙、燃爆竹、敲鑼打鼓來驅(qū)趕它。2020年初,農(nóng)歷己亥年除夕前后,年獸(SARS-CoV-2,新冠病毒)突然出現(xiàn)危害人間,可極易通過村前的橋梁(Hyperglycemia,高血糖,及高血糖易感染新冠的可能機制)占領(lǐng)村莊,危害百姓。百姓通過敲鑼打鼓,燃放鞭炮等方式(改善血糖)來驅(qū)趕,抵抗年獸。
2020年初,農(nóng)歷己亥年除夕前后,一種由嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒-2(SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)迅速席卷全球,給世界各國人民帶來了嚴重的生命與財產(chǎn)損失。如何盡快攻克新冠肺炎,挽救生命,始終是各國基礎(chǔ)及臨床研究的重點。
流行病學證據(jù)顯示,2型糖尿病(T2DM)是COVID-19的第二大常見合并病,特別是已有臨床研究表明,對于血糖控制不佳的糖尿病人,若罹患COVID-19,其不良預(yù)后和死亡風險均較普通COVID-19患者顯著升高(Apicella et al., 2020)。
糖尿?。ㄌ貏e是T2DM)作為近年來患病人數(shù)急劇增加的一種代謝性疾病,已逐漸發(fā)展為嚴重危害人民身心健康的重大公共衛(wèi)生問題。而SARS-CoV-2的高傳染性及高致病性,對糖尿病人的生命威脅更是大大增加。因此,探尋高血糖更易導致T2DM病人罹患COVID-19的關(guān)鍵途徑和機制問題,進而指導臨床規(guī)范有效用藥,降低死亡率,將對治療重癥COVID-19糖尿病患者大有裨益。
大量COVID-19相關(guān)臨床實驗數(shù)據(jù)及學術(shù)研究文章均表明糖尿病人更易感染SARS-CoV-2,而感染SARS-CoV-2的高血糖患者或糖尿病人普遍預(yù)后更差,死亡風險更高 (Yang et al., 2020)。相應(yīng)地,良好的血糖控制有利于改善感染SARS-CoV-2的糖尿病患者的預(yù)后 (Zhu et al., 2020)。那么,高血糖促使糖尿病患者易感SARS-CoV-2的相關(guān)機制是什么?臨床上如何指導感染SARS-CoV-2的糖尿病患者用藥?
近日,中南大學湘雅二醫(yī)院助理研究員孟文博士在Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)發(fā)表了題為“COVID-19 and diabetes: the contributions of hyperglycemia”的觀點文章,根據(jù)臨床結(jié)果及實驗數(shù)據(jù),系統(tǒng)討論及預(yù)測了高血糖導致糖尿病患者易感SARS-CoV-2或預(yù)后差的潛在機制。
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高血糖誘導ACE2受體的高表達及糖基化
增加機體糖化血紅蛋白
損害肺結(jié)構(gòu)
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SARS-CoV-2病毒通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)受體感染宿主細胞,導致COVID-19相關(guān)性間質(zhì)性肺炎和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。因此,ACE2受體表達量的高低是SARS-CoV-2病毒感染率的衡量標志之一。據(jù)報道,高血糖能增加ACE2受體的表達以及ACE2受體異常糖基化,這可能大大增加了SARS-CoV-2病毒入侵機體與ACE2受體結(jié)合的機會,從而增加了COVID-19患者的重癥及死亡風險。另外,SARS-CoV-2的表面蛋白會攻擊血紅蛋白的1-β鏈,而脫氧血紅蛋白比氧化血紅蛋白更易受傷害。糖尿病患者的高血糖會促使紅細胞中的糖化血紅蛋白(脫氧形式)的含量升高,從而導致機體因得不到足量的氧氣,最終導致呼吸窘迫癥狀。高血糖也能誘導肺組織結(jié)構(gòu)變化,包括肺部分塌陷和血管通透性增加,從而導致肺功能障礙。因此,糖尿病患者的肺功能障礙將進一步加速SARS-CoV-2病毒入侵,導致病情惡化。
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高血糖削弱機體的免疫防御系統(tǒng)
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COVID-19重癥病人表現(xiàn)出明顯的淋巴細胞減少,包括CD4+ T淋巴細胞和CD8+ T淋巴細胞等。據(jù)報道,血糖濃度的升高促進SARS-CoV-2在單核細胞中的復(fù)制,從而導致對T細胞應(yīng)答的抑制。另外,已有研究表明,與SARS-CoV-2基因序列相似性為50%的中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)可通過結(jié)合受體二肽基肽酶4(DPP4)侵入T細胞,并激活核因子κB(NF-κB)通路,從而導致免疫功能異常。據(jù)此,我們推測SARS-CoV-2損害T細胞功能可能是通過與T細胞中的DPP4結(jié)合而引起免疫功能紊亂來實現(xiàn)的(見圖1左),而糖尿病患者的免疫功能受損加劇了SARS-CoV-2感染,導致病情惡化。
圖1. 高血糖誘導COVID-19患者細胞因子風暴
的推測機制
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高血糖導致細胞因子風暴
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細胞因子風暴是機體或細胞受外部刺激后產(chǎn)生的不受調(diào)控的過度細胞因子釋放,是對外部刺激的過度免疫反應(yīng)。臨床結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)均表明,細胞因子風暴的發(fā)生與COVID-19病癥的嚴重程度成正相關(guān)。此外,最新的研究發(fā)現(xiàn),高血糖促進COVID-19患者肺內(nèi)單核細胞中的SARS-CoV-2復(fù)制和ACE2表達,進而誘導線粒體活性氧(ROS)的產(chǎn)生(通過增加低氧誘導因子HIF-1α的穩(wěn)定性),促進糖酵解。線粒體ROS增加也將導致細胞因子的過度釋放并引起細胞因子風暴,最終導致T細胞應(yīng)答抑制和上皮細胞存活率降低。因此,高血糖可引起炎性細胞因子和趨化因子的大量釋放,細胞因子風暴及免疫過度激活,最終導致COVID-19患者的病情加重甚至死亡(見圖1中和右)。
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高血糖促進乳酸產(chǎn)生
改變機體炎癥?免疫應(yīng)答
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乳酸曾被視為代謝的副產(chǎn)物,而越來越多的研究表明,乳酸可調(diào)節(jié)多種生物過程,例如調(diào)節(jié)炎癥性免疫反應(yīng)、抑制先天性免疫、調(diào)節(jié)T輔助細胞分化等。最近的臨床和臨床前研究表明,在重癥COVID-19病例中,血液中乳酸脫氫酶(LDH)的水平通常較高 (Li et al., 2020)。然而,乳酸對COVID-19的潛在作用機理研究很少,而這項研究可能是非常重要的。根據(jù)之前的研究結(jié)果 (Zhang et al., 2019),我們推測,高血糖可能通過HIF-1α增加乳酸的產(chǎn)生,HIF-1α以線粒體抗病毒信號蛋白(MAVS)為作用靶點,抑制先天免疫視黃酸誘導型基因I(RIG-I)樣受體(RLR)信號傳導(見圖2),延遲對SARS-CoV-2病毒的清除,最終導致COVID-19糖尿病患者更易出現(xiàn)嚴重甚至致命的后果。
圖2. 高血糖促進乳酸產(chǎn)生,進一步介導
SARS-CoV-2病毒被延遲清除
小結(jié):
高血糖控制不佳的糖尿病人在SARS-CoV-2病毒感染的過程中感染風險及不良預(yù)后增加,其主要機制包括:高血糖增加ACE2受體的表達及糖基化,進而促進SARS-CoV-2病毒入侵機體;高血糖導致機體糖化血紅蛋白量增加,使細胞對SARS-CoV-2病毒的抵抗能力減弱,進而增加了COVID-19患者的重癥及死亡風險;高血糖誘發(fā)肺功能障礙,加速病毒感染,導致病情進一步惡化;高血糖導致的機體免疫功能失調(diào)及細胞因子風暴,也促使COVID-19患者的病情加重甚至死亡;高血糖還可通過HIF-1α增加乳酸的產(chǎn)生,后者抑制先天性免疫RLR信號,進而導致SARS-CoV-2病毒的清除被延遲,從而使罹患COVID-19的糖尿病患者產(chǎn)生嚴重后果。
因此,臨床上用于降低血糖水平或減弱免疫抑制、細胞因子風暴或抑制乳酸水平的藥物對罹患COVID-19的糖尿病患者的治療應(yīng)當是有益的。例如:在抗COVID-19中發(fā)揮重要作用的連花清瘟膠囊(LH)以及抗瘧疾的重要中藥提取物青蒿素,由于其具有的廣譜抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗炎功能,兩者均可能成為對罹患COVID-19的糖尿病患者的治療藥物。
綜上所述,本觀點文章著重于總結(jié)及預(yù)測高血糖促進SARS-CoV-2病毒感染的可能機制,對于更好地了解COVID-19的發(fā)病進程與治療手段、以及臨床上指導用藥提供了方向。
參考文獻:
Apicella, M., et al. (2020). COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol. 8, 782–792.
Li, X., et al. (2020). Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan. J. Allergy Clin. Immunol. 146, 110–118.
Yang, X., et al. (2020). Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med. 8, 475-481.
Zhang, W., et al. (2019). Lactate is a natural suppressor of RLR signaling by targeting MAVS. Cell 178, 176-189.e15.
Zhu, L., et al. (2020). Association of blood glucose control and outcomes in patients with COVID-19 and pre-existing type 2 diabetes. Cell Metab. 31, 1068–1077.e3.
作者簡介
孟文,博士,本文通訊作者,中南大學湘雅二醫(yī)院助理研究員。主要從事肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病及脂肪免疫調(diào)控的分子機理及治療新靶點的研究。近年來主要成果發(fā)表在Diabetes、Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (ATVB)、FASEB Journal、Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)、Journal of Molecular Endocrinology等雜志。
王晶,本文第一作者,中南大學湘雅二醫(yī)院內(nèi)科學博士研究生。
來源:JMCB科學前沿
1980-2020
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原標題:《【前沿進展】當糖尿病遭遇COVID-19:解讀高血糖促進新冠病毒感染的潛在機制》
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網(wǎng)址: 【前沿進展】當糖尿病遭遇COVID http://www.u1s5d6.cn/newsview1005842.html
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