導(dǎo)語(yǔ)：脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類(lèi)型，是一種罕見(jiàn)病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前并未有有效的完全阻止病情進(jìn)展的治療方法，主要以對(duì)癥治療和支持治療為主。他替瑞林(Taltirelin)，是一種TRH類(lèi)似物，2000年在日本上市，可以有效改善SCA患者運(yùn)動(dòng)失調(diào)的癥狀。

有這樣一群病人，他們每天走路跌跌撞撞，甚至最后只能以輪椅為伴，有時(shí)被稱(chēng)為“企鵝病”患者，這是一種罕見(jiàn)病——脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Spinocerebellar ataxia (SCA)。

關(guān)于脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，一組由基因突變導(dǎo)致小腦、腦干、脊髓退行性變，以進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能減退、平衡失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，又稱(chēng)為常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)。[i]而且SCA的遺傳性很高，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，“其患病率可能在1-5/10萬(wàn)之間”。

根據(jù)不同的致病基因，SCA被分為43個(gè)亞型，SCA3則為最常見(jiàn)的亞型，在中國(guó)SCA3占所有常染色體顯性遺傳SCA的51.1%-72.5%。這種病通常在起病時(shí)沒(méi)有癥狀，也并不典型，通常在10-15年后患者會(huì)喪失行走能力。不僅給病患帶來(lái)長(zhǎng)期的身心折磨，也讓整個(gè)家庭苦不堪言。

雖然目前SCA可以通過(guò)基因檢測(cè)進(jìn)行精準(zhǔn)診斷，在治療上卻仍是一個(gè)難題。但是在2000年，日本上市了一種藥物——他替瑞林，可以有效改善SCA患者運(yùn)動(dòng)失調(diào)的癥狀。

關(guān)于他替瑞林Taltirelin

他替瑞林，一種合成的促甲狀腺素釋放激素(TRH)類(lèi)似物，由日本Tanabe Seiyaku 公司研發(fā)，2000年9月首次在日本上市，適用于改善脊髓小腦變性患者的共濟(jì)失調(diào)，其商品名為Ceredist。

一、TRH類(lèi)似物

促甲狀腺素釋放激素(TRH)，是下丘腦中的一種促垂體激素。其最主要的功能就是維持釋放甲狀腺激素以及調(diào)節(jié)其他垂體激素的釋放。而且研究發(fā)現(xiàn)，TRH還存在于非神經(jīng)組織中，例如皮膚、胃腸道等處，因此TRH的作用非常廣泛。

而因?yàn)門(mén)RH的血漿半衰期很短，只有4～5分鐘，這就很大程度上限制了TRH的臨床作用，因此出現(xiàn)了TRH類(lèi)似物。

表 1TRH的內(nèi)分泌和神經(jīng)藥理學(xué)作用

二、他替瑞林Taltirelin臨床評(píng)價(jià)

存在于腦內(nèi)的促甲狀腺素釋放激素(TRH)，與其他神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)共定位，發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)的功能。[ii]所以TRH及其類(lèi)似物便具有神經(jīng)保護(hù)的作用。

根據(jù)研究表明，腦內(nèi)的多巴胺參與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，而脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)的主要癥狀之一是進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能減退。而TRH及其類(lèi)似物則被證明可以改變乙酰膽堿酯酶和多巴胺的代謝，從而激活多巴胺系統(tǒng)。

他替瑞林是第一個(gè)合成的有效口服TRH類(lèi)似物，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用是TRH的100倍，作用持續(xù)時(shí)間比TRH長(zhǎng)8倍，而且在體內(nèi)也比TRH更穩(wěn)定。臨床研究表明，他替瑞林是一種耐受性良好且安全的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。[iii]

表 2 他替瑞林的化學(xué)結(jié)構(gòu)

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，427名脊髓小腦變性患者隨機(jī)進(jìn)行他替瑞林和安慰劑的治療，28周后，他替瑞林組整體改善率明顯優(yōu)于安慰劑組(P<0.001)，而且共濟(jì)失調(diào)的累計(jì)變化率為27.1%，而安慰劑組則為39.4%，而且不良反應(yīng)的發(fā)生率安慰劑組與他替瑞林組基本上相等，為14.1%。

而到了2009年，Zenichiro Kato等人，在一名Ⅲ型脊髓性肌萎縮的18歲男性患者身上再次發(fā)現(xiàn)，口服他替瑞林水合物后其肌力得到明顯提高。[iv]

表 3 口服他替瑞林水合物引起的肌力變化

三、他替瑞林Taltirelin用法、不良反應(yīng)及禁忌

該藥物為口服片劑，成人一日2次早晚飯后服用，每次5mg。需要特別注意的是，對(duì)于腎功能受損者禁用此藥物。此外，該藥物的不良反應(yīng)主要是消化系統(tǒng)的問(wèn)題，包括惡心、嘔吐和胃部不適等，如果服用此藥物的患者出現(xiàn)類(lèi)似問(wèn)題應(yīng)盡快咨詢(xún)醫(yī)生，切勿自行繼續(xù)用藥。由于該藥物在日本為處方藥，目前并未在國(guó)內(nèi)上市。

結(jié)語(yǔ)與展望

目前，“瑞林”類(lèi)藥也在不斷地研發(fā)，Rovatirelin也被研究證實(shí)對(duì)脊髓小腦性失調(diào)患者有顯著作用。SCA患者大多數(shù)都是中青年發(fā)病，給他們的生活事業(yè)都帶來(lái)很大的打擊，又因?yàn)樵摬∈且环N罕見(jiàn)病，在診斷治療上都有一定困難。雖然現(xiàn)在還不能完全治療SCA患者，但筆者相信，在未來(lái)會(huì)有更多更好的藥物可以治療脊髓小腦性失調(diào)的患者。

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