清華新聞網(wǎng)5月10日電 近日，清華大學(xué)藥學(xué)院王戈林和唐葉峰團(tuán)隊(duì)針對(duì)人口與健康領(lǐng)域的重大需求，瞄準(zhǔn)NAD代謝調(diào)控和神經(jīng)退行等衰老相關(guān)疾病這一新的科學(xué)前沿?zé)狳c(diǎn)，通過(guò)高通量藥物篩選和基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的理性藥物設(shè)計(jì)，獲得了靶向NAD生物合成限速酶煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）的新型小分子激活劑（NATs），為開(kāi)發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng)新藥物奠定了基礎(chǔ)。

隨著全球人口老齡化程度加深，諸如阿爾茲海默氏癥（AD）、帕金森氏癥（PD）等漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病，以及其他疾病和治療引起的急性神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缒X卒中、化療和糖尿病誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變等）的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，成為主要的衰老相關(guān)疾病類(lèi)型之一。目前的藥物能減輕一些癥狀，但有效藥物和治療方法匱乏。任何一種藥物如果能安全有效地阻止神經(jīng)細(xì)胞的退行和死亡，將具有巨大的治療意義和應(yīng)用前景。

煙酰胺腺嘌呤雙核苷酸（NAD）是在動(dòng)植物體內(nèi)廣泛分布的重要代謝物，主要有兩大功能：一是作為氧化還原載體參與體內(nèi)能量代謝和其他代謝過(guò)程；二是作為一系列NAD消耗酶的底物，通過(guò)這些酶調(diào)控多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。機(jī)體必須通過(guò)NAD代謝這個(gè)非常動(dòng)態(tài)的過(guò)程維持足夠并恒定的NAD水平，以發(fā)揮正常功能。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)顯示NAD代謝處于神經(jīng)退行的調(diào)控中心，其穩(wěn)態(tài)的維持對(duì)神經(jīng)健康至關(guān)重要。在神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型中，提高NAD水平可以改善神經(jīng)細(xì)胞健康、記憶和認(rèn)知功能。目前，最常見(jiàn)的提高NAD水平的方法是補(bǔ)充N(xiāo)AD前體，如NR、NMN、NAM或NA，國(guó)際上有多個(gè)相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，并且NMN和NR作為抗衰老保健品或食品已在市場(chǎng)上熱銷(xiāo)。與此不同的是，在本項(xiàng)研究中王戈林和唐葉峰研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，從發(fā)展NAD合成關(guān)鍵酶的激活劑入手，通過(guò)增強(qiáng)體內(nèi)NAD生物合成，達(dá)到對(duì)抗神經(jīng)退行的目的。

該研究靶向NAD生物合成挽救途徑的關(guān)鍵限速酶NAMPT。相對(duì)于酶抑制劑而言，酶激活劑的發(fā)現(xiàn)極具挑戰(zhàn)性，因而已知的酶激活劑屈指可數(shù)。在本項(xiàng)研究中，王戈林課題組首先通過(guò)高通量篩選發(fā)現(xiàn)了NAMPT小分子激活劑NAT，并深入研究了NAT作用機(jī)制和細(xì)胞保護(hù)功能（圖1）。研究人員首次解析了NAMPT與小分子激活劑的晶體結(jié)構(gòu)，在原子水平上觀察到激活劑NAT作用于NAMPT的催化口袋內(nèi)部，通過(guò)與酶活性位點(diǎn)附近區(qū)域的相互作用，促進(jìn)兩個(gè)底物NAM和PRPP的縮合形成NMN，提高NAMPT的催化效應(yīng)，從而顯示出對(duì)酶的別構(gòu)激活作用。在此基礎(chǔ)上，唐葉峰課題組采用理性藥物設(shè)計(jì)理念，結(jié)合靶點(diǎn)和小分子復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)信息，對(duì)NAT進(jìn)行了系統(tǒng)地改造和優(yōu)化（圖3），最終獲得了活性顯著提高的候選藥物分子NAT-5r。最近該研究團(tuán)隊(duì)還在《歐洲藥物化學(xué)》上發(fā)表研究論文，詳細(xì)報(bào)道了關(guān)于NAMPT小分子激活劑NAT的結(jié)構(gòu)優(yōu)化過(guò)程和構(gòu)效關(guān)系研究，進(jìn)一步揭示了此類(lèi)小分子對(duì)NAMPT激活作用的關(guān)鍵分子機(jī)制。研究表明，NATs可增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)NAD合成，并誘導(dǎo)代謝和轉(zhuǎn)錄重編程。重要的是，NATs在化療誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了良好的神經(jīng)保護(hù)作用（圖4）。與NAD前體相比，NATs具有以下優(yōu)點(diǎn)： 能有效提升細(xì)胞內(nèi)NAD含量；具有較好的生物利用度；有更大的結(jié)構(gòu)空間進(jìn)行藥物特性的優(yōu)化，合成簡(jiǎn)單，成本低，有利于后期開(kāi)展臨床研究；NAMPT激活劑的作用也會(huì)在限速步驟受到調(diào)節(jié)，以滿足不同生理?xiàng)l件下細(xì)胞的需求。綜上所述，此研究工作為理解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展提供新的視角，并在理論上提供NAD代謝物在神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮重要作用的概念驗(yàn)證，從而為神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)提供了潛在的候選靶點(diǎn)和藥物。

圖1：通過(guò)高通量篩選發(fā)現(xiàn)新型NAMPT小分子激活劑NAT

圖2：通過(guò)NAT與NAMPT復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)揭示小分子與靶點(diǎn)的作用模式

圖3：針對(duì)先導(dǎo)化合物NAT進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化

圖4：NAT和NAT-5r在小鼠CIPN模型中的神經(jīng)保護(hù)效果

上述研究在《細(xì)胞研究》（Cell Research）和《歐洲藥物化學(xué)期刊》（European Journal of Medicinal Chemistry）期刊上相繼發(fā)表標(biāo)題為“煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶小分子激活劑的發(fā)現(xiàn)及其臨床前神經(jīng)保護(hù)活性研究”（Discovery of small-molecule activators of nicotinamidephosphoribosyltransferase(NAMPT) and their preclinical neuroprotective activity）和“煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶小分子激活劑的優(yōu)化及其體內(nèi)神經(jīng)保護(hù)活性研究”（Optimization of NAMPT Activators to Achieve in vivo Neuroprotective Efficacy）的兩篇研究論文。

清華大學(xué)藥學(xué)院王戈林研究員和唐葉峰研究員為《細(xì)胞研究》論文共同通訊作者，清華大學(xué)藥學(xué)院2018級(jí)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項(xiàng)目（PTN）博士研究生姚紅、藥學(xué)院2017級(jí)博士研究生劉明輝、王雷博、俎玉萌和藥學(xué)院2016級(jí)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項(xiàng)目（PTN）博士研究生吳愁為該論文共同第一作者，清華大學(xué)藥學(xué)院2016級(jí)本科生李晨雨、張若曦博士、2020級(jí)博士研究生陸海根、李菲菲博士、唐葉峰課題組實(shí)驗(yàn)技術(shù)人員席爽、2017級(jí)博士生陳雙全、2018級(jí)本科生谷炫瑜，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院熊巍研究員、楊茂君教授、劉天涯博士，北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所邢國(guó)剛教授、蔡捷博士，北京理工大學(xué)智能機(jī)器人與系統(tǒng)高精尖創(chuàng)新中心汪世溶研究員，全球健康藥物研發(fā)中心花蘭博士為共同作者。清華大學(xué)藥學(xué)技術(shù)中心、X射線晶體學(xué)平臺(tái)、代謝與脂質(zhì)組學(xué)平臺(tái)、細(xì)胞影像平臺(tái)，北京生命科學(xué)研究所測(cè)序平臺(tái)提供了重要幫助。此項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)高精尖結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心、清華大學(xué)-豐田聯(lián)合研究基金專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的支持。

清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰研究員和王戈林研究員為《歐洲藥物化學(xué)期刊》論文共同通訊作者，藥學(xué)院2017級(jí)博士研究生王雷博、劉明輝、俎玉萌為共同第一作者，清華大學(xué)藥學(xué)院2018級(jí)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項(xiàng)目（PTN）博士研究生姚紅、2016級(jí)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項(xiàng)目（PTN）博士研究生吳愁、馬偉男、張若曦博士、2020級(jí)博士研究生陸海根、唐葉峰課題組實(shí)驗(yàn)技術(shù)人員席爽、劉陽(yáng)，全球健康藥物研發(fā)中心花蘭博士為共同作者。此項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、北京自然科學(xué)基金、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)高精尖結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心、清華大學(xué)-豐田聯(lián)合研究基金專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的支持。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00651-9

https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114260

供稿：藥學(xué)院

編輯：李華山

審核：呂婷

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