抗生素被發(fā)現(xiàn)時(shí)，「細(xì)菌學(xué)之父」路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）稱(chēng)之為「最大的希望」[1]。

然而，隨著抗生素的廣泛使用，微生物耐藥問(wèn)題席卷全球，「超級(jí)細(xì)菌」、「超級(jí)真菌」相繼出現(xiàn)，成為臨床醫(yī)生的診療痛點(diǎn)。

2019 年，WHO 發(fā)文警告稱(chēng)：「如果不采取行動(dòng)，到 2050 年，全球每年可能會(huì)有 1000 萬(wàn)人死于微生物耐藥?！?/strong>[2]

近日，Nature 子刊 Nature Communications 刊載了一項(xiàng)由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院與英國(guó)伯明翰大學(xué)合作的研究 [3]。

圖源：參考資料 3

研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè) ICU 病房?jī)?nèi)分離得到的鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）中，有高達(dá) 80.9% 的菌株是耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）。有研究表明，CRAB 菌血癥的病死率高達(dá) 58.24～69.9% [4]。

而在 CRAB 種群里，一種新興的高危菌株正在蔓延，包含 5 種「獲得性抗生素抗性基因」，耐藥性翻倍 [3]。

又一「超級(jí)細(xì)菌」出現(xiàn)？我們又該如何應(yīng)對(duì)？

新興菌株耐藥性更強(qiáng)，已在亞洲蔓延，需要擔(dān)心嗎？

鮑曼不動(dòng)桿菌（AB）是一種革蘭氏陰性細(xì)菌，可導(dǎo)致重癥住院患者的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和血液感染，嚴(yán)重可致死。AB 的耐藥性已在全球范圍內(nèi)引起重視。

今年 5 月，WHO 更新的「細(xì)菌重點(diǎn)病原體清單」中，根據(jù) 10 項(xiàng)優(yōu)先級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（死亡率、醫(yī)療負(fù)擔(dān)、社區(qū)負(fù)擔(dān)、耐藥流行率、耐藥 10 年趨勢(shì)、可傳播性、社區(qū)環(huán)境中的可預(yù)防性、醫(yī)療環(huán)境中的可預(yù)防性、可治療性和渠道）對(duì) 20 種耐藥細(xì)菌進(jìn)行了優(yōu)先級(jí)排序，CRAB 位列最高等級(jí)「極高優(yōu)先級(jí)（Critical Priority）」[5]。

圖源：參考資料 5

開(kāi)頭所提的研究，主要內(nèi)容就是持續(xù)監(jiān)測(cè)同一個(gè) ICU 病房?jī)?nèi) AB 的感染情況。

研究團(tuán)隊(duì)在 3 個(gè)月中一共抽樣 131 名患者，包括 79 名男性和 52 名女性。研究的第一個(gè)發(fā)現(xiàn)是：感染 AB 的患者住院時(shí)間（28.5 天，四分位距 IQR：24～42.3 天）明顯長(zhǎng)于其他患者（9 天，IQR：5～16 天）。

對(duì)檢測(cè)到的 AB 進(jìn)行「最低抑菌濃度（MIC）」測(cè)試，結(jié)果顯示，AB 對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率高達(dá) 80.9%，這部分耐藥亞群就是 CRAB。

圖源：參考資料 3

2 年前，研究團(tuán)隊(duì)也曾進(jìn)行過(guò)一次全面監(jiān)測(cè)，對(duì)比當(dāng)時(shí)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2 年時(shí)間里，同一個(gè) ICU 病房?jī)?nèi)，AB 對(duì)亞胺培南的耐藥率幾乎翻倍——MIC50 由 32mg/L 上升為 64mg/L，這提示 CRAB 的種群組成很可能已經(jīng)發(fā)生改變。

于是研究團(tuán)隊(duì)對(duì)所有的分離株都進(jìn)行了全基因組測(cè)序，結(jié)果顯示，近半數(shù)的 CRAB 是一種 2 年前沒(méi)有監(jiān)測(cè)到的全新亞群：ST164 分離株。

圖源：參考資料 3

ST164 分離株擁有 5 種「獲得性抗生素抗性基因」，其中 4 種編碼 β-內(nèi)酰胺酶，這使得 ST164 分離株的耐藥性顯著強(qiáng)于此前的分離株，MIC50 高達(dá) 128mg/L。

不過(guò) ST164 分離株并非首次被報(bào)道。研究團(tuán)隊(duì)分析了 2017～2023 年期間從五大洲 26 個(gè)國(guó)家/地區(qū)收集的 131 個(gè) ST164 公開(kāi)基因組，發(fā)現(xiàn) ST164 分離株主要分布在亞洲國(guó)家。

這其中，從中國(guó)收集到的菌株形成了一個(gè)單系簇（進(jìn)化枝 2），含有最多數(shù)量的碳青霉烯酶基因，可同時(shí)產(chǎn)生 NDM-1 和 OXA-23 碳青霉烯酶，表現(xiàn)出更高的耐藥性。

圖源：參考資料 3

這是否意味著 ST164 分離株是一種新型「超級(jí)細(xì)菌」？

根據(jù)我國(guó)《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（試行）》分類(lèi)，CRAB 屬于「多重耐藥菌」，也就是「超級(jí)細(xì)菌」。作為 CRAB 的一種亞型，準(zhǔn)確來(lái)說(shuō) ST164 只是一種「新興克隆」。

研究論文中也提到：「ST164 是一種新興的高風(fēng)險(xiǎn)譜系，需要緊急進(jìn)行全球監(jiān)測(cè)，制定針對(duì) ICU 工作人員、患者和環(huán)境的更合理、更有效的防治策略?！?/p>

此外，ST164 分離株也并非堅(jiān)不可摧。雖然表現(xiàn)出對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素更強(qiáng)的耐藥性，但幾乎所有的 CRAB 依然對(duì)粘菌素和替加環(huán)素敏感。

2050 年死亡人數(shù)或達(dá)千萬(wàn)，「超級(jí)病原體」到底該怎么防治？

除了 CRAB，其他病原體的耐藥性現(xiàn)狀同樣嚴(yán)峻。

如文章開(kāi)頭所述，WHO 曾在 2019 年發(fā)文表示「沒(méi)有時(shí)間等待：保護(hù)未來(lái)免受耐藥性感染」。文中提到，如果不加控制，到本世紀(jì)中，由微生物耐藥引發(fā)的死亡人數(shù)將高達(dá) 1000 萬(wàn)，對(duì)經(jīng)濟(jì)造成的災(zāi)難性損害將和全球金融危機(jī)一樣 [2]。

今年 9 月，The Lancet 發(fā)表的全球細(xì)菌耐藥性負(fù)擔(dān)報(bào)告也顯示，預(yù)計(jì)到 2050 年，全球與細(xì)菌耐藥相關(guān)的死亡人數(shù)將達(dá)到 822 萬(wàn)。

報(bào)告還指出，如果能實(shí)現(xiàn)規(guī)范的預(yù)防和護(hù)理，2025 年至 2050 年間可累計(jì)避免 9200 萬(wàn)人死亡 [6]。

對(duì)于微生物耐藥性，目前在診斷和治療方面均面臨諸多挑戰(zhàn)。而由于藥物研發(fā)確實(shí)是一個(gè)漫長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大的過(guò)程，因此「如何有效預(yù)防」顯得尤為關(guān)鍵。

在我國(guó)，中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）2023 數(shù)據(jù)顯示，臨床分離菌株前 5 位為：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌 [7]。

圖源：參考資料 7

針對(duì)國(guó)內(nèi)的微生物耐藥情況，多部專(zhuān)家共識(shí)與指南先后制定。最新版《臨床重要耐藥菌感染傳播防控策略專(zhuān)家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《專(zhuān)家共識(shí)》）發(fā)表于 2021 年，列出了臨床重要耐藥菌的流行病學(xué)、耐藥機(jī)制、傳播方式以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 [8]。

MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE：耐萬(wàn)古霉素腸球菌；CRE：耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌目 細(xì)菌；CRAB：耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌 ；CRPA：耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌；CD：艱難梭菌。圖源：參考資料 8

那么臨床醫(yī)生到底應(yīng)該如何有效防控微生物耐藥？《專(zhuān)家共識(shí)》強(qiáng)調(diào)了以下 9 大通用要點(diǎn)：

? 手衛(wèi)生。規(guī)范的手衛(wèi)生設(shè)施包括流動(dòng)水洗手池、非手觸式水龍頭開(kāi)關(guān)、洗手液、干手設(shè)施、手消毒劑和手衛(wèi)生流程示意圖等。

? 接觸預(yù)防。包括患者隔離、接觸隔離、診療用品處理、環(huán)境清潔消毒、醫(yī)療廢物管理 5 個(gè)方面。

? 患者隔離。對(duì)于我國(guó)常見(jiàn)耐藥菌感染患者，需要進(jìn)行隔離管理，包括單間隔離和集中安置 2 種方式。原則上應(yīng)隔離至耐藥菌培養(yǎng)連續(xù)兩次陰性。

? 主動(dòng)監(jiān)測(cè)。除了感染患者監(jiān)測(cè)，無(wú)癥狀定植者的主動(dòng)篩查也至關(guān)重要。主動(dòng)篩查通常針對(duì)以下耐藥菌和特定標(biāo)本類(lèi)型：CRE（糞便或直腸拭子）、MRSA（鼻前庭拭子）、VRE（糞便或直腸拭子）。

? 環(huán)境監(jiān)測(cè)。目前國(guó)內(nèi)常規(guī)環(huán)境監(jiān)測(cè)仍停留在醫(yī)院的普通環(huán)境表面，很少開(kāi)展臨近患者診療區(qū)域內(nèi)高頻接觸表面的監(jiān)測(cè)，且仍缺乏科學(xué)、簡(jiǎn)便、成本低廉的方法。

? 環(huán)境清潔消毒。常用含有效氯 400～700mg/L 消毒劑作用時(shí)間 10min，頻次 ≥2 次/天；被患者血液、體液、分泌物等污染的環(huán)境表面，應(yīng)先采用可吸附的材料將其清除，然后采用含有效氯 2000～5000mg/L 的消毒劑作用 30min；非艱難梭菌耐藥菌感染環(huán)境也可以采用季銨鹽，或采用季銨鹽加紫外線消毒。

? 去定植。基于循證依據(jù)的干預(yù)措施，包括普遍性去定植和目標(biāo)去定植。

? 臨床應(yīng)用管理。加強(qiáng)重點(diǎn)抗菌藥物以及聯(lián)合用藥的監(jiān)管，開(kāi)展藥物治療濃度監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥。

? 多學(xué)科協(xié)作管理模式。抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理，診療指南培訓(xùn)、使用合理性評(píng)估、督查反饋和質(zhì)量持續(xù)提高。

圖源：參考資料 8

然而，正如上述研究在討論部分指出的那樣：「在實(shí)施有針對(duì)性的防控措施后，耐藥微生物可能會(huì)通過(guò)調(diào)整譜系結(jié)構(gòu)來(lái)適應(yīng)新環(huán)境，因此醫(yī)護(hù)人員需根據(jù)實(shí)際情況，及時(shí)對(duì)防控策略進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整。」[3]

這對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，仍然是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。

致謝：本文經(jīng) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師 李侗曾、西湖大學(xué)附屬杭州市第一人民醫(yī)院呼吸與危重科主任醫(yī)師 沈凌 專(zhuān)業(yè)審核

【注】

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師 李侗曾 審核意見(jiàn)：

微生物耐藥是目前醫(yī)療上的重點(diǎn)調(diào)整，細(xì)菌、真菌、病毒等微生物感染都會(huì)面臨耐藥的調(diào)整，不合理的抗感染藥物選擇和不恰當(dāng)?shù)寞煶潭紩?huì)增加微生物耐藥風(fēng)險(xiǎn)。而且，不僅僅是重癥患者面臨此類(lèi)問(wèn)題，這幾年肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的耐藥率快速增加也給門(mén)診肺炎支原體患者的治療帶來(lái)很大困擾。

在應(yīng)對(duì)微生物耐藥方面，有經(jīng)驗(yàn)證明，采取嚴(yán)格的措施后，微生物的耐藥率會(huì)明顯下降，這提示我們微生物耐藥并非不能解決，只是需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)和衛(wèi)生管理部門(mén)高度重視并且采取嚴(yán)格措施來(lái)管理。

西湖大學(xué)附屬杭州市第一人民醫(yī)院呼吸與危重科主任醫(yī)師 沈凌 審核意見(jiàn)：

雖然不少耐藥菌是廣泛耐藥，但整體的致病力其實(shí)并不強(qiáng)，所以不必過(guò)于緊張。而且相比于抗菌藥物治療，更重要的是預(yù)防手段。一看到培養(yǎng)陽(yáng)性就要用抗菌藥，這反而會(huì)加重細(xì)菌耐藥和藥物不良反應(yīng)。

醫(yī)院獲得性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，有不少和誤吸有關(guān)。臨床分離菌株前十位有很多腸道來(lái)源的菌群，在預(yù)防方面，要強(qiáng)調(diào)預(yù)防誤吸的內(nèi)容。

策劃：肯德羊｜監(jiān)制：carollero

題圖來(lái)源：圖蟲(chóng)創(chuàng)意

參考資料：

[1]Kingston W. Irish contributions to the origins of antibiotics. Ir J Med Sci. 2008;177(2):87-92. doi:10.1007/s11845-008-0139-x

[2]https://www.who.int/news/item/29-04-2019-new-report-calls-for-urgent-action-to-avert-antimicrobial-resistance-crisis

[3]Liu, H., Moran, R.A., Doughty, E.L. et al. Longitudinal genomics reveals carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii population changes with emergence of highly resistant ST164 clone. Nat Commun 15, 9483 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-53817-x

[4]隆云, 郭清華, 劉大為, 張小江, 宋連燕, 何懷武. 泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌血癥危險(xiǎn)因素及臨床結(jié)局[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 6(4): 260-266. DOI: 10.3969/j.issn.1674-9081.2015.04.005

[5]https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/376776/9789240093461-eng.pdf?sequence=1

[6]Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990–2021: a systematic analysis with forecasts to 2050. Naghavi, Mohsen et al. The Lancet, Volume 404, Issue 10459, 1199 - 1226

[7]https://www.chinets.com/Data/AntibioticDrugFast

[8]楊啟文, 吳安華, 胡必杰, 等. 臨床重要耐藥菌感染傳播防控策略專(zhuān)家共識(shí)[J]. 中國(guó)感染控制雜志, 2021, 20(1): 1-14. DOI: 10.12138/j.issn.1671-9638.20218124.

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網(wǎng)址: 已在亞洲蔓延，這種病死率近 70% 的「超級(jí)細(xì)菌」，需要擔(dān)心嗎？ http://www.u1s5d6.cn/newsview138160.html