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【前沿科普】改善肝臟脂質(zhì)代謝紊亂的救星：鳶尾素

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年05月22日 00:38

以下文章來源于生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，作者PIBB

生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.

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隨著生活水平的提高，尤其是高脂肪飲食的大量攝入，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD，現(xiàn)亦稱作代謝相關(guān)脂肪肝病MASLD或MAFLD），已成為全球主要慢性肝病。我國(guó)是NAFLD患病率增長(zhǎng)最快的國(guó)家之一[1]。該疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（non-alcoholic simple fatty liver disease）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝癌。NAFLD與肥胖、血脂異常、2型糖尿病和代謝綜合征密切相關(guān)，不僅嚴(yán)重危害人類生命健康安全，也為公共醫(yī)療及社會(huì)保障帶來了巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

NAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主流的兩種假說包括傳統(tǒng)的“二次打擊”以及近幾年經(jīng)常提到的“多重打擊”學(xué)說。在傳統(tǒng)的"二次打擊"學(xué)說中，第一次打擊包括久坐不動(dòng)的生活方式、不良的營(yíng)養(yǎng)習(xí)慣和胰島素抵抗引起的以甘油三酯為主的肝內(nèi)脂肪聚集；第二次打擊是指甘油三酯堆積于肝細(xì)胞后，在炎性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等作用下肝細(xì)胞最終發(fā)生損傷，肝臟出現(xiàn)炎癥、纖維化等病理改變。

肝臟大量脂肪堆積是NAFLD重要的病理特征。肝臟脂質(zhì)合成和分解失去平衡，或脂質(zhì)的運(yùn)輸發(fā)生障礙都會(huì)導(dǎo)致脂肪在肝細(xì)胞中堆積造成脂肪肝。肝臟脂質(zhì)的來源包括：肝臟從外界攝取脂質(zhì)和肝臟脂質(zhì)從頭合成（de novo lipogenesis, DNL）。肝臟脂質(zhì)的去路包括：脂質(zhì)氧化分解和以極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein, VLDL）的形式從肝臟輸出。當(dāng)肝臟脂質(zhì)的來源和去路異常時(shí)肝臟脂肪堆積，最終成為NAFLD進(jìn)一步發(fā)展的誘因。

鳶尾素（Irisin）是一種新發(fā)現(xiàn)的肌肉因子，在鍛煉后肌肉會(huì)分泌一種叫PGC-1α的蛋白質(zhì)，它調(diào)控的一種下游因子通過剪切和修飾形成Irisin。Irisin在生物體內(nèi)分布廣泛，并且有多種健康功效。研究表明，運(yùn)動(dòng)刺激骨骼肌釋放的Irisin在糖?脂代謝過程中發(fā)揮著不可替代的作用。它可以作用于白色脂肪誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化為棕色脂肪。白色脂肪就像一個(gè)“能量?jī)?chǔ)存器”，而棕色脂肪則像一個(gè)“能量散熱器”。大量的動(dòng)物和人群干預(yù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)后機(jī)體循環(huán)Irisin水平增加，棕色脂肪增多，代謝增加。其中大鼠經(jīng)過24周的游泳訓(xùn)練體內(nèi)循環(huán)Irisin水平顯著增加27%[2]；小鼠經(jīng)過3周的跑輪運(yùn)動(dòng)Irisin水平約增加65%[3]；在進(jìn)行抗阻訓(xùn)練后，運(yùn)動(dòng)組較對(duì)照組的循環(huán)Irisin水平增加約1.4倍[4]。除此之外，鳶尾素對(duì)各種不同的慢性疾病表現(xiàn)出治療潛力，包括2型糖尿病、骨代謝、心血管疾病和中風(fēng)、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、肌肉疏松癥等。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的鳶尾素可以有效延緩這些慢性疾病的進(jìn)展。

運(yùn)動(dòng)調(diào)控鳶尾素合成與分泌

肝臟是脂質(zhì)代謝的重要器官。肝臟脂質(zhì)積累是脂質(zhì)攝取、脂質(zhì)合成、脂質(zhì)利用和脂質(zhì)輸出間的不平衡造成的，肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)主要包括以下4方面：循環(huán)脂質(zhì)的攝取、DNL、脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）和VLDL介導(dǎo)的脂質(zhì)輸出。這些途徑中的一種或多種的破壞均可能導(dǎo)致脂質(zhì)在肝臟中的滯留以及隨后NAFLD的發(fā)展。研究報(bào)道循環(huán)Irisin水平與肝內(nèi)甘油三酯含量呈負(fù)相關(guān)，提示Irisin在改善NAFLD肝臟脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用[5]。

肝臟過度攝取循環(huán)中游離脂肪酸（free fatty acid, FFA）是肝臟脂質(zhì)代謝紊亂的一個(gè)重要特征，可推動(dòng)NAFLD的發(fā)展。肝臟吸收血液中的FFA在很大程度上依賴于特定的蛋白質(zhì)，而通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入肝臟的FFA量相對(duì)較少。然而，研究表明，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可以抑制肝臟中介導(dǎo)FFA攝取的相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)。此外，脂肪組織和骨骼肌作為機(jī)體主要的脂質(zhì)儲(chǔ)存和消耗場(chǎng)所，其脂質(zhì)代謝的改善有助于減少肝臟的脂質(zhì)輸入。2012年，Irisin首次被發(fā)現(xiàn)并被證實(shí)具有把白色脂肪轉(zhuǎn)化為棕色脂肪的作用[3]。隨后的研究表明，骨骼肌也是Irisin的重要靶器官。但I(xiàn)risin可否抑制脂肪組織纖維化增進(jìn)其儲(chǔ)脂能力，又是否能提高骨骼肌對(duì)循環(huán)FFA的攝取進(jìn)而減少肝臟FFA輸入尚需進(jìn)一步研究。

除了攝取循環(huán)中的 FFA 外，DNL亦是肝臟脂質(zhì)的重要來源。肝臟DNL增加是NAFLD的顯著特征。利用FNDC5敲除和過表達(dá)動(dòng)物研究人員證實(shí)了Irisin具有抑制肝臟DNL的作用。

FAO是脂肪酸分解產(chǎn)生能量的過程。肝臟是進(jìn)行FAO最活躍的組織之一。一些能夠提高脂肪酸分解相關(guān)酶的物質(zhì)，同時(shí)也能增加Irisin水平。Irisin及其前體FNDC5能夠通過抑制肝臟中的脂肪酸分解來減少肝臟脂肪的積累。例如，F(xiàn)NDC5基因敲除小鼠肝臟中脂肪酸分解酶的表達(dá)減少，導(dǎo)致嚴(yán)重的脂肪積累，而外源性添加Irisin可以恢復(fù)這些酶的表達(dá)并改善脂肪積累的情況。

胰島素抵抗在NAFLD中也扮演重要角色。胰島素抵抗簡(jiǎn)單來說就是胰島素的敏感性下降了。當(dāng)機(jī)體對(duì)胰島素敏感性下降后，胰島素的分泌會(huì)增加以補(bǔ)償這種降低，過多的胰島素會(huì)促進(jìn)肝臟將糖轉(zhuǎn)化為脂肪并增加肝細(xì)胞對(duì)脂肪酸的吸收，這會(huì)導(dǎo)致肝臟脂肪的積累更加嚴(yán)重。在全敲FNDC5后，糖尿病小鼠胰島素抵抗更加嚴(yán)重。此外，研究發(fā)現(xiàn)給糖尿病小鼠注射Irisin后，Irisin可以改善胰島素抵抗[6-7]。另外，在人肝源性細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，Irisin可以改善肝臟葡萄糖/脂代謝，并增強(qiáng)胰島素抵抗[8]。減輕胰島素抵抗可能是Irisin改善肝臟脂質(zhì)代謝的重要機(jī)制。

鳶尾素改善肝臟脂質(zhì)代謝紊亂減輕NAFLD

越來越多的證據(jù)表明，Irisin作為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的內(nèi)分泌因子在調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝改善NAFLD中起重要作用。但關(guān)于Irisin在運(yùn)動(dòng)改善脂質(zhì)代謝防治NAFLD中的作用尚存在許多需要進(jìn)一步明確的問題。如：現(xiàn)階段對(duì)Irisin調(diào)控脂質(zhì)代謝的研究多只檢測(cè)脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白質(zhì)，尚缺乏Irisin對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝率影響的直接證據(jù)；NAFLD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，涉及多組織器官的相互作用。除肌肉外，脂肪組織、肝臟、腎臟等均表達(dá)FNDC5，介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善肝臟脂質(zhì)代謝的Irisin是否主要來源于骨骼肌？其他組織器官在此過程中Irisin的產(chǎn)生和分泌有怎樣的變化？各組織器官如何協(xié)同工作調(diào)控Irisin改善NAFLD脂質(zhì)代謝等問題也需進(jìn)一步探討。明確上述問題有助于我們更好地理解Irisin介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)在NAFLD等代謝疾病中的作用，進(jìn)而為揭示運(yùn)動(dòng)防治NAFLD的機(jī)制、推動(dòng)運(yùn)動(dòng)在改善NAFLD中的應(yīng)用和尋找運(yùn)動(dòng)模擬藥的可能靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)。(詳情請(qǐng)點(diǎn)擊下方閱讀原文）

[1] Xiao J, Wang F, Wong N K, et al. Global liver disease burdens and research trends: Analysis from a Chinese perspective. J Hepatol, 2019, 71(1): 212-221

[2] Lu Y, Li H, Shen S W, et al. Swimming exercise increases serum irisin level and reduces body fat mass in high-fat-diet fed Wistar rats. Lipids Health Dis, 2016, 15: 93

[3] Bostr?m P, Wu J, Jedrychowski M P, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature, 2012, 481(7382): 463-468

[4] Kim H J, So B, Choi M, et al. Resistance exercise training increases the expression of irisin concomitant with improvement of muscle function in aging mice and humans. Exp Gerontol, 2015, 70: 11-17

[5] Zhang H J, Zhang X F, Ma Z M, et al. Irisin is inversely associated with intrahepatic triglyceride contents in obese adults. J Hepatol, 2013, 59(3): 557-562

[6] Wang J, Zhao Y T, Zhang L, et al. Irisin improves myocardial performance and attenuates insulin resistance in spontaneous mutation (Leprdb) mice. Front Pharmacol, 2020, 11: 769

[7] Wang J, Zhao Y T, Zhang L X, et al. Irisin deficiency exacerbates diet-induced insulin resistance and cardiac dysfunction in type II diabetes in mice. Am J Physiol Cell Physiol, 2023, 325(4): C1085-C1096

[8] So W Y, Leung P S. Irisin ameliorates hepatic glucose/lipid metabolism and enhances cell survival in insulin-resistant human HepG2 cells through adenosine monophosphate-activated protein kinase signaling. Int J Biochem Cell Biol, 2016, 78: 237-247

劉彥

廣州體育學(xué)院國(guó)家體育總局運(yùn)動(dòng)技戰(zhàn)術(shù)診斷與機(jī)能評(píng)定重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究生

研究方向：體育保健與康復(fù)/運(yùn)動(dòng)與慢行代謝性疾病

黃凱玲

廣州體育學(xué)院國(guó)家體育總局運(yùn)動(dòng)技戰(zhàn)術(shù)診斷與機(jī)能評(píng)定重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究生

研究方向：運(yùn)動(dòng)與健康促進(jìn)/運(yùn)動(dòng)與慢行代謝性疾病

生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展

《生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展》是國(guó)內(nèi)外公開發(fā)行的全國(guó)性學(xué)術(shù)期刊, 由中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所和中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)共同主辦。主要報(bào)道生物化學(xué)、分子生物學(xué)、生物物理學(xué)及神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外最新進(jìn)展, 設(shè)有前沿透視、綜述與專論、研究報(bào)告、技術(shù)與方法、研究快報(bào)等十幾個(gè)欄目。

《生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展》創(chuàng)刊于1974年。始終以推動(dòng)生命科學(xué)發(fā)展和促進(jìn)國(guó)家經(jīng)濟(jì)建設(shè)為宗旨，不斷提高學(xué)術(shù)、編輯和出版質(zhì)量。經(jīng)過五十年的不懈努力,已成為出版質(zhì)量精良，在我國(guó)生命科學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)及其他相關(guān)領(lǐng)域具有一定影響、深受廣大讀者歡迎及專家好評(píng)的學(xué)術(shù)期刊。被SCI、SCOPUS、CA、俄羅斯文摘等國(guó)際權(quán)威檢索系統(tǒng)收錄。曾多次榮獲國(guó)家級(jí)或?。ú浚┘?jí)期刊獎(jiǎng)。

本文轉(zhuǎn)載自公眾號(hào)：生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展

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