清華新聞網(wǎng)5月10日電 近日，清華大學藥學院王戈林和唐葉峰團隊針對人口與健康領(lǐng)域的重大需求，瞄準NAD代謝調(diào)控和神經(jīng)退行等衰老相關(guān)疾病這一新的科學前沿熱點，通過高通量藥物篩選和基于靶點結(jié)構(gòu)的理性藥物設(shè)計，獲得了靶向NAD生物合成限速酶煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）的新型小分子激活劑（NATs），為開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng)新藥物奠定了基礎(chǔ)。

隨著全球人口老齡化程度加深，諸如阿爾茲海默氏癥（AD）、帕金森氏癥（PD）等漸進性神經(jīng)退行性疾病，以及其他疾病和治療引起的急性神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缒X卒中、化療和糖尿病誘導的外周神經(jīng)病變等）的發(fā)病率呈不斷上升趨勢，成為主要的衰老相關(guān)疾病類型之一。目前的藥物能減輕一些癥狀，但有效藥物和治療方法匱乏。任何一種藥物如果能安全有效地阻止神經(jīng)細胞的退行和死亡，將具有巨大的治療意義和應(yīng)用前景。

煙酰胺腺嘌呤雙核苷酸（NAD）是在動植物體內(nèi)廣泛分布的重要代謝物，主要有兩大功能：一是作為氧化還原載體參與體內(nèi)能量代謝和其他代謝過程；二是作為一系列NAD消耗酶的底物，通過這些酶調(diào)控多種信號轉(zhuǎn)導過程。機體必須通過NAD代謝這個非常動態(tài)的過程維持足夠并恒定的NAD水平，以發(fā)揮正常功能。近年來，越來越多的證據(jù)顯示NAD代謝處于神經(jīng)退行的調(diào)控中心，其穩(wěn)態(tài)的維持對神經(jīng)健康至關(guān)重要。在神經(jīng)退行性疾病動物模型中，提高NAD水平可以改善神經(jīng)細胞健康、記憶和認知功能。目前，最常見的提高NAD水平的方法是補充NAD前體，如NR、NMN、NAM或NA，國際上有多個相關(guān)臨床試驗正在進行中，并且NMN和NR作為抗衰老保健品或食品已在市場上熱銷。與此不同的是，在本項研究中王戈林和唐葉峰研究團隊另辟蹊徑，從發(fā)展NAD合成關(guān)鍵酶的激活劑入手，通過增強體內(nèi)NAD生物合成，達到對抗神經(jīng)退行的目的。

該研究靶向NAD生物合成挽救途徑的關(guān)鍵限速酶NAMPT。相對于酶抑制劑而言，酶激活劑的發(fā)現(xiàn)極具挑戰(zhàn)性，因而已知的酶激活劑屈指可數(shù)。在本項研究中，王戈林課題組首先通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)了NAMPT小分子激活劑NAT，并深入研究了NAT作用機制和細胞保護功能（圖1）。研究人員首次解析了NAMPT與小分子激活劑的晶體結(jié)構(gòu)，在原子水平上觀察到激活劑NAT作用于NAMPT的催化口袋內(nèi)部，通過與酶活性位點附近區(qū)域的相互作用，促進兩個底物NAM和PRPP的縮合形成NMN，提高NAMPT的催化效應(yīng)，從而顯示出對酶的別構(gòu)激活作用。在此基礎(chǔ)上，唐葉峰課題組采用理性藥物設(shè)計理念，結(jié)合靶點和小分子復合物晶體結(jié)構(gòu)信息，對NAT進行了系統(tǒng)地改造和優(yōu)化（圖3），最終獲得了活性顯著提高的候選藥物分子NAT-5r。最近該研究團隊還在《歐洲藥物化學》上發(fā)表研究論文，詳細報道了關(guān)于NAMPT小分子激活劑NAT的結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程和構(gòu)效關(guān)系研究，進一步揭示了此類小分子對NAMPT激活作用的關(guān)鍵分子機制。研究表明，NATs可增強細胞內(nèi)NAD合成，并誘導代謝和轉(zhuǎn)錄重編程。重要的是，NATs在化療誘導的外周神經(jīng)病變的動物模型中表現(xiàn)出了良好的神經(jīng)保護作用（圖4）。與NAD前體相比，NATs具有以下優(yōu)點： 能有效提升細胞內(nèi)NAD含量；具有較好的生物利用度；有更大的結(jié)構(gòu)空間進行藥物特性的優(yōu)化，合成簡單，成本低，有利于后期開展臨床研究；NAMPT激活劑的作用也會在限速步驟受到調(diào)節(jié)，以滿足不同生理條件下細胞的需求。綜上所述，此研究工作為理解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展提供新的視角，并在理論上提供NAD代謝物在神經(jīng)保護中發(fā)揮重要作用的概念驗證，從而為神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)提供了潛在的候選靶點和藥物。

圖1：通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)新型NAMPT小分子激活劑NAT

圖2：通過NAT與NAMPT復合物晶體結(jié)構(gòu)揭示小分子與靶點的作用模式

圖3：針對先導化合物NAT進行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化

圖4：NAT和NAT-5r在小鼠CIPN模型中的神經(jīng)保護效果

上述研究在《細胞研究》（Cell Research）和《歐洲藥物化學期刊》（European Journal of Medicinal Chemistry）期刊上相繼發(fā)表標題為“煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶小分子激活劑的發(fā)現(xiàn)及其臨床前神經(jīng)保護活性研究”（Discovery of small-molecule activators of nicotinamidephosphoribosyltransferase(NAMPT) and their preclinical neuroprotective activity）和“煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶小分子激活劑的優(yōu)化及其體內(nèi)神經(jīng)保護活性研究”（Optimization of NAMPT Activators to Achieve in vivo Neuroprotective Efficacy）的兩篇研究論文。

清華大學藥學院王戈林研究員和唐葉峰研究員為《細胞研究》論文共同通訊作者，清華大學藥學院2018級聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項目（PTN）博士研究生姚紅、藥學院2017級博士研究生劉明輝、王雷博、俎玉萌和藥學院2016級聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項目（PTN）博士研究生吳愁為該論文共同第一作者，清華大學藥學院2016級本科生李晨雨、張若曦博士、2020級博士研究生陸海根、李菲菲博士、唐葉峰課題組實驗技術(shù)人員席爽、2017級博士生陳雙全、2018級本科生谷炫瑜，清華大學生命科學學院熊巍研究員、楊茂君教授、劉天涯博士，北京大學神經(jīng)科學研究所邢國剛教授、蔡捷博士，北京理工大學智能機器人與系統(tǒng)高精尖創(chuàng)新中心汪世溶研究員，全球健康藥物研發(fā)中心花蘭博士為共同作者。清華大學藥學技術(shù)中心、X射線晶體學平臺、代謝與脂質(zhì)組學平臺、細胞影像平臺，北京生命科學研究所測序平臺提供了重要幫助。此項工作得到了國家自然科學基金委、清華－北大生命科學聯(lián)合中心、清華大學高精尖結(jié)構(gòu)生物學中心、清華大學-豐田聯(lián)合研究基金專項項目經(jīng)費的支持。

清華大學藥學院唐葉峰研究員和王戈林研究員為《歐洲藥物化學期刊》論文共同通訊作者，藥學院2017級博士研究生王雷博、劉明輝、俎玉萌為共同第一作者，清華大學藥學院2018級聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項目（PTN）博士研究生姚紅、2016級聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項目（PTN）博士研究生吳愁、馬偉男、張若曦博士、2020級博士研究生陸海根、唐葉峰課題組實驗技術(shù)人員席爽、劉陽，全球健康藥物研發(fā)中心花蘭博士為共同作者。此項工作得到了國家自然科學基金、北京自然科學基金、清華－北大生命科學聯(lián)合中心、清華大學高精尖結(jié)構(gòu)生物學中心、清華大學-豐田聯(lián)合研究基金專項項目經(jīng)費的支持。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00651-9

https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114260

供稿：藥學院

編輯：李華山

審核：呂婷

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