1概述

1.1藥物性肝損傷(DILI)的定義及特點

DILI是指由各類化學(xué)藥品、生物制品、傳統(tǒng)中藥及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。

DILI按發(fā)病機制可分為固有型、特異質(zhì)型和間接型。固有型DILI是由藥物或其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接損傷所致，其典型特征是具有劑量依賴性和可預(yù)測性、潛伏期較短(數(shù)小時至數(shù)日)和個體差異較小。特異質(zhì)型DILI僅在少數(shù)人群中發(fā)生，與宿主的特定體質(zhì)相關(guān)，通常被認(rèn)為與用藥劑量和時間長短無明確對應(yīng)關(guān)系，其特點是發(fā)生率低和不可預(yù)測。間接型DILI，其機制不同于傳統(tǒng)的固有型或特異質(zhì)型DILI，通常是因其藥理作用而間接導(dǎo)致的肝損傷，例如，通過改變機體免疫狀態(tài)導(dǎo)致新發(fā)肝損傷(如免疫檢查點抑制劑誘發(fā)免疫過度活化)或基礎(chǔ)肝病加重(如糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑導(dǎo)致HBV再激活)，或通過干擾機體代謝而導(dǎo)致基礎(chǔ)肝病加重或出現(xiàn)新的肝病(如某些激素類藥物可引起或加重脂肪肝)。

對于大多數(shù)具有肝毒性的藥物，嚴(yán)重DILI(致命或需要肝移植的不可逆的肝功能衰竭)的發(fā)生率也較低，一般情況下，上市前臨床試驗中幾千例接受藥物暴露的受試者中很可能觀察不到嚴(yán)重DILI的病例。但是，如果能對臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)進行恰當(dāng)?shù)姆治?，就有可能通過評估非嚴(yán)重DILI病例，從而發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致嚴(yán)重DILI的相關(guān)證據(jù)或信號，并據(jù)此判斷試驗藥物導(dǎo)致嚴(yán)重DILI的潛在可能性。

1.2目的和適用范圍

本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥物臨床試驗中DILI風(fēng)險的臨床評價，提出了DILI的監(jiān)測、評估及處理程序框架，目的在于保障受試者安全，同時獲得安全性信息以評估試驗藥物的風(fēng)險特征。本指導(dǎo)原則不涉及上市后應(yīng)用階段的DILI評價。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的認(rèn)識和觀點，不具有強制性法律約束力。隨著科學(xué)研究的進展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

2臨床試驗中的DILI一般考慮

2.1前期研究數(shù)據(jù)對DILI風(fēng)險的提示作用

對DILI風(fēng)險具有提示作用的前期研究數(shù)據(jù)主要來源于藥物的非臨床數(shù)據(jù)、前期臨床研究數(shù)據(jù)、上市后數(shù)據(jù)(如適用)，以及相同作用機制藥物信息等。

目前已知的藥物相關(guān)風(fēng)險因素包括：藥物劑量、肝臟代謝途徑、親脂性、與伴隨用藥的潛在相互作用、在體內(nèi)產(chǎn)生某些活性代謝產(chǎn)物、線粒體損害及肝膽轉(zhuǎn)運抑制等。若前期研究數(shù)據(jù)提示存在以上潛在風(fēng)險因素，則臨床試驗中需要更嚴(yán)格的風(fēng)險管理措施。

應(yīng)關(guān)注試驗藥物已有的非臨床研究數(shù)據(jù)。臨床前毒理學(xué)實驗結(jié)果對DILI風(fēng)險有一定提示作用。常規(guī)的動物毒理學(xué)研究通?？梢园l(fā)現(xiàn)固有型肝損傷。但是，也有可能因為實驗動物數(shù)量過少、藥物系統(tǒng)暴露不足或種屬差異等，動物毒理實驗未出現(xiàn)肝毒性，而在后續(xù)臨床試驗中仍可能出現(xiàn)固有型肝損傷。

值得注意的是，現(xiàn)有臨床前毒理學(xué)實驗方法無法預(yù)測特異質(zhì)型肝損傷，因為其發(fā)生和人體的免疫、代謝等遺傳和非遺傳因素有關(guān)。因此，目前只有通過臨床試驗才有可能發(fā)現(xiàn)是否會出現(xiàn)特異質(zhì)型肝毒性。然而，由于臨床試驗樣本量的局限性，發(fā)生率很低的特異質(zhì)型肝損傷多在上市后才被發(fā)現(xiàn)。

此外，還應(yīng)關(guān)注試驗藥物的前期臨床研究數(shù)據(jù)、上市后數(shù)據(jù)(如適用)，以及相同作用機制藥物信息等對肝損傷風(fēng)險的提示作用，系統(tǒng)評估DILI風(fēng)險，結(jié)合臨床試驗風(fēng)險控制措施，綜合決策是否支持試驗藥物進入臨床試驗。

2.2臨床試驗風(fēng)險控制

根據(jù)上述前期研究數(shù)據(jù)的相關(guān)風(fēng)險提示，在開展臨床試驗前應(yīng)制訂相應(yīng)的風(fēng)險控制措施。包括系統(tǒng)層面的措施，如研究者的選擇、設(shè)施設(shè)備保障和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等，以及臨床試驗層面的措施，如受試者選擇、劑量選擇、合并用藥限制、安全性監(jiān)測指標(biāo)及監(jiān)測頻率、受試者個體劑量調(diào)整或停藥和研究終止標(biāo)準(zhǔn)等試驗設(shè)計方面的考慮，設(shè)置獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(IDMC)，以及數(shù)據(jù)收集、記錄和報告方面的措施等。對于臨床試驗過程中新出現(xiàn)的肝毒性信號，應(yīng)根據(jù)需要及時調(diào)整風(fēng)險控制措施。

在受試者的選擇方面，應(yīng)通過病史和相關(guān)檢查明確是否有基礎(chǔ)肝臟疾病，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎，酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病，以及肝硬化等。基于目標(biāo)適應(yīng)證和前期證據(jù)對肝損傷風(fēng)險的提示作用，設(shè)置合理的入排標(biāo)準(zhǔn)。對于治療非肝臟疾病的新藥，早期臨床試驗一般考慮入選肝生化指標(biāo)正常的受試者，并盡可能排除合并以上基礎(chǔ)肝臟疾病者；后期臨床試驗中，基于目標(biāo)適應(yīng)證特點，在前期藥代動力學(xué)和安全性等階段性數(shù)據(jù)的支持下，可允許合并肝臟疾病但控制良好的患者參加，但應(yīng)注意肝病治療藥物與試驗藥物之間是否有藥物-藥物相互作用。

2.3制訂合理的DILI監(jiān)測、識別和處理策略

應(yīng)基于目標(biāo)適應(yīng)證和試驗藥物的前期研究證據(jù)對潛在肝損傷風(fēng)險的提示等，制訂合理的DILI監(jiān)測、識別和處理策略。本指導(dǎo)原則提出的方法僅為一般性建議，并不是適用于所有情況的統(tǒng)一或唯一方法。如果前期研究證據(jù)提示試驗藥物引起肝損傷的潛在風(fēng)險增加，則可能需要采用更密集的監(jiān)測模式，同時根據(jù)情況對信號識別和停藥決策閾值等進行針對性的調(diào)整。

對于治療肝臟疾病藥物的DILI監(jiān)測、識別和處理策略，詳見第六部分“對治療肝臟疾病藥物臨床試驗中的DILI一般考慮”。

3臨床試驗中的DILI監(jiān)測和識別

3.1監(jiān)測能夠提示肝臟損傷的臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)

對于所有受試者，通常應(yīng)在基線時檢測常規(guī)肝臟生化指標(biāo)(至少應(yīng)包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、Alb)、凝血功能(PT、PTA或INR)，并依據(jù)適應(yīng)證和藥物特點增加其他檢查，如甲胎蛋白和肝臟超聲等影像學(xué)檢查。

在Ⅰ期臨床試驗中，一般推薦在用藥后第1天、第7天和結(jié)束時檢查常規(guī)肝臟生化指標(biāo)及凝血功能。如已有證據(jù)提示新藥導(dǎo)致肝損傷的潛伏期可能較短或?qū)τ谠擃愖饔脵C制藥物安全性所知甚少，建議增加用藥后第2或第3天的監(jiān)測。

在后續(xù)持續(xù)不超過3個月的臨床試驗中，應(yīng)每2~4周檢查常規(guī)肝臟生化指標(biāo)及凝血功能。在長期試驗中，如果在一定的暴露時間(如3個月)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)肝毒性信號，則監(jiān)測間隔可延長至每2~3個月。如果前期研究證據(jù)提示試驗藥物引起肝損傷的潛在風(fēng)險增加，或受試人群存在更高的肝損傷的潛在風(fēng)險，則需要采用更密集的監(jiān)測模式，包括增加監(jiān)測頻率、監(jiān)測指標(biāo)等。

上市前臨床試驗數(shù)據(jù)中，即使僅出現(xiàn)1例試驗藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷病例，也高度提示肝毒性的風(fēng)險。更常見的情況是，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷的病例，但存在不同程度的血清ALT、AST異常。ALT或AST>3×正常值上限(ULN)的發(fā)生率顯著升高是發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險信號，其敏感性較高、特異性較低。ALT、AST升高的程度可更好地判斷導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的潛在風(fēng)險，如同時伴有膽紅素升高及凝血功能異常(PT延長、PTA降低或INR升高)是判斷嚴(yán)重肝損傷的更可靠證據(jù)。

除定期檢查肝臟生化指標(biāo)外，還應(yīng)觀察相關(guān)癥狀和體征(如乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、右上腹不適、尿色加深、鞏膜或皮膚黃染、瘙癢等)，因為這些臨床表現(xiàn)也可能出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)肝臟生化指標(biāo)異常之前。一旦發(fā)現(xiàn)這些臨床癥狀或體征，應(yīng)立即進行肝臟生化檢查。

一般情況下，對無基礎(chǔ)肝病的受試者異常肝臟檢查的監(jiān)測、識別和處理的指導(dǎo)流程可參考附錄A。

3.2DILI的識別及與藥物因果關(guān)系的評估

3.2.1發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)肝損傷

對于基線肝生化指標(biāo)正常的受試者，如果發(fā)現(xiàn)血清ALT或AST升高至正常值上限3倍以上，應(yīng)關(guān)注受試者的癥狀和體征，并在48~72小時內(nèi)復(fù)查肝臟相關(guān)生化指標(biāo)，以確認(rèn)并了解其變化趨勢。當(dāng)ALT、AST遠(yuǎn)高于正常值上限的3倍(如ALT、AST升高>5×ULN)或TBil遠(yuǎn)高于正常值上限的2倍時，則應(yīng)立即復(fù)查肝臟生化指標(biāo)。

如果癥狀體征持續(xù)存在，或重復(fù)檢查表明確實存在肝臟生化異常，則應(yīng)繼續(xù)密切觀察，以確定肝臟生化指標(biāo)異常的變化趨勢，判斷是隨時間的推移而改善還是繼續(xù)惡化。

對于基線肝生化指標(biāo)異常的受試者，應(yīng)結(jié)合上述標(biāo)準(zhǔn)進行綜合評估，制訂針對性的識別策略。

3.2.2DILI臨床診斷

詳細(xì)詢問并記錄肝損傷相關(guān)癥狀或體征的變化，以及目前或既往合并疾病等詳細(xì)病史。收集家族史、合并用藥史、飲酒史和特殊飲食史；收集居住、工作環(huán)境中化學(xué)品的暴露史、放射性接觸史。請肝臟病學(xué)?？漆t(yī)生會診，一旦判斷為可能的DILI早期征象，應(yīng)立即開始密切觀察。如果還進行了研究方案中規(guī)定項目之外的其他檢查，如對判斷和評價DILI有參考意義的影像學(xué)及病理學(xué)檢查，相應(yīng)檢查結(jié)果應(yīng)記錄到病例報告表中。

根據(jù)ALT正常值上限倍數(shù)與ALP正常值上限倍數(shù)的比值，即R值，可將DILI臨床類型分為：肝細(xì)胞損傷型，R≥5；膽汁淤積性型，R≤2；混合型，2 < R < 5。也可根據(jù)新R值(nR)，即ALT或AST正常值上限倍數(shù)(以高者計)與ALP正常值上限倍數(shù)的比值，劃分DILI臨床類型。有證據(jù)表明，與膽汁淤積型相比，肝細(xì)胞損傷型進展為肝衰竭和致命結(jié)局的風(fēng)險更高。

海氏法則(Hy’s law)有助于評估肝細(xì)胞損傷為主的嚴(yán)重肝損傷，具體包括以下三條：(1)該藥引起肝細(xì)胞型損傷，與無肝毒性的對照藥物或安慰劑相比，ALT或AST升高至3×ULN及以上的發(fā)生率更高；(2)在氨基轉(zhuǎn)移酶升高的受試者中，氨基轉(zhuǎn)移酶通常遠(yuǎn)高于3×ULN，部分受試者同時有血清TBil升高至大于2×ULN，且基線未見膽汁淤積(血清ALP升高)；(3)無其他原因可以解釋氨基轉(zhuǎn)移酶與TBil的同時升高，如甲、乙、丙、戊型病毒性肝炎，或其他急性肝病，或同時應(yīng)用了能引起肝損傷的其他藥物。將新R值納入海氏法則被認(rèn)為可以更好的預(yù)測藥物導(dǎo)致的急性肝衰竭、肝移植和死亡。

3.2.3肝損傷與試驗藥物因果關(guān)系的評估

首先需要鑒別其他疾病所導(dǎo)致的肝損傷，主要包括急性病毒性肝炎(A~E)、非嗜肝病毒(如巨細(xì)胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒等)感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、缺血或淤血性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、膽道疾病及原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌等。其次，應(yīng)排除合并用藥引起的肝損傷。第三是排除居住或工作環(huán)境化學(xué)品暴露所引起的肝損傷和放射性肝損傷。

依據(jù)用藥至肝損傷發(fā)生的時間、動態(tài)演變、藥物劑量、危險因素、有無其他肝損傷原因、伴隨用藥、藥物既往肝損傷信息以及再次用藥反應(yīng)等因素綜合判定試驗藥物與發(fā)生肝損傷因果關(guān)系的強度?？赏瑫r結(jié)合目前臨床常用的Roussel Uclaf因果關(guān)系評估量表(RUCAM)或改良電子化因果關(guān)系評估量表(RECAM)。推薦必要時由經(jīng)驗豐富的肝臟病臨床專家進行綜合評估，可成立獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會。

4臨床試驗中的DILI個案的處理和報告

4.1臨床試驗中的DILI個案的處理

4.1.1暫停用藥

ALT或AST一過性升高較常見，而進展為嚴(yán)重肝損傷或急性肝衰竭者較少見。在大多數(shù)人，肝臟似乎能適應(yīng)外來化學(xué)物質(zhì)引起的損傷；但當(dāng)出現(xiàn)ALT或AST顯著升高，特別是伴有TBil和DBil明顯升高(肝細(xì)胞性黃疸)及凝血功能異常時，繼續(xù)用藥將有可能發(fā)生肝衰竭甚至危及生命。因此，確定何時停用試驗藥物極為重要。

決定是否停藥，應(yīng)根據(jù)有關(guān)藥物信息、既往積累的臨床經(jīng)驗、患者情況、適應(yīng)證特點及許多其他因素進行綜合考慮。

通常，對于基線肝功能檢查正常的受試者，如果出現(xiàn)下列4種情況之一，應(yīng)停用試驗藥物：

(1) ALT或AST＞8×ULN；

(2) ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)超過2周；

(3) ALT或AST＞3×ULN并且(TBil＞2×ULN或INR＞1.5)；

(4) ALT或AST＞3×ULN，并有疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多(>5%)。

對于基線肝功能檢查異常的受試者，應(yīng)根據(jù)疾病特點以及上述標(biāo)準(zhǔn)進行綜合評估，制訂合理的停藥標(biāo)準(zhǔn)，保證受試者安全。

如果前期研究證據(jù)提示試驗藥物引起肝損傷的潛在風(fēng)險增加，則需要考慮更保守的停藥閾值，以保護受試者安全。

對于發(fā)生DILI者，停用試驗藥物是最重要的處理措施。根據(jù)具體情況還可選用包括針對肝細(xì)胞損害、膽汁淤積的對癥支持治療，針對急性肝衰竭的人工肝支持及肝移植等，具體方法建議參考國內(nèi)外相關(guān)臨床診療指南。

4.1.2密切觀察

對于確認(rèn)存在肝損傷的患者，應(yīng)密切觀察，包括收集更詳細(xì)的病史和動態(tài)觀察肝臟生化指標(biāo)和凝血功能變化。視病情變化復(fù)查肝生化和凝血功能指標(biāo)，開始時，每周復(fù)查肝功能檢查2~3次。如果異常狀況穩(wěn)定或者試驗藥物已停用且受試者無癥狀，則重復(fù)檢查的頻率可降低為每周1次。

4.1.3再次用藥

一般來說，出現(xiàn)肝損傷后決定再次用藥應(yīng)非常謹(jǐn)慎。對于基線肝功能檢查正常的受試者，ALT或AST顯著升高(＞5×ULN)，且考慮與試驗藥物有合理相關(guān)性的，不應(yīng)嘗試再次用藥。只能在受試者別無替代治療，且從試驗藥物的潛在獲益大于風(fēng)險、預(yù)期風(fēng)險可控的情況下，在詳細(xì)告知受試者再次用藥的潛在風(fēng)險并取得其知情同意后，在密切監(jiān)測下謹(jǐn)慎進行再次用藥。

4.1.4永久停藥

對于暫停用藥且沒有必要嘗試再次用藥的受試者，或再次用藥后仍出現(xiàn)肝損傷的受試者，應(yīng)永久停藥。

應(yīng)隨訪至所有異常指標(biāo)恢復(fù)且穩(wěn)定在正?；蚧€狀態(tài)，或出現(xiàn)相關(guān)臨床結(jié)局事件(如慢性肝損傷、肝硬化、肝衰竭、肝移植、死亡等)。應(yīng)注意，即使在停用相關(guān)藥物后，肝損傷也仍有可能繼續(xù)進展。

4.2臨床試驗中的DILI報告

4.2.1病例報告表關(guān)鍵信息

建議在臨床試驗中設(shè)計專門用于評估試驗藥物引起肝損傷的病例報告表，收集的關(guān)鍵信息可參考附錄B。

4.2.2快速報告

臨床試驗中的所有可疑符合海氏法則的病例均應(yīng)參照ICH E2A指導(dǎo)原則的報告程序進行快速報告。報告應(yīng)包括所有可獲得的信息，尤其是評價事件嚴(yán)重性以及與藥物因果關(guān)系的必要信息。同時，密切監(jiān)測直至受試者完全恢復(fù)或出現(xiàn)相關(guān)臨床結(jié)局事件，并收集完成補充信息。

5對試驗藥物肝損傷的總體評價

在藥物臨床研發(fā)的關(guān)鍵節(jié)點(包括在臨床試驗過程中和上市申請時)，應(yīng)基于已有信息對臨床試驗中所發(fā)生的可疑DILI病例進行描述、總結(jié)和分析，做出對試驗藥物肝毒性風(fēng)險的總體評價?；讷@益-風(fēng)險評估結(jié)果考慮后續(xù)臨床研發(fā)決策。在臨床試驗過程中，后續(xù)處理措施可能包括修訂臨床試驗方案和風(fēng)險管理計劃、更新研究者手冊和知情同意書、充分告知研究者和受試者相關(guān)的潛在風(fēng)險、暫停臨床試驗，以及終止臨床試驗。在上市申請前，需要考慮必要的上市后風(fēng)險最小化措施。

5.1關(guān)注藥物代謝特征

藥物代謝可能顯著影響藥物的安全性。大多數(shù)肝毒性藥物通過細(xì)胞色素P450(CYP)酶系被氧化代謝，但有些藥物(如對乙酰氨基酚、三氟乙烷和異煙肼)可被代謝為肝毒性代謝產(chǎn)物。

5.2肝臟相關(guān)不良事件的描述和評價

應(yīng)提供在接受過至少一次試驗藥物治療的受試者中觀察到的肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率。對于許多藥物來說，肝損傷發(fā)生前需要一個最低暴露持續(xù)時間。因此，建議提供一定暴露持續(xù)時間的受試者中肝臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率(例如，在暴露至少1個月的受試者中的發(fā)生率)。匯總數(shù)據(jù)應(yīng)至少包括：AST或ALT升高至＞3×、5×、10×和20×ULN的發(fā)生率；膽紅素升高、升高至＞2×ULN甚至更高倍數(shù)的發(fā)生率；ALP＞1.5×ULN或更高倍數(shù)的發(fā)生率；AST或ALT升高(＞3×ULN)伴膽紅素升高(＞1.5×ULN，＞2×ULN)的發(fā)生率；伴有惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛或乏力癥狀的AST或ALT升高的發(fā)生率；可能與肝臟相關(guān)的死亡率以及與肝臟相關(guān)的停藥率。

鼓勵申請人使用圖表的形式呈現(xiàn)肝臟生化結(jié)果，以直觀展示肝臟生化指標(biāo)異常組合分布概況，從而有助于識別出潛在嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險。例如，可參照eDISH法作圖。

應(yīng)該對上述病例進行詳細(xì)描述，進行事件-時間關(guān)系分析，提供隨訪結(jié)果，并對組織學(xué)和再次用藥數(shù)據(jù)加以描述。應(yīng)該分別計算試驗藥物、安慰劑和陽性對照藥物組肝臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率，并提供所有檢查項目的正常值范圍。此外，還應(yīng)探索性別、年齡、危險因素和藥物劑量或給藥方案等對所見異常的影響。

應(yīng)匯總分析整個臨床試驗數(shù)據(jù)庫中肝臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率，包括在Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗中，或在非對照、開放性、擴展試驗中接受至少一次試驗藥物的受試者。應(yīng)提供顯著異常的事件-時間分析、死亡率、研究退出等數(shù)據(jù)，并探索性別、年齡、種族、藥物劑量或給藥方案、伴隨用藥、以及基礎(chǔ)疾病等對所見異常的影響。

5.3對可預(yù)測嚴(yán)重DILI事件的評估

海氏法則是預(yù)測嚴(yán)重肝損傷的指標(biāo)，并有一定的敏感度和特異度。在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)1例符合海氏法則的病例即值得關(guān)注；發(fā)現(xiàn)2例則高度提示有發(fā)生嚴(yán)重DILI的可能性。臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)符合海氏法則的病例，也不一定意味著沒有發(fā)生嚴(yán)重DILI的風(fēng)險。盡管不同肝損傷信號的敏感性和特異性尚不清楚，以下指標(biāo)有助于判斷試驗藥物導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的可能性：

(1) 與對照組相比，試驗組ALT或AST升高至＞3×ULN的發(fā)生率顯著升高，可作為預(yù)測嚴(yán)重DILI風(fēng)險的靈敏指標(biāo)，但其特異性較低。

(2) 試驗組少數(shù)受試者出現(xiàn)ALT或AST明顯升高(升高至5×、10×或20×ULN以上)，而對照組中未觀察到此現(xiàn)象或觀察到的頻率低得多。

(3) 發(fā)生1例或多例符合海氏法則的病例，且試驗組發(fā)生率高于安慰劑組。

遞交的上市申請中應(yīng)包括試驗組符合海氏法則的病例列表，以及每個病例的描述性總結(jié), 其關(guān)鍵信息可參考附錄C。

5.4對試驗藥物導(dǎo)致肝損傷可能性的整體評估

在描述試驗藥物導(dǎo)致肝損傷的可能性時，應(yīng)至少考慮下列內(nèi)容：

(1) 肝臟生化指標(biāo)的監(jiān)測頻率和全面程度是否足以描述DILI風(fēng)險？

(2) 是否存在可疑嚴(yán)重DILI病例？

(3) 是否存在發(fā)生DILI的風(fēng)險信號(如ALT或AST升高、符合海氏法則病例)？

(4) 與肝損傷信號相關(guān)的暴露劑量和時間？

(5) 臨床試驗信息是否足以對整體獲益-風(fēng)險進行評估？是否有必要進一步開展相關(guān)研究？

(6) 是否有足夠的藥物暴露量和時間及適當(dāng)?shù)母喂δ鼙O(jiān)測，以預(yù)估上市后嚴(yán)重DILI發(fā)生風(fēng)險的上限？

(7) 估計嚴(yán)重DILI的發(fā)生率(假定符合海氏法則病例的發(fā)生率約為嚴(yán)重DILI發(fā)生率的10倍)或排除嚴(yán)重DILI的概率(如3 000例受試者中無符合海氏法則病例，則其發(fā)生率可能 < 1/1 000，因此嚴(yán)重DILI的發(fā)生率可能 < 1/10 000)？

(8) 是否需要通過相關(guān)癥狀或肝臟生化檢查等對DILI進行監(jiān)測？通常僅在有嚴(yán)重肝損傷證據(jù)或風(fēng)險的情況下才考慮進行這樣的監(jiān)測。如果需要這種監(jiān)測，應(yīng)討論通過相關(guān)癥狀和實驗室檢測的有效性、監(jiān)測間隔，以及是否應(yīng)在藥品說明書中予以明確建議。

(9) 綜合考慮其他提示DILI的證據(jù)：如作用機制和非臨床研究信息等。

6對治療肝臟疾病藥物臨床試驗中的DILI一般考慮

對于治療肝臟疾病的新藥臨床試驗，DILI的監(jiān)測、識別和處理應(yīng)根據(jù)具體肝臟疾病而定，對這類受試者，DILI的診斷和監(jiān)測更為復(fù)雜，通常需要采用與無基礎(chǔ)肝病受試者不同的肝臟生化異常閾值評估和處理可疑DILI。具體要求可參考相關(guān)的藥物臨床試驗指導(dǎo)原則或臨床診療指南。

在慢性肝病肝生化指標(biāo)異常和波動的受試者中，如果采用與無基礎(chǔ)肝病和肝生化指標(biāo)正常的受試者相同的實驗室標(biāo)準(zhǔn)來評價潛在DILI信號，可能會導(dǎo)致過早和不必要的停藥。

6.1治療慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等以肝細(xì)胞損傷為主的肝病新藥臨床試驗

(1) 不宜用ALT、AST、TBil、ALP的單次檢測值來作為基線值，應(yīng)在第一次服用試驗藥物前的篩查中檢測兩次用于確定平均值，來確定患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并作為未來變化的基礎(chǔ)參考值。

(2) 如果第二次篩查值比第一次篩查值高50%以上，應(yīng)考慮暫緩入組，并重新評估基礎(chǔ)肝病的嚴(yán)重程度和是否仍然符合入排標(biāo)準(zhǔn)。

(3) 通常，如果基線ALT或AST超過1.5×ULN，應(yīng)以受試者基線值的倍數(shù)作為觸發(fā)點，如果基線ALT或AST未超過1.5×ULN，應(yīng)以正常值上限的倍數(shù)作為觸發(fā)點，對受試者采取密切觀察、暫停用藥或永久停藥等處理。

(4) 除了以基線值的倍數(shù)作為停藥的觸發(fā)點以降低受試者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險外，還要同時明確規(guī)定ALT和AST的最大閾值，使受試者在達到所規(guī)定的基線值倍數(shù)之前也可以觸發(fā)停藥。該最大閾值的確定應(yīng)基于對每種特定慢性肝病中氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素的常規(guī)波動性的了解，根據(jù)藥物作用機制、前期非臨床和臨床數(shù)據(jù)及相同作用機制藥物信息等系統(tǒng)評估的試驗藥物導(dǎo)致肝損傷的潛在風(fēng)險，以及受試者是否有進展期肝病或肝硬化等。

6.2治療膽汁淤積性肝病(如原發(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性硬化性膽管炎)的新藥臨床試驗

受試者肝臟生化指標(biāo)的監(jiān)測和停藥標(biāo)準(zhǔn)與肝生化指標(biāo)正常的受試者或以肝細(xì)胞損傷為主的受試者不同。用藥后，與用藥相關(guān)的ALP和/或ALT穩(wěn)定的最低值應(yīng)作為后續(xù)監(jiān)測和評估DILI風(fēng)險的參考值，而非用藥前的基線水平。試驗過程中DILI風(fēng)險的監(jiān)測和停藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于ALP或ALT正常值上限的倍數(shù)、基線、最低值的水平和TBil與DBil基線水平、肝臟或免疫相關(guān)的癥狀等綜合判定。附錄A~C見二維碼

引證本文Citation

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 臨床試驗中的藥物性肝損傷識別、 處理及評價指導(dǎo)原則[J]. 臨床肝膽病雜志, 2023, 39(8): 1811-1816  

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