編者按
非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）疾病譜廣泛，涵蓋從大泡性肝脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）再到肝硬化[1,2]，且嚴重危害健康，可導致肝癌發(fā)生并增加心血管疾病及死亡風險。而糖尿病是NASH發(fā)生及進展和肝臟預后惡化的主要危險因素[3]。有研究估計，超過70%成人2型糖尿?。═2DM）患者存在NAFLD[1]。然而，目前尚無藥物被批準治療NAFLD。胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）已被證實對NAFLD有益[4,5]，且在2024版美國糖尿病協(xié)會（ADA）指南中被推薦作為活檢證實NASH或無創(chuàng)檢查有臨床意義的肝纖維化高危的成人T2DM患者的首選高血糖治療藥物（A類推薦）[1]。
貝那魯肽作為一種全人源GLP-1，其氨基酸序列與人體天然GLP-1完全相同。那么，其在T2DM合并NAFLD患者中療效和安全性如何？為了回答這一問題，復旦大學附屬中山醫(yī)院李小英教授團隊開展了一項為期24周的隨機對照臨床試驗（RCT），研究結果近日發(fā)表在Diabetes, Obesity and Metabolism雜志[6]。這項研究取得了哪些發(fā)現(xiàn)？如何解讀研究結果和臨床意義？一起聆聽李小英教授的精彩專訪。
Q《國際糖尿病》
這項研究在T2DM合并NAFLD患者中觀察了貝那魯肽對肝脂肪變性的療效。請您分享研究開展的背景和初衷是什么？
李小英教授：眾所周知，NAFLD患病率很高，但迄今尚無一款藥物獲得NAFLD治療適應癥。一些研究表明，GLP-1類藥物與代謝功能障礙[7]、胰島素抵抗[8,9]和炎癥[10]的改善有關。因此，近年來研究者們對GLP-1RA在NAFLD中的作用產(chǎn)生了濃厚興趣。研究證實，GLP-1RA能夠有效誘導體重減輕，改善血漿轉氨酶升高和脂肪變性[11]。有兩項RCT研究表明，在經(jīng)活檢證實的NASH患者中，GLP-1RA能夠改善一些NASH特征，減緩肝纖維化進展[4,5]。那么，貝那魯肽作為中國自主研發(fā)的全球首個且唯一的全人源GLP-1類藥物，其在中國人群中是否能夠對NAFLD產(chǎn)生有益作用呢？為了尋找答案，于是我們開展了一項RCT研究，首次觀察了貝那魯肽在T2DM合并NAFLD患者中的應用。
Q《國際糖尿病》
該研究結果已成功發(fā)表，能否請您介紹其關鍵結論？貝那魯肽可為T2DM合并NAFLD患者帶來哪些獲益？
李小英教授：該研究共納入50例T2DM合并NAFLD患者，入組前1個月內(nèi)核磁共振波譜檢查（無創(chuàng)肝內(nèi)脂肪含量定量的金標準）顯示肝內(nèi)甘油三酯（IHTG）含量≥15%，平均年齡50歲，44%為女性，平均BMI 30.3 kg/m2，以1:1比例隨機接受皮下注射貝那魯肽治療或生活方式干預。主要終點為從基線至干預24周時IHTG含量減少≥50%的患者比例，次要終點包括體重、腰圍、血糖、血脂、肝酶等的變化。
從研究結果來看，治療24周后，貝那魯肽組IHTG含量減少≥50%的患者比例是生活方式干預組的4.35倍（OR 4.35，95%CI：1.13~16.85，P=0.028）。對符合方案集的預設敏感性分析顯示，貝那魯肽組IHTG含量減少≥50%的患者比例顯著高于生活方式干預組（47.6% vs. 17.4%，P=0.032）?？梢?，貝那魯肽可以明顯增加NAFLD顯著改善人群的比例，即能夠改善NAFLD。
同時，貝那魯肽組在第24周時體重減輕≥5%或≥10%的患者比例均高于生活方式干預組（60.0% vs. 20.8%，P=0.005；28.0% vs. 4.2%，P=0.024），且貝那魯肽治療第4周即顯示出減重獲益并持續(xù)在整個治療期間。在其他指標方面，研究還發(fā)現(xiàn)貝那魯肽組的體重和腰圍的改善程度顯著優(yōu)于生活方式干預組（-5.5 kg vs. -1.5 kg，P=0.008；-6.0 cm vs. 0.0 cm，P=0.018）。這些結果表明，貝那魯肽能夠為T2DM合并NAFLD患者帶來多種代謝獲益。
Q《國際糖尿病》
除了減少IHTG含量，貝那魯肽對體重和腰圍等指標的改善也非常明顯，您認為可能的機制是什么？
李小英教授：GLP-1類藥物已開展很多研究，貝那魯肽作為其中一種藥物，其改善體重和腰圍的作用機制與其他GLP-1類藥物相似。比如，抑制食欲，減少食物攝入，增加能量消耗等。當然，它減少的主要是脂肪，尤其是白色脂肪，可以帶來明顯的體重下降。此外，還有很多其他潛在機制導致體重下降?？傊?，通過貝那魯肽治療，患者之前肥胖時的能量平衡被打破，形成一種新的能量負平衡，進而使體重下降。
Q《國際糖尿病》
目前臨床上尚無NAFLD和NASH治療藥物，GLP-1RA在這方面的應用前景如何？貝那魯肽作為全人源GLP-1，可能存在哪些優(yōu)勢？
李小英教授：在真實臨床實踐中，對于合并NAFLD或NASH的T2DM患者，臨床醫(yī)生會考慮為其選擇GLP-1RA治療。當然，目前還沒有藥物有NAFLD或NASH的適應癥。但是，從既往研究來看，有些GLP-1RA確實對NASH有益，可以改善脂肪肝相關指標及肝酶等[4,5]。貝那魯肽這項新研究結果也顯示，其能有效改善T2DM合并NAFLD患者的肝脂肪變性，并可顯著降低體重和腰圍。相信未來隨著研究證據(jù)的不斷積累，GLP-1類藥物將為NAFLD患者提供一種新的治療選擇，帶來多種臨床獲益。
參考文獻
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10. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2018; 27(4): 740-756.
11. Patel Chavez C, et al. The Emerging Role of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists for the Management of NAFLD. J Clin Endocrinol Metab. 2022; 107(1): 29-38.
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（來源：《國際糖尿病》編輯部）返回搜狐，查看更多
