編者按：
越來越多的研究顯示出腸道菌群對宿主健康的重要性。同時，也有越來越多人開始研究改善、調(diào)控菌群的方法，從糞菌移植（FMT）、多菌株藥物到益生元、飲食干預。那么究竟哪種方法最具有治療前景呢？
今天，我們特別編譯了發(fā)表在 Science 雜志上關于菌群調(diào)節(jié)的觀點文章。希望本文能夠為相關的產(chǎn)業(yè)人士和讀者帶來一些幫助和啟發(fā)。
如何調(diào)控腸道菌群
人體內(nèi)有數(shù)以萬億計的微生物，它們對調(diào)節(jié)宿主功能具有深遠影響。這些微生物存在于胃腸道中，并且已被證實能夠影響身體不同系統(tǒng)的正常生理活動[1]。腸道及其他部位微妙的微生物穩(wěn)態(tài)的打破與許多疾病有關，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病，甚至癌癥[2]。
據(jù)報道，調(diào)節(jié)這些微生物以改善整體健康和治療疾病的研究被高度關注， 并且最近已經(jīng)取得了巨大進展。
調(diào)節(jié)腸道微生物的策略包括糞菌移植（FMT），即將糞便從一個個體轉移到另一個個體以達到預期的生理效果。與其他腸道菌群調(diào)節(jié)策略相比，糞菌移植在多種疾病的治療上表現(xiàn)出了可觀的發(fā)展前景，盡管其他方法仍存在迭代和優(yōu)化的機會。
幾個世紀前，古希臘醫(yī)生 Hippocrates 就曾提出胃腸道紊亂會導致全身性疾病的觀點。調(diào)節(jié)腸道菌群結構的策略已經(jīng)貫穿了幾個世紀，關于糞菌移植的記載最早可以追溯到公元前 4 世紀的中國——利用糞便制劑治療胃腸道功能紊亂[3]。
在動物界也觀察到類似的情況，食糞癖（攝入糞便物質(zhì)）很普遍，這可能會增加腸道微生物多樣性，并增強宿主的消化功能和其他生理過程。
然而，第一個成功的糞菌移植臨床應用直到 1958 年才被報道，源于健康的捐贈者的糞菌被移植用于治療艱難梭菌感染導致的假膜性小腸結腸炎[4]。
自此，許多臨床試驗陸續(xù)展開，使用 FMT 和其他腸道菌群調(diào)節(jié)策略來治療腸道（如艱難梭菌感染 CDI 和炎癥性腸病 IBD）以及其他全身性疾?。òùx綜合征、自閉癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏癥，甚至癌癥）[2]。
到目前為止，針對腸道微生物的調(diào)節(jié)策略主要涉及到兩種思路：通過糞菌移植轉移整個微生物群落，或者移植單個微生物分類單元。
不論如何，隨著對全身微生物功能和生理作用越來越深入的認識，越來越多的方法正在被開發(fā)。這些不斷迭代的方法超越了利用下一代測序對微生物生境進行分類學表征的工作，它們結合了對腸道微生物功能性特征的探究（通過代謝組分析和臨床前研究模型），以調(diào)控預期的生理反應。
因此，當前產(chǎn)生了一系列治療策略，從多菌株制劑到益生元、益生菌和微生物代謝物干預。然而，要對腸道菌群進行真正的“精準”調(diào)節(jié)，還需要更深入的研究。
精準調(diào)節(jié)
在考慮調(diào)節(jié)腸道菌群的策略時，必須考慮治療人群的適應癥。
腸道失調(diào)，是一種共生微生物群落組成不平衡現(xiàn)象，它與多種疾病狀態(tài)存在關聯(lián)，這體現(xiàn)了 FMT 和其他腸道微生物群落調(diào)節(jié)策略的價值[5]。
這種關聯(lián)被研究數(shù)據(jù)不斷證實：過去幾十年里由于廣泛地抗生素的使用，傳染性疾病發(fā)生率有所降低，但與此同時，過敏和自身免疫性疾病卻在不斷增長，而這至少在一定程度上可能是由于腸道菌群被破壞所導致的[6]。
值得注意的是，一些通過調(diào)節(jié)腸道菌群進行治療的疾病具有明顯的生態(tài)失調(diào)現(xiàn)象（如 CDI），而其他一些疾病也出現(xiàn)了一定程度的腸道菌群失衡，這意味著我們應該慎重選擇腸道菌群的調(diào)節(jié)策略。
在考慮調(diào)節(jié)腸道菌群時，還應考慮許多其他因素，包括腸道菌群的調(diào)節(jié)方法、制備方案、腸道菌群移植后目標生理效應的測定方法以及搭配的飲食計劃[7]。一般來說，這類方法旨在恢復更健康的腸道菌群——盡管“健康”腸道微生物群落的定義尚不明確。不論如何，數(shù)據(jù)表明，具有豐富功能的多樣化微生物群落與更好的整體健康2和幾種疾病狀態(tài)下更好的治療效果相關[8,9]。
圖.改變腸道微生物的策略| 糞菌移植（FMT）涉及到將捐贈者的腸道菌群轉移到另一個個體；多菌株制劑（用于改善宿主微生物群落的菌株組成）不斷發(fā)展；飲食、益生元以及微生物代謝物質(zhì)都會影響微生物群落
糞菌移植
FMT 迄今為止最成功的應用是治療頑固性 CDI，F(xiàn)MT 治療已被證明是治療該疾病相對安全和高效的方法2。即便如此，恰當?shù)闹委熤改虾图S便捐贈者篩選是保證該方法安全性的關鍵，這其中包括與腸道菌群紊亂相關的傳染病和疾病篩查，以及使用抗生素和質(zhì)子泵抑制劑等可能影響腸道微生物的藥物[10]。
值得注意的是，這種治療指南不是一成不變的，它們會根據(jù)正在進行的試驗中獲得的見解不斷更新，提出新的建議，以擴展對捐助者的篩查和檢測。
例如，現(xiàn)在建議對捐助者進行耐藥微生物和嚴重急性呼吸綜合征 2 型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的篩查。在此之前，有報道稱，一些患有 CDI 病人在進行糞菌移植后出現(xiàn)了全身性抗生素耐藥細菌感染[11]，并具有感染 SARS-CoV-2 的潛在風險。
糞菌移植對其他多種疾病的作用也正在探究中，但是其中大多數(shù)研究在評估終點和結果中都表現(xiàn)出較弱的腸道失調(diào)和較大的異質(zhì)性。不論如何，F(xiàn)MT 依然在某些試驗中產(chǎn)生了明確證據(jù)，可支持其可行性，包括 IBD、造血干細胞移植和自閉癥譜系障礙[5]。
導致糞菌移植無效的原因可能是由于真正的陰性結果，也有可能是其它許多混雜因素造成的：① 與腸道微生物無關但會導致疾病發(fā)生發(fā)展的特征；② 試驗設計和結果測量的可變性；③ FMT 供體可能存在影響療效的內(nèi)在因素（如移植菌群的組成和功能性）;然而，這種“捐贈效應”對于存在較為嚴重生態(tài)失調(diào)的適應癥，如在 CDI 病人甚至 IBD 患者中，可能不那么顯著[12]。
另外，F(xiàn)MT 的最佳劑量和給藥途徑也尚不成熟，這與所針對的疾病有關。我們迫切需要進一步的研究來驗證 FMT 在不同適應癥中是否能成功，并制定使用 FMT 的最佳策略。
FMT 的一個特性是其他調(diào)節(jié)腸道菌群策略所不具備的，那就是可以操縱微生物的多樣性（不僅包括細菌，還包括病毒、真菌和古菌）。這提供了潛在的功能冗余，對宿主生理具有有利影響。
在嚴重的失調(diào)狀態(tài)下，相對于僅具有低復雜性的多菌株制劑（無法移植并且可能不足以重建一個健康的腸道菌群群落）而言，這種多樣性代表了一種潛在的優(yōu)勢。
然而，F(xiàn)MT 具有這種高度多樣性和復雜性也是一個限制，它限制了重現(xiàn)性和可擴展性。
其他改善菌群的策略
目前人們都還在共同努力，開發(fā)可靠并可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)管理的多菌株制劑，以更好地調(diào)節(jié)腸道微生物群，解決胃腸道和系統(tǒng)性疾病，提供具有比 FMT 更具擴展性的方案。這也包括商業(yè)益生菌產(chǎn)品，一種被認為對健康有益的活體微生物制劑。
然而，有許多臨床試驗研究了這類對制劑疾病的影響，結果參差不齊，而且到目前為止，這些商業(yè)化的配方還沒有被主要監(jiān)管機構批準用作藥物，如美國食品和藥物管理局（U.S. Food and Drug administration）13。
但是，基于從人類隊列測序數(shù)據(jù)和臨床前研究模型的中獲得的結論觀點，新一代活體生物藥（具有明確臨床效果的、作為治療藥物的活體微生物）正在開發(fā)中，其中許多正處于臨床試驗階段。
這些下一代活體生物藥的第一波浪潮主要集中物種的鑒定上，即根據(jù)在人類隊列研究和臨床前模型中對腸道微生物物種的分析得出的見解，將單個或多個菌株混合制成制劑。這方面的一個例子是癌癥免疫治療：臨床試驗正在進行中，通過給予多菌株制劑來調(diào)節(jié)腸道菌群[7]。
這些配方從簡單的單菌株制劑到復雜的多菌株制劑（包括 50 株或更多菌株）。
然而，人們越來越認識到，關注這些微生物功能方面可能比簡單地關注分類學更重要，而且目前正在開發(fā)具有廣泛功能屬性的轉基因生物[13]。
雖然總體上這些制劑耐受性良好，但安全性仍需考慮，因為有報道稱，使用市場上售賣的益生菌制劑調(diào)節(jié)危重病人的腸道菌群，發(fā)生了從腸道移位進入血液的細菌性移位現(xiàn)象[14]。
在腸道菌群調(diào)節(jié)中另一個需要考慮的因素是飲食和益生元的作用，因為它們可以深刻影響現(xiàn)有的腸道共生微生物以及用于治療而移植的微生物。對于具有相對微妙的腸道生態(tài)失調(diào)的個體而言，這些方法最終都有可能成為一種獨立的干預方案。
短期研究表明，飲食的巨大改變能夠對腸道微生物和相關生理學在短期內(nèi)產(chǎn)生顯著影響[15]。然而，如果事先設定的飲食調(diào)整沒有持續(xù)下去，菌群會恢復到干預前的狀態(tài)。
盡管如此，許多飲食干預研究目前正在進行中[7]，從相對簡單的干預——每天在現(xiàn)有的飲食中增加一杯罐裝豆類（NCT02843425），到更為復雜（或更長期）的飲食干預——為參與者準備飯菜并運送到他們手中（NCT03950635）。
即使受試者接受了其他腸道菌群調(diào)節(jié)方案（如 FMT 或生物療法），這些飲食干預依然具有潛在價值，因為它們可能會幫助所移植的腸道微生物發(fā)揮最大效用，雖然我們尚不清楚在這類情況下什么才是最佳的飲食干預。
益生元補劑（如抗性淀粉、多酚和多不飽和脂肪酸）的使用也在研究階段，因為這些物質(zhì)可能能夠為有益的共生（或移植的）微生物提供最佳原料。
盡管“精準”調(diào)節(jié)腸道微生物的最佳方式仍處于研究階段，但是毋容置疑的是，腸道微生物的調(diào)節(jié)將會更廣泛地用于整體健康改善和疾病輔助治療。
盡管理想的通用方法也可能會實現(xiàn)，但是這種精準策略仍然需要個性化的方法，通過整合如糞菌移植、活體微生物制劑、飲食計劃、益生元等策略協(xié)作實現(xiàn)。
通過進一步的研究以及相關人士的共同努力，與疾病狀態(tài)有關的腸道菌群失調(diào)的真正的含義可以被更好的理解，以及什么是促進整體健康的最佳腸道菌群將會被更好地明確出來，這將對公共健康產(chǎn)生廣泛的積極作用。
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原文鏈接：
https://science.sciencemag.org/content/369/6509/1302.summary
作者｜Jennifer A. Wargo
編譯｜張硯寧
審校｜617
編輯｜晴晴大人返回搜狐，查看更多
