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【前沿進(jìn)展】當(dāng)糖尿病遭遇COVID

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年01月02日 21:35

以下文章來(lái)源于JMCB科學(xué)前沿，作者孟文課題組

JMCB科學(xué)前沿

分享生命發(fā)現(xiàn)，走近科學(xué)前沿。學(xué)術(shù)期刊 Journal of Molecular Cell Biology (JMCB) 將助力更多優(yōu)秀的科研成果在世界科學(xué)舞臺(tái)精彩亮相！

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除夕: 在中國(guó)古老的民間傳說(shuō)中，“年/夕”是一種兇猛的怪獸，終日休眠，每逢臘月三十才現(xiàn)身世上四處肆虐，它會(huì)帶來(lái)疫病和災(zāi)難，但它怕紅、怕光、怕響聲，因此每當(dāng)歲末，人們貼紅紙、燃爆竹、敲鑼打鼓來(lái)驅(qū)趕它。2020年初，農(nóng)歷己亥年除夕前后，年獸（SARS-CoV-2，新冠病毒）突然出現(xiàn)危害人間，可極易通過村前的橋梁（Hyperglycemia，高血糖，及高血糖易感染新冠的可能機(jī)制）占領(lǐng)村莊，危害百姓。百姓通過敲鑼打鼓，燃放鞭炮等方式（改善血糖）來(lái)驅(qū)趕，抵抗年獸。

2020年初，農(nóng)歷己亥年除夕前后，一種由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒-2（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）迅速席卷全球，給世界各國(guó)人民帶來(lái)了嚴(yán)重的生命與財(cái)產(chǎn)損失。如何盡快攻克新冠肺炎，挽救生命，始終是各國(guó)基礎(chǔ)及臨床研究的重點(diǎn)。

流行病學(xué)證據(jù)顯示，2型糖尿病(T2DM)是COVID-19的第二大常見合并病，特別是已有臨床研究表明，對(duì)于血糖控制不佳的糖尿病人，若罹患COVID-19，其不良預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)均較普通COVID-19患者顯著升高(Apicella et al., 2020)。

糖尿病（特別是T2DM）作為近年來(lái)患病人數(shù)急劇增加的一種代謝性疾病，已逐漸發(fā)展為嚴(yán)重危害人民身心健康的重大公共衛(wèi)生問題。而SARS-CoV-2的高傳染性及高致病性，對(duì)糖尿病人的生命威脅更是大大增加。因此，探尋高血糖更易導(dǎo)致T2DM病人罹患COVID-19的關(guān)鍵途徑和機(jī)制問題，進(jìn)而指導(dǎo)臨床規(guī)范有效用藥，降低死亡率，將對(duì)治療重癥COVID-19糖尿病患者大有裨益。

大量COVID-19相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及學(xué)術(shù)研究文章均表明糖尿病人更易感染SARS-CoV-2，而感染SARS-CoV-2的高血糖患者或糖尿病人普遍預(yù)后更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高 (Yang et al., 2020)。相應(yīng)地，良好的血糖控制有利于改善感染SARS-CoV-2的糖尿病患者的預(yù)后 (Zhu et al., 2020)。那么，高血糖促使糖尿病患者易感SARS-CoV-2的相關(guān)機(jī)制是什么？臨床上如何指導(dǎo)感染SARS-CoV-2的糖尿病患者用藥？

近日，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院助理研究員孟文博士在Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)發(fā)表了題為“COVID-19 and diabetes: the contributions of hyperglycemia”的觀點(diǎn)文章，根據(jù)臨床結(jié)果及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)討論及預(yù)測(cè)了高血糖導(dǎo)致糖尿病患者易感SARS-CoV-2或預(yù)后差的潛在機(jī)制。

高血糖誘導(dǎo)ACE2受體的高表達(dá)及糖基化

增加機(jī)體糖化血紅蛋白

損害肺結(jié)構(gòu)

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SARS-CoV-2病毒通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體感染宿主細(xì)胞，導(dǎo)致COVID-19相關(guān)性間質(zhì)性肺炎和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。因此，ACE2受體表達(dá)量的高低是SARS-CoV-2病毒感染率的衡量標(biāo)志之一。據(jù)報(bào)道，高血糖能增加ACE2受體的表達(dá)以及ACE2受體異常糖基化，這可能大大增加了SARS-CoV-2病毒入侵機(jī)體與ACE2受體結(jié)合的機(jī)會(huì)，從而增加了COVID-19患者的重癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)。另外，SARS-CoV-2的表面蛋白會(huì)攻擊血紅蛋白的1-β鏈，而脫氧血紅蛋白比氧化血紅蛋白更易受傷害。糖尿病患者的高血糖會(huì)促使紅細(xì)胞中的糖化血紅蛋白（脫氧形式）的含量升高，從而導(dǎo)致機(jī)體因得不到足量的氧氣，最終導(dǎo)致呼吸窘迫癥狀。高血糖也能誘導(dǎo)肺組織結(jié)構(gòu)變化，包括肺部分塌陷和血管通透性增加，從而導(dǎo)致肺功能障礙。因此，糖尿病患者的肺功能障礙將進(jìn)一步加速SARS-CoV-2病毒入侵，導(dǎo)致病情惡化。

高血糖削弱機(jī)體的免疫防御系統(tǒng)

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COVID-19重癥病人表現(xiàn)出明顯的淋巴細(xì)胞減少，包括CD4+ T淋巴細(xì)胞和CD8+ T淋巴細(xì)胞等。據(jù)報(bào)道，血糖濃度的升高促進(jìn)SARS-CoV-2在單核細(xì)胞中的復(fù)制，從而導(dǎo)致對(duì)T細(xì)胞應(yīng)答的抑制。另外，已有研究表明，與SARS-CoV-2基因序列相似性為50％的中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）可通過結(jié)合受體二肽基肽酶4（DPP4）侵入T細(xì)胞，并激活核因子κB（NF-κB）通路，從而導(dǎo)致免疫功能異常。據(jù)此，我們推測(cè)SARS-CoV-2損害T細(xì)胞功能可能是通過與T細(xì)胞中的DPP4結(jié)合而引起免疫功能紊亂來(lái)實(shí)現(xiàn)的（見圖1左），而糖尿病患者的免疫功能受損加劇了SARS-CoV-2感染，導(dǎo)致病情惡化。

圖1. 高血糖誘導(dǎo)COVID-19患者細(xì)胞因子風(fēng)暴

的推測(cè)機(jī)制

高血糖導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴

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細(xì)胞因子風(fēng)暴是機(jī)體或細(xì)胞受外部刺激后產(chǎn)生的不受調(diào)控的過度細(xì)胞因子釋放，是對(duì)外部刺激的過度免疫反應(yīng)。臨床結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明，細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生與COVID-19病癥的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。此外，最新的研究發(fā)現(xiàn)，高血糖促進(jìn)COVID-19患者肺內(nèi)單核細(xì)胞中的SARS-CoV-2復(fù)制和ACE2表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)線粒體活性氧（ROS）的產(chǎn)生（通過增加低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α的穩(wěn)定性），促進(jìn)糖酵解。線粒體ROS增加也將導(dǎo)致細(xì)胞因子的過度釋放并引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，最終導(dǎo)致T細(xì)胞應(yīng)答抑制和上皮細(xì)胞存活率降低。因此，高血糖可引起炎性細(xì)胞因子和趨化因子的大量釋放，細(xì)胞因子風(fēng)暴及免疫過度激活，最終導(dǎo)致COVID-19患者的病情加重甚至死亡（見圖1中和右）。

高血糖促進(jìn)乳酸產(chǎn)生

改變機(jī)體炎癥?免疫應(yīng)答

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乳酸曾被視為代謝的副產(chǎn)物，而越來(lái)越多的研究表明，乳酸可調(diào)節(jié)多種生物過程，例如調(diào)節(jié)炎癥性免疫反應(yīng)、抑制先天性免疫、調(diào)節(jié)T輔助細(xì)胞分化等。最近的臨床和臨床前研究表明，在重癥COVID-19病例中，血液中乳酸脫氫酶（LDH）的水平通常較高 (Li et al., 2020)。然而，乳酸對(duì)COVID-19的潛在作用機(jī)理研究很少，而這項(xiàng)研究可能是非常重要的。根據(jù)之前的研究結(jié)果 (Zhang et al., 2019)，我們推測(cè)，高血糖可能通過HIF-1α增加乳酸的產(chǎn)生，HIF-1α以線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）為作用靶點(diǎn)，抑制先天免疫視黃酸誘導(dǎo)型基因I（RIG-I）樣受體（RLR）信號(hào)傳導(dǎo)（見圖2），延遲對(duì)SARS-CoV-2病毒的清除，最終導(dǎo)致COVID-19糖尿病患者更易出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的后果。

圖2. 高血糖促進(jìn)乳酸產(chǎn)生，進(jìn)一步介導(dǎo)

SARS-CoV-2病毒被延遲清除

小結(jié)：

高血糖控制不佳的糖尿病人在SARS-CoV-2病毒感染的過程中感染風(fēng)險(xiǎn)及不良預(yù)后增加，其主要機(jī)制包括：高血糖增加ACE2受體的表達(dá)及糖基化，進(jìn)而促進(jìn)SARS-CoV-2病毒入侵機(jī)體；高血糖導(dǎo)致機(jī)體糖化血紅蛋白量增加，使細(xì)胞對(duì)SARS-CoV-2病毒的抵抗能力減弱，進(jìn)而增加了COVID-19患者的重癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)；高血糖誘發(fā)肺功能障礙，加速病毒感染，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化；高血糖導(dǎo)致的機(jī)體免疫功能失調(diào)及細(xì)胞因子風(fēng)暴，也促使COVID-19患者的病情加重甚至死亡；高血糖還可通過HIF-1α增加乳酸的產(chǎn)生，后者抑制先天性免疫RLR信號(hào)，進(jìn)而導(dǎo)致SARS-CoV-2病毒的清除被延遲，從而使罹患COVID-19的糖尿病患者產(chǎn)生嚴(yán)重后果。

因此，臨床上用于降低血糖水平或減弱免疫抑制、細(xì)胞因子風(fēng)暴或抑制乳酸水平的藥物對(duì)罹患COVID-19的糖尿病患者的治療應(yīng)當(dāng)是有益的。例如：在抗COVID-19中發(fā)揮重要作用的連花清瘟膠囊（LH）以及抗瘧疾的重要中藥提取物青蒿素，由于其具有的廣譜抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗炎功能，兩者均可能成為對(duì)罹患COVID-19的糖尿病患者的治療藥物。

綜上所述，本觀點(diǎn)文章著重于總結(jié)及預(yù)測(cè)高血糖促進(jìn)SARS-CoV-2病毒感染的可能機(jī)制，對(duì)于更好地了解COVID-19的發(fā)病進(jìn)程與治療手段、以及臨床上指導(dǎo)用藥提供了方向。

參考文獻(xiàn)：

Apicella, M., et al. (2020). COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol. 8, 782–792.

Li, X., et al. (2020). Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan. J. Allergy Clin. Immunol. 146, 110–118.

Yang, X., et al. (2020). Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med. 8, 475-481.

Zhang, W., et al. (2019). Lactate is a natural suppressor of RLR signaling by targeting MAVS. Cell 178, 176-189.e15.

Zhu, L., et al. (2020). Association of blood glucose control and outcomes in patients with COVID-19 and pre-existing type 2 diabetes. Cell Metab. 31, 1068–1077.e3.

作者簡(jiǎn)介

孟文，博士，本文通訊作者，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院助理研究員。主要從事肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病及脂肪免疫調(diào)控的分子機(jī)理及治療新靶點(diǎn)的研究。近年來(lái)主要成果發(fā)表在Diabetes、Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (ATVB)、FASEB Journal、Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)、Journal of Molecular Endocrinology等雜志。