有時，食物也是藥物，越來越多的臨床試驗顯示飲食干預對健康的好處。傳統(tǒng)上，營養(yǎng)科學家們的研究，往往是寬泛的地中?；蛭鞣斤嬍硨θ巳航】档拈L期影響；在過去五年中，他們開發(fā)出了創(chuàng)新的營養(yǎng)免疫學方法，可以將研究范圍聚焦到更窄的食物類別和特定飲食成分的短期影響上，并探究食物對免疫力影響的分子機制。
要徹底闡明特定飲食對不同人的免疫系統(tǒng)的影響，科學家們還有很長的路要探索。但他們中的很多人都對此充滿希望。
編譯 | 小葉
常言道：病從口入，不僅告誡人們注意飲食衛(wèi)生，也包含著另一層意思：很多疾病與我們的飲食相關。而反過來也可以表明，改善自己的飲食習慣，可能有助于預防疾病、對抗疾病。
另一方面，我們的身體內(nèi)天生有著完整的疾病防御、對抗機制——免疫系統(tǒng)。因此，科學家們努力將飲食、免疫與健康三方聯(lián)系起來，展開跨學科研究。一些研究人員認為，現(xiàn)代飲食，尤其是西方飲食習慣，已經(jīng)削弱了免疫能力，需要改變。還有樂觀的科學家表示，飲食可有助于治療系列健康問題，甚至包括癌癥、代謝障礙以及自身免疫性疾病等。
營養(yǎng)免疫學的發(fā)展歷程
研究食物與免疫系統(tǒng)之間關系的營養(yǎng)免疫學正在大展拳腳，作為免疫學的分支學科，這是一門古老又新興的領域。最早可以追溯回東西方諸多古代文明文獻，零散記錄著關于食物、健康與疾病相關的樸素觀察結果。古希臘醫(yī)師希波克拉底主張人類疾病的主因是環(huán)境因素、飲食及起居習慣，所以他曾給出明確的指導意見，表示醫(yī)師必須細致地評估飲食習慣，以更好地理解疾病[1]。我國考古學家從出土的古老甲骨文拓片中識別出關于飲食、疾病的卜辭，在一定程度上反映了上古時期的人們對飲食與疾病關系的認識水平，并且有意識地選擇某些食物進行疾病的治療與養(yǎng)生[2]。
然而，食物營養(yǎng)對免疫功能作用的直接科學證據(jù)則到19世紀才出現(xiàn)。1810年英國醫(yī)師J. F. Menkel首次描述了營養(yǎng)不良人群體內(nèi)的胸腺萎縮問題，將這兩方面聯(lián)系起來，從科學層面建立了營養(yǎng)免疫學的雛形[1]。而又過了近一個世紀，20世紀初，德國醫(yī)師Paul Ehrlich發(fā)展出免疫學的基礎概念，另一名德國生理學家Max Rubner則明確定義了營養(yǎng)中能量消耗和代謝的基本規(guī)律[1]。20世紀二三十年代，隨著維生素的發(fā)現(xiàn)以及對營養(yǎng)物質(zhì)越來越豐富的認識，美國醫(yī)生David Perla和Jessie Marmorston于1941年共同出版了《自然抵抗力與臨床醫(yī)學》（Natural Resistance and Clinical Medicine）一書[3]，內(nèi)容涵蓋了免疫系統(tǒng)以及其他宿主防御機制，并且綜述了蛋白質(zhì)、能量、維他命和礦物質(zhì)對身體抵抗機制的作用，可以說成為了當時免疫營養(yǎng)學的重要參考讀物。
但是，隨著世界大戰(zhàn)的爆發(fā)，營養(yǎng)免疫學一度陷入停滯。直到60年代以及70年代初期，該領域才迎來了復興，并且在世界衛(wèi)生組織的推動之下，許多科學家投入其中研究，無論是個人，還是科研團隊，從印度、泰國到南非、尼日利亞等，以及英國和美國的若干科研機構，都對營養(yǎng)免疫學的進展做出了長足貢獻。美國匹茲堡大學（University of Pittsburgh）的Abraham E. Axelrod長期致力于維生素對免疫系統(tǒng)的的影響。當時，大部分基礎研究焦點在于蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良和鐵缺乏（或者過剩）對免疫系統(tǒng)以及其他宿主防御機制的影響，而臨床方面的營養(yǎng)免疫學進展則包括了引入全新的外科技術給營養(yǎng)不良患者提供腸道外營養(yǎng)。各類關于營養(yǎng)免疫學的國際會議、相關學術書籍和期刊的出版以及國際營養(yǎng)免疫學組織的成立，也為這一門學科的發(fā)展注入“強心劑”[1]。
經(jīng)過半個多世紀的發(fā)展，跨入21世紀之后，隨著各類新興生物技術和工具的出現(xiàn)與發(fā)展，科學家們開創(chuàng)全新的營養(yǎng)免疫學方法，致力于明確食物對免疫力的具體影響，例如營養(yǎng)學家傳統(tǒng)上研究的是定義含糊的地中海飲食方式或西方飲食方式的長期影響，如今，隨著各類“組學”技術的普及，科研人員得以分類并分析細胞核組織內(nèi)完整的生物分子種類，例如基因和蛋白質(zhì)，揭示不同食物類別和特定飲食成分在短期內(nèi)的有益和有害影響，以探索食物影響免疫力與健康的分子機制[4]。
影響免疫系統(tǒng)的營養(yǎng)元素
那么，營養(yǎng)免疫學在現(xiàn)代科學背景下發(fā)展了這么久之后，科學家們找到了哪些能夠影響免疫系統(tǒng)的營養(yǎng)元素呢？
眾所周知，人類正常標準飲食包括蔬菜、雞蛋、牛奶、乳制品和肉類。這些食物可以在體內(nèi)轉化為微量營養(yǎng)元素和常量營養(yǎng)元素，以保證身體的正常運作。例如，2024年食品與營養(yǎng)會議博覽會（FNCE）上發(fā)表的一項新研究表明[5]，增加豆類和豆制品攝入可改善美國成年人的營養(yǎng)不良，提高飲食質(zhì)量。豆類和豆制品是纖維、葉酸和鉀、植物蛋白的極佳來源，還能提供鐵和鋅，這些營養(yǎng)物質(zhì)恰恰是調(diào)節(jié)免疫反應的重要元素，為免疫細胞提供充足營養(yǎng)，從而在面對病原體入侵時啟動有力反擊。
營養(yǎng)元素與免疫系統(tǒng)之間的關系圖丨來源：論文[6]
具體來說，不同營養(yǎng)元素參與體內(nèi)不同的生物化學反應，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。例如，上圖所示，精氨酸和色氨酸等常量營養(yǎng)元素參與細胞增殖和巨噬細胞的各種生物活性。巨噬細胞是人體先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能夠識別、吞噬、清除致病細菌、寄生蟲以及外來病原體等。精氨酸有助于巨噬細胞生成一氧化氮，隨后在氧化氮合酶的作用下，所產(chǎn)生的一氧化氮決定了巨噬細胞在對抗致病細菌、寄生蟲等抗原時的細胞毒性。而色氨酸為蛋白質(zhì)合成所必需，而且通過啟動因子調(diào)節(jié)巨噬細胞的抗炎癥活動[6]。
而像維生素A和鋅等微量營養(yǎng)元素則發(fā)揮更多樣的功能，不僅能促進細胞增殖，還有助于抑制核因子活化B細胞κ輕鏈增強子（NF-kB）通路，該通路與炎癥、自身免疫疾病、病毒干擾、免疫發(fā)育異常、癌癥等相關[7]。另外，還能減少促炎細胞因子IL-1β和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），調(diào)節(jié)輔助性T細胞17與輔助性T細胞19的分化，啟動調(diào)節(jié)性T細胞群的生長。除維生素A之外，B族維生素、維生素C、維生素D都有助于體內(nèi)抗炎作用的發(fā)揮。
另外，膽固醇我們一定也不陌生，聽到這個詞也許會立刻與心臟病、高血壓、糖尿病等一系列健康隱患聯(lián)系起來。但富集膽固醇的脂筏可募集受體和信號傳導分子，對免疫突觸的形成以及免疫反應的觸發(fā)至關重要。然而，濃度過高的膽固醇反過來確實會對免疫應答產(chǎn)生負面影響[8]。
最后，還需提一下多不飽和脂肪酸，多存在于紅花籽油、茶油、橄欖油、葵花籽油、玉米油、大豆油等之中[9]，這種脂肪酸主要分為兩大類：Omega-3和Omega-6。兩者都參與免疫調(diào)節(jié)，其中，Omega-3通過抑制細胞膜中的花生四烯酸（ARA）參與抗炎作用。它們可阻斷自然殺傷細胞活性和淋巴細胞增殖發(fā)揮抗炎作用，同時還能抑制IL-6、IL-2和TNF-α6 。
食物即良方
來源：Pixabay
既然食物中的營養(yǎng)元素與免疫系統(tǒng)關系密切，而隨著近幾年免疫療法的興起，科學家們希望將免疫療法拓展到癌癥之外的領域。首當其沖的便是當今困擾全球的最緊迫健康問題：肥胖癥。這里，美國華盛頓大學圣路易斯醫(yī)學院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的免疫學家Steven Van Dyken團隊曾觀察到一種名為幾丁質(zhì)（又稱甲殼素）的膳食纖維可激活2型免疫應答，于是，他們想接著探究富含幾丁質(zhì)的飲食會對代謝產(chǎn)生怎樣的影響[10]。
在給實驗室小鼠安排了這樣的飲食方案之后，團隊觀察到這些小鼠的胃要比正常飲食的小鼠胃拉伸得更快，這樣會激活2型免疫應答，促使生成一種能消化幾丁質(zhì)的酶。隨后，團隊通過基因工程讓小鼠體內(nèi)無法生成這種酶，在投喂了富含幾丁質(zhì)的食物之后，它們比正常小鼠體重增加得更少、體脂更少、胰島素敏感性更高。另外，幾丁質(zhì)還能增加胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水平，有助于進一步抑制食欲。Van Dyken團隊的研究為食欲抑制藥物、肥胖癥療法的開拓提供了新思路。
除了肥胖癥，自身免疫性疾病或許也能通過飲食療法來得到改善。以銀屑?。ㄋ追Q牛皮癬）這種自身免疫性疾病為例，肥胖人群得銀屑病的患病率是非肥胖人群的兩到三倍。于是，美國佐治亞州亞特蘭大埃默里大學醫(yī)院（Emory University School of Medicine in Atlanta, Georgia）的免疫學家李超然（Chaoran Li）團隊希望了解高脂飲食、肥胖和皮膚免疫系統(tǒng)之間的關系[11]。他們利用RNA測序技術分析了體型消瘦小鼠體內(nèi)的皮膚免疫細胞，發(fā)現(xiàn)一類T細胞群，可以抑制銀屑病引發(fā)的炎癥。然而，在體型肥胖的小鼠體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)同樣的T細胞群水平則偏低，隨之而來的便是銀屑病炎癥的加重。該研究關注的是疾病涉及的細胞基礎機制，但團隊也希望為治療方法的設計與實踐提供參考意義。
免疫系統(tǒng)的饑餓游戲
如果說改善飲食內(nèi)容增強免疫系統(tǒng)，從而讓免疫療法發(fā)揮更強大的效果，那么改變飲食習慣是否也有助于疾病的治療呢？目前學界的意見尚未統(tǒng)一。
與危害健康的暴飲暴食相對立的便是禁食，近年來，不同類型的禁食因其潛在的健康益處而愈發(fā)受大眾歡迎。越來越多的研究證據(jù)表明，禁食可以降低高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病和哮喘等多種疾病風險。
而在某些情況下，禁食正是通過免疫系統(tǒng)來發(fā)揮有益作用。2019年，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學院（ Icahn School of Medicine at Mount Sinai）腫瘤科學系的Stefan Jordan團隊在《細胞》（Cell）上發(fā)表文章[12]，表示禁食能夠減少健康人類和小鼠體內(nèi)循環(huán)單核細胞（人體免疫系統(tǒng)中的一種白細胞）的數(shù)量，降低單核細胞的代謝與炎癥活動，從而改善炎癥疾病，且不會損害抗菌免疫力。而2023年發(fā)表在《免疫與衰老》（Immunity and aging）上的研究表明[13]，短期強化禁食，也俗稱辟谷，可通過血紅細胞膜上補體受體激活補體系統(tǒng)，讓血紅細胞持續(xù)發(fā)揮作用，增強對抗病原體的免疫應答，與此同時不損傷其氧氣輸送能力和生存力。
然而，也有研究證據(jù)表明禁食在某些情況下反而可能削弱免疫應答。2023年發(fā)表在《免疫》（Immunity）期刊上的一項研究中，同樣來自西奈山伊坎醫(yī)學院的免疫學家Filip Swirski團隊則發(fā)現(xiàn)，禁食小鼠血液中循環(huán)的單核細胞減少了90%[14]，原因是在禁食期間，單核細胞會遷移回自己的“出生地”——骨髓，在那里進行“冬眠”，從而延長自身的壽命，同時節(jié)省能量[15]。所以，Swirski認為，當禁食導致身體能量儲備較低時，身體便會保留單核細胞作為保護機制。而之后如果延長禁食，所造成的損害可能反而會超過收益。另外，當小鼠在禁食24小時后再次進食，此時單核細胞會異常大量涌入血液，導致單核細胞增多癥，而這通常與傳染病和自身免疫性疾病相關。因此，該研究的目的之一也是告訴大家不要過度或者長時間禁食。
而德國漢堡大學漢堡-埃彭多夫醫(yī)學中心（ University Medical Center Hamburg-Eppendorf in Hamburg, Germany）的免疫學家 Francesco Siracusa換了個思路，從不停改變飲食方式來探索飲食方式對免疫力的影響[16]。他的團隊讓小鼠先吃三天的低纖維、高脂肪放縱餐，然后三天回歸正常飲食，接下來繼續(xù)暴飲暴食三天，如此往復循環(huán)，結果發(fā)現(xiàn)，僅短短三天的高脂肪飲食就會抑制小鼠免疫力，使其更容易受細菌感染，同時體內(nèi)的T細胞數(shù)量也有所減少，功能削弱。而缺乏纖維則會損害腸道微生物群?？偠灾?，短期內(nèi)營養(yǎng)攝入的劇烈變化會導致粘膜免疫和全身免疫能力的暫時下降，給病原體感染創(chuàng)造機會。
Siracusa 說，“讓我感到驚訝的是，僅僅改變?nèi)斓娘嬍常妥阋钥吹綄γ庖呦到y(tǒng)細胞的顯著影響?！?/p>
人體試驗尚待探索
目前，上述發(fā)現(xiàn)主要來自于模型動物的實驗觀察結果，要在人類體內(nèi)明確是否出現(xiàn)同樣的情況，頗有難度。首先，要長期精準控制研究參與者的飲食，挑戰(zhàn)就不小，因為他們有時候會吃下其他不在研究范圍內(nèi)的食物。另外要讓參與者準確回憶和記錄每天的飲食，也并非易事。
十多年來，美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（ US National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）的生理學家Kevin D. Hall始終專注于不同飲食對新陳代謝和身體構成的影響。2024年，他與如今任巴黎巴斯德研究所（Pasteur Institute）所長的Yasmine Belkaid 等研究人員合作發(fā)表論文，報告不同飲食對免疫系統(tǒng)的影響[17]，團隊招募了20名成年人住院四周，隨機分組后，前兩周嚴格遵守生酮飲食或純素、低脂飲食，后兩周采用替代性飲食。隨后通過血液采樣，分析不同飲食方式與不同免疫細胞數(shù)量以及基因激活變化之間的關系。結果發(fā)現(xiàn)，遵循生酮飲食的參與者的T細胞和B細胞水平升高，活性增強，有助于識別特定“外敵”的精準免疫反應，而純素食者的先天免疫反應得到增強，但特異性偏低。Belkaid很高興能看到如此明顯的結果，并欣喜于其臨床潛力。不過，鑒于不同個體的年齡、遺傳和體重等存在差異，她并沒有根據(jù)這些結果提供相應的飲食建議。但仍表示：“下一步是在臨床試驗中檢驗飲食干預手段對特定疾病的影響?！盵4]
不過，早已有其他團隊展開了這樣的初步研究：2018年發(fā)表在《糖尿病學》（Diabetic Medicine）期刊上的研究探討了生酮飲食對I型糖尿病成年人健康的影響[18]，首次證明了生酮飲食與血糖變化較小有關，但同時也可能與血脂異常、低血糖頻發(fā)相關。2020年發(fā)表在《蛋白質(zhì)組學期刊》（Journal of proteome）上的論文表明[19]，銀屑病患者基于低熱量生酮飲食的營養(yǎng)方案可有效改善疾病相關的代謝障礙，糾正整體代謝情況和炎癥狀態(tài)，因此表示低熱量生酮飲食有潛力作為輔助治療策略之一。
除了糖尿病和銀屑病，來自美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）國家癌癥研究所的團隊2021年在《科學》（Science）期刊上發(fā)表論文[20]，揭示了膳食纖維攝入量高的黑色素瘤患者對檢查點抑制劑免疫療法的良性反應更好，生存率因此更高。另外，接受低纖維飲食的黑色素瘤小鼠體內(nèi)腫瘤附近的殺傷性T細胞數(shù)量也偏少，無法有效攻擊腫瘤細胞。
事實上，要徹底闡明特定飲食對不同健康狀況的人的免疫系統(tǒng)的影響，科學家們還有很長的路要探索。不過，如今越來越多的免疫學家投身其中，而且大部分人秉持樂觀的態(tài)度，每一位科學家所發(fā)現(xiàn)的新機制、新見解正越來越朝著實現(xiàn)疾病護理個性化飲食定制的目標不斷邁進。也許，在不遠的未來，我們都能獲得更有堅實科學證據(jù)的健康飲食建議，不斷鞏固身體的免疫之盾，同時帶來巨大的臨床潛力。
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