編者按

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）疾病譜廣泛，涵蓋從大泡性肝脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）再到肝硬化[1,2]，且嚴(yán)重危害健康，可導(dǎo)致肝癌發(fā)生并增加心血管疾病及死亡風(fēng)險(xiǎn)。而糖尿病是NASH發(fā)生及進(jìn)展和肝臟預(yù)后惡化的主要危險(xiǎn)因素[3]。有研究估計(jì)，超過(guò)70%成人2型糖尿?。═2DM）患者存在NAFLD[1]。然而，目前尚無(wú)藥物被批準(zhǔn)治療NAFLD。胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）已被證實(shí)對(duì)NAFLD有益[4,5]，且在2024版美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南中被推薦作為活檢證實(shí)NASH或無(wú)創(chuàng)檢查有臨床意義的肝纖維化高危的成人T2DM患者的首選高血糖治療藥物（A類推薦）[1]。

貝那魯肽作為一種全人源GLP-1，其氨基酸序列與人體天然GLP-1完全相同。那么，其在T2DM合并NAFLD患者中療效和安全性如何？為了回答這一問(wèn)題，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院李小英教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT），研究結(jié)果近日發(fā)表在Diabetes, Obesity and Metabolism雜志[6]。這項(xiàng)研究取得了哪些發(fā)現(xiàn)？如何解讀研究結(jié)果和臨床意義？一起聆聽(tīng)李小英教授的精彩專訪。

Q《國(guó)際糖尿病》

這項(xiàng)研究在T2DM合并NAFLD患者中觀察了貝那魯肽對(duì)肝脂肪變性的療效。請(qǐng)您分享研究開(kāi)展的背景和初衷是什么？

李小英教授：眾所周知，NAFLD患病率很高，但迄今尚無(wú)一款藥物獲得NAFLD治療適應(yīng)癥。一些研究表明，GLP-1類藥物與代謝功能障礙[7]、胰島素抵抗[8,9]和炎癥[10]的改善有關(guān)。因此，近年來(lái)研究者們對(duì)GLP-1RA在NAFLD中的作用產(chǎn)生了濃厚興趣。研究證實(shí)，GLP-1RA能夠有效誘導(dǎo)體重減輕，改善血漿轉(zhuǎn)氨酶升高和脂肪變性[11]。有兩項(xiàng)RCT研究表明，在經(jīng)活檢證實(shí)的NASH患者中，GLP-1RA能夠改善一些NASH特征，減緩肝纖維化進(jìn)展[4,5]。那么，貝那魯肽作為中國(guó)自主研發(fā)的全球首個(gè)且唯一的全人源GLP-1類藥物，其在中國(guó)人群中是否能夠?qū)AFLD產(chǎn)生有益作用呢？為了尋找答案，于是我們開(kāi)展了一項(xiàng)RCT研究，首次觀察了貝那魯肽在T2DM合并NAFLD患者中的應(yīng)用。

Q《國(guó)際糖尿病》

該研究結(jié)果已成功發(fā)表，能否請(qǐng)您介紹其關(guān)鍵結(jié)論？貝那魯肽可為T2DM合并NAFLD患者帶來(lái)哪些獲益？

李小英教授：該研究共納入50例T2DM合并NAFLD患者，入組前1個(gè)月內(nèi)核磁共振波譜檢查（無(wú)創(chuàng)肝內(nèi)脂肪含量定量的金標(biāo)準(zhǔn)）顯示肝內(nèi)甘油三酯（IHTG）含量≥15%，平均年齡50歲，44%為女性，平均BMI 30.3 kg/m2，以1:1比例隨機(jī)接受皮下注射貝那魯肽治療或生活方式干預(yù)。主要終點(diǎn)為從基線至干預(yù)24周時(shí)IHTG含量減少≥50%的患者比例，次要終點(diǎn)包括體重、腰圍、血糖、血脂、肝酶等的變化。

從研究結(jié)果來(lái)看，治療24周后，貝那魯肽組IHTG含量減少≥50%的患者比例是生活方式干預(yù)組的4.35倍（OR 4.35，95%CI：1.13~16.85，P=0.028）。對(duì)符合方案集的預(yù)設(shè)敏感性分析顯示，貝那魯肽組IHTG含量減少≥50%的患者比例顯著高于生活方式干預(yù)組（47.6% vs. 17.4%，P=0.032）。可見(jiàn)，貝那魯肽可以明顯增加NAFLD顯著改善人群的比例，即能夠改善NAFLD。

同時(shí)，貝那魯肽組在第24周時(shí)體重減輕≥5%或≥10%的患者比例均高于生活方式干預(yù)組（60.0% vs. 20.8%，P=0.005；28.0% vs. 4.2%，P=0.024），且貝那魯肽治療第4周即顯示出減重獲益并持續(xù)在整個(gè)治療期間。在其他指標(biāo)方面，研究還發(fā)現(xiàn)貝那魯肽組的體重和腰圍的改善程度顯著優(yōu)于生活方式干預(yù)組（-5.5 kg vs. -1.5 kg，P=0.008；-6.0 cm vs. 0.0 cm，P=0.018）。這些結(jié)果表明，貝那魯肽能夠?yàn)門2DM合并NAFLD患者帶來(lái)多種代謝獲益。

Q《國(guó)際糖尿病》

除了減少IHTG含量，貝那魯肽對(duì)體重和腰圍等指標(biāo)的改善也非常明顯，您認(rèn)為可能的機(jī)制是什么？

李小英教授：GLP-1類藥物已開(kāi)展很多研究，貝那魯肽作為其中一種藥物，其改善體重和腰圍的作用機(jī)制與其他GLP-1類藥物相似。比如，抑制食欲，減少食物攝入，增加能量消耗等。當(dāng)然，它減少的主要是脂肪，尤其是白色脂肪，可以帶來(lái)明顯的體重下降。此外，還有很多其他潛在機(jī)制導(dǎo)致體重下降?？傊?，通過(guò)貝那魯肽治療，患者之前肥胖時(shí)的能量平衡被打破，形成一種新的能量負(fù)平衡，進(jìn)而使體重下降。

Q《國(guó)際糖尿病》

目前臨床上尚無(wú)NAFLD和NASH治療藥物，GLP-1RA在這方面的應(yīng)用前景如何？貝那魯肽作為全人源GLP-1，可能存在哪些優(yōu)勢(shì)？

李小英教授：在真實(shí)臨床實(shí)踐中，對(duì)于合并NAFLD或NASH的T2DM患者，臨床醫(yī)生會(huì)考慮為其選擇GLP-1RA治療。當(dāng)然，目前還沒(méi)有藥物有NAFLD或NASH的適應(yīng)癥。但是，從既往研究來(lái)看，有些GLP-1RA確實(shí)對(duì)NASH有益，可以改善脂肪肝相關(guān)指標(biāo)及肝酶等[4,5]。貝那魯肽這項(xiàng)新研究結(jié)果也顯示，其能有效改善T2DM合并NAFLD患者的肝脂肪變性，并可顯著降低體重和腰圍。相信未來(lái)隨著研究證據(jù)的不斷積累，GLP-1類藥物將為NAFLD患者提供一種新的治療選擇，帶來(lái)多種臨床獲益。

參考文獻(xiàn)

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（來(lái)源：《國(guó)際糖尿病》編輯部）返回搜狐，查看更多