作者：楊光宇，錢薇，肖大偉（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 Ⅰ期臨床試驗研究室，江蘇 南京 210008）

來源：中國新藥與臨床雜志，2018年3月，第37卷第3期

［摘要］在藥物的首次人體試驗（FIM）中，必須全面分析受試者的安全性數(shù)據(jù)后再謹(jǐn)慎決定藥物劑量是否應(yīng)繼續(xù)遞增。安全性數(shù)據(jù)中最重要的就是不良事件，目前我國健康受試者藥物試驗的不良事件分級標(biāo)準(zhǔn)仍有爭議。本文介紹了法國Ⅰ期臨床工作組（CPⅠ）的FIM不良事件分級標(biāo)準(zhǔn)，同時探討劑量遞增的規(guī)則，為同行們提供參考。

［關(guān)鍵詞］臨床試驗，Ⅰ期；研究對象；安全；劑量遞增；停止規(guī)則

Ⅰ期臨床試驗是藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟，它給予研發(fā)新藥獲得人體安全性、藥動學(xué)以及藥效學(xué)數(shù)據(jù)的首次機(jī)會。2017年3月，《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊管理有關(guān)事項的決定（征求意見稿）》明確表示，將允許進(jìn)口藥物境內(nèi)外同步開展Ⅰ期臨床試驗（疫苗類除外），這對我國Ⅰ期臨床試驗來說是新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。藥物的不良事件（AE）分級在首次人體試驗（first-entry-into-man，F(xiàn)IM）中對保障受試者安全、決定劑量推升或終止有重要意義。然而在我國健康志愿者FIM試驗中，還沒有權(quán)威部門發(fā)布統(tǒng)一的AE分級標(biāo)準(zhǔn)。

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目前，可供國內(nèi)健康人FIM參照的AE分級標(biāo)準(zhǔn)有4個：一是美國癌癥協(xié)會（NCI）和美國國立衛(wèi)生院（NIH）頒布的癌癥臨床試驗的常見不良事件術(shù)語評價標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria adverse events，CTCAE），二是世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的毒性分級標(biāo)準(zhǔn)。上述標(biāo)準(zhǔn)適用于細(xì)胞毒藥物、癌癥患者AE的評價。此外還有兩個分級標(biāo)準(zhǔn)，分別是NIH2004年頒布的用于艾滋病患者的臨床試驗AE的評估標(biāo)準(zhǔn)（table for grade the severity of adult and paediatric adverse events）和FDA 2007年頒布的用于疫苗臨床試驗的健康成年和青少年志愿者的毒性分級標(biāo)準(zhǔn)。

2010年，法國Ⅰ期臨床工作組（FrenchClubPhaseⅠworkinggroup，CPⅠ）根據(jù)多年的臨床試驗經(jīng)驗及數(shù)據(jù)分析和數(shù)次國際會議的討論，發(fā)布了健康志愿者Ⅰ期臨床試驗中藥物的AE分級標(biāo)準(zhǔn)，并提出了FIM中劑量遞增和停止規(guī)則。

AE分級

CPⅠ將AE分為兩大類。第一類：事件（event），指受試者的臨床癥狀，關(guān)注事件對受試者日?；顒拥挠绊懗潭燃笆录l(fā)作頻度和持續(xù)時間、是否需要采取醫(yī)療干預(yù)措施。第二類：指征（finding），指生命體征、心電圖、實驗室檢查等客觀指標(biāo)，辨別臨床異常指標(biāo)屬于正常變異還是有臨床意義。

1 事件的分級

CPⅠ建議把“事件”分為3級。1級：對日常生活無影響；2級：干擾日常生活，除對乙酰氨基酚外無需其他治療；3級：無法完成某些正常活動或需要治療。

CPⅠ不推薦健康人完全采納FDA和NIH的4級分級制（即1級輕度，2級中度，3級嚴(yán)重，4級威脅生命），也不同意NCI的CTCAE標(biāo)準(zhǔn)中5級分級制（即1級輕度，2級中度，3級嚴(yán)重，4級威脅生命，5級死亡）。CPⅠ分級系統(tǒng)不包括嚴(yán)重不良事件（SAE），是因為藥物臨床試驗管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）定義的SAE更強(qiáng)調(diào)法規(guī)的嚴(yán)肅性，即受試者出現(xiàn)需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件后需向相關(guān)機(jī)構(gòu)報告，CPⅠ的3級實際上覆蓋了GCP定義的SAE。將部分CPⅠ癥狀與其他標(biāo)準(zhǔn)做比較，見表1，可見CPⅠ對頭痛和嘔吐的分級較其他標(biāo)準(zhǔn)都要謹(jǐn)慎，對疲勞的分級相仿。

2 指征的分級

指征通常為數(shù)值變量，CPⅠ認(rèn)為，臨床上的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用于受試者，如：高血壓（海平面、靜息狀態(tài)下，三次血壓≥140/90 mmHg為1級，≥160/100 mmHg為2級，≥180/110 mmHg為3級）的診斷標(biāo)準(zhǔn)和肝損傷的海氏定律（Hy’s Law）。對于臨床診斷不能覆蓋的參數(shù)，如轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素，CPⅠ推薦在健康志愿者中將醫(yī)學(xué)正常值范圍及個體變異結(jié)合起來綜合考慮，設(shè)定一個相對閾值，以便在臨床研究中區(qū)分“自發(fā)變異”與“異常有臨床意義”，分別定義為“正常值”與“異常值”，這樣可以減少自發(fā)變異導(dǎo)致的無臨床意義報告的數(shù)量。醫(yī)學(xué)正常值范圍應(yīng)參考當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)，變異值可參考各臨床藥理中心數(shù)據(jù)。在不同人群中，如絕經(jīng)期女性、老人，參考值范圍應(yīng)做出相應(yīng)調(diào)整。CPⅠ建議采用三級分級：1級即上文所述相對閾值，2、3級根據(jù)參數(shù)不同各有區(qū)別。指征分級的目的在于及早識別風(fēng)險及后果，因此應(yīng)結(jié)合醫(yī)學(xué)和臨床藥理學(xué)經(jīng)驗來劃分。例如，在青年男性群體中大概10%~12%有Gilbert綜合征。Gilbert綜合征又稱為體質(zhì)性肝功能不良性黃疸，是一種較常見的遺傳性非結(jié)合膽紅素血癥，其臨床表現(xiàn)特點為長期間歇性輕度黃疸，非溶血性、非結(jié)合性高膽紅素血癥，多無明顯癥狀，多見于青少年男性。實驗室檢查血清總膽紅素常在在22.1~51.3μmol·L-1，少數(shù)至85~102μmol·L-1或更高，無溶血證據(jù)，血清膽酸、肝功能、紅細(xì)胞脆性正常，尿膽紅素陰性，糞膽原、尿膽原正常。在Ⅰ期臨床試驗中該類受試者常被作為健康受試者接受。因此CPⅠ調(diào)整總膽紅素正常范圍上限值27μmol·L-1，加上正常變異值12μmol·L-1，建議健康男性正常上限調(diào)整到35μmol·L-1。將部分CPⅠ指征與其他標(biāo)準(zhǔn)做比較，見表2。

劑量遞增及終止規(guī)則

終止試驗規(guī)則分為2個層面：個體層面和劑量組層面。無論哪個層面均應(yīng)考慮AE的級別、發(fā)生頻率和盲法因素。

個體層面上，發(fā)生AE達(dá)到一定程度，通常為3級，即應(yīng)停止劑量遞增。在AE分級時有兩種情況應(yīng)做升級處理，一是指征變化伴相應(yīng)臨床癥狀，如2級的轉(zhuǎn)氨酶升高伴1級的乏力、惡心，應(yīng)判為3級；另一種是迅速惡化的指征變化，如一日內(nèi)血肌酐升高超過50%、數(shù)值達(dá)到2級水平，此時應(yīng)判為3級。同組中有兩例及以上受試者出現(xiàn)AE，應(yīng)引起額外關(guān)注。出現(xiàn)2級事件或指征，應(yīng)至少作為安全警示，并對其他受試者進(jìn)行安全評估。

在劑量組層面，終止試驗的決策需要考慮更多方面，包括AE的類型、分級，可監(jiān)測性，可逆轉(zhuǎn)性和可能的后果，發(fā)生AE的受試者數(shù)量以及藥物類型（安慰劑或活性藥物）。劑量遞增及終止試驗決策方案具體方案，見圖1。

停止劑量遞增的決定有4條規(guī)則：（1）AE的分級（嚴(yán)重性）。受試者出現(xiàn)了≥2或3級AE。（2）發(fā)生AE受試者的例數(shù)。在某一劑量組水平，如果有≥50%的受試者出現(xiàn)2及或3級AE，或者同組受試者中出現(xiàn)2例同類3級AE。（3）與藥物之間的關(guān)聯(lián)（活性藥物或安慰劑）。（4）試驗方案可根據(jù)實際情況做出調(diào)整，比如出于安全考慮減少發(fā)生AE受試者的例數(shù)的要求。

CPⅠ將正常醫(yī)學(xué)參考值范圍和變異結(jié)合起來確定閾值的判斷方法減少了自發(fā)變異導(dǎo)致的無臨床意義報告的數(shù)量，更適用于健康人群的Ⅰ期臨床試驗。通過前面的比較不難發(fā)現(xiàn)，CPⅠ比用于疫苗接種受試者的FDA標(biāo)準(zhǔn)和用于艾滋病患者的NIH標(biāo)準(zhǔn)都更嚴(yán)格，與FDA標(biāo)準(zhǔn)最為接近。四者中為腫瘤藥物設(shè)計的CTCAE最寬松，這可能是因為對腫瘤患者來說，相對于可能的獲益，對AE的接受程度更高，而其他患者則期待更低的風(fēng)險獲益比。即便如此，CTCAE仍是國內(nèi)目前最常用的分級標(biāo)準(zhǔn)，可能是由于CTCAE覆蓋面最廣，包含了26個器官系統(tǒng)、近800個單項AE，更利于AE記錄的規(guī)范化。但是研究者應(yīng)清楚意識到CTCAE是為腫瘤藥物設(shè)計，因此如果Ⅰ期臨床試驗的研究中出現(xiàn)了AE，無論它的原因如何，必須高度重視、仔細(xì)分析，結(jié)合臨床和藥理學(xué)經(jīng)驗，嚴(yán)格把控AE分級，謹(jǐn)慎決定劑量遞增或中止。同時也應(yīng)注意到，劑量遞增的決定還關(guān)系到Ⅱ期試驗中正確劑量的選擇與廣大患者的獲益與安全，過于謹(jǐn)慎可能導(dǎo)致一個有效的藥物失去進(jìn)一步研究的機(jī)會。這就需要研究者權(quán)衡利弊，科學(xué)安全完成試驗。我們也迫切希望有一個適合健康受試者的覆蓋面廣的AE分級指南能夠出臺。

在AE分級時還需注意，藥效不能作為AE處置。例如：降糖藥物試驗中血糖的低值范圍可以與常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有所不同；抗凝藥物可增加活化部分凝血酶時間，因此應(yīng)適當(dāng)上調(diào)AE閾值。

劑量遞增和終止決定時僅僅依賴臨床癥狀及實驗室檢查，而忽略藥理學(xué)風(fēng)險是一大忌諱。因此在劑量推升前需留出足夠的時間對化學(xué)、病理標(biāo)本和其他臨床和實驗室數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和審查，通常至少48h。即使有足夠的時間對實驗室數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，也應(yīng)認(rèn)識到，某些AE需要更長的觀察時間（例如：華法林或細(xì)胞毒性藥物的作用），應(yīng)該留有充分的時間予以評估。

我國的Ⅰ期臨床規(guī)模還不大，處于起步階段，積累的經(jīng)驗和教訓(xùn)有限。藥物的首次人類試驗是一個系統(tǒng)工程，試驗的安全應(yīng)放在第一考慮。隨機(jī)、雙盲設(shè)計、安全是Ⅰ期臨床試驗的金標(biāo)準(zhǔn)。劑量遞增中風(fēng)險最小化對策以及風(fēng)險評估，安全性數(shù)據(jù)的詮釋是必須掌握的核心技術(shù)。我國Ⅰ期臨床試驗健康受試者AE的標(biāo)準(zhǔn)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)不盡相同，尚未形成統(tǒng)一的國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，CPⅠ的建議值得借鑒。

參考文獻(xiàn)（略）