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一、苯丙酮尿癥（Phenylketonuria,PKU）

1. PKU簡介

屬于常染色體隱性遺傳，是一種較常見的氨基酸代謝缺陷病，由于患兒苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷，其尿中排出大量的苯丙酮酸等代謝產(chǎn)物而得名。本病的主要臨床特征為智能低下、癲癇發(fā)作和色素減少，發(fā)病率具有種族和地域差異。

2.PKU的篩查

以苯丙氨酸（Phe）作為篩查指標(biāo)，檢測方法可以用熒光分析法、定量酶法、細(xì)菌抑制法和串聯(lián)質(zhì)譜法等。

3. PKU的診斷

在新生兒哺乳后3-4 d，用厚濾紙采集其足底等外周血液晾干后送檢，當(dāng)Phe含量超過正常2倍時(shí)（＞0.24mmol/L，4mg/dl），應(yīng)復(fù)查或采靜脈血定量測定Phe和酪氨酸，若持續(xù)增高即可確診，患兒血漿Phe可高達(dá)1.2mmol/L（20mg/dl）以上。

4.PKU的治療

1. 低苯丙氨酸飲食

①PKU診斷后應(yīng)立即開始給予低Phe飲食治療，治療開始時(shí)年齡愈小，效果愈好；低Phe飲食可預(yù)防患兒發(fā)生智力低下，減少癲癇發(fā)作和行為異常，阻止腦損傷的發(fā)生。

②嬰兒可喂給特制的低Phe奶粉；幼兒添加輔食時(shí)應(yīng)以淀粉類、蔬菜和水果等低蛋白飲食為主。

③由于Phe是合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，缺乏時(shí)亦會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷，所以應(yīng)供給30-50mg/（kg?d）以維持血中Phe濃度在0.12-0.6mmol/L水平。

2. 血苯丙氨酸濃度監(jiān)測 

①飲食治療應(yīng)有周密計(jì)劃，治療中應(yīng)定期檢測Phe水平，以便調(diào)整飲食。

②低Phe飲食治療者，如Phe濃度異常，每周監(jiān)測1次；如血Phe濃度在理想控制范圍內(nèi)可每月監(jiān)測1-2次，使血Phe濃度維持在各年齡組理想控制范圍。

③定期進(jìn)行體格發(fā)育評估，在1歲、3歲、6歲時(shí)進(jìn)行智能發(fā)育評估，控制飲食至少到10歲。

5.PKU的預(yù)防和預(yù)后

對有本病家族史的夫婦應(yīng)在孕早期采用DNA分析或檢測羊水中蝶呤等方法，對胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。開展新生兒篩查，盡早發(fā)現(xiàn)PKU患兒，早期治療，控制飲食，低Phe飲食至少到10歲，大多數(shù)情況下可以防止發(fā)生智力低下的發(fā)生。

6. PKU的臨床表現(xiàn)

患兒出生時(shí)都正常，通常3-6個(gè)月時(shí)初現(xiàn)癥狀，1歲時(shí)癥狀明顯。沒有及早發(fā)現(xiàn)及時(shí)給予飲食治療的患兒，可以出現(xiàn)以下三大方面的臨床表現(xiàn)。

1. 外貌 約90%患兒后出生數(shù)月后因黑色素生成障礙，毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。約1/3患兒皮膚干燥，常有濕疹，甚至持續(xù)數(shù)年。

2. 神經(jīng)系統(tǒng) 智能發(fā)育落后是本病的突出表現(xiàn)，可有精神行為異常，如興奮不安、多動(dòng)及攻擊性行為等。少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高，腱反射亢進(jìn)。

3. 其他 嘔吐和皮膚濕疹常見，尿和汗液有鼠尿臭味。

二、先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism ，CH）

1. CH簡介

CH簡稱甲低，根據(jù)病因可分為散發(fā)性和地方性兩大類。散發(fā)性甲低系因先天性甲狀腺發(fā)育不良或甲狀腺素合成途徑中酶缺陷所致。地方性甲低多因居住地區(qū)水、土和食物中碘缺乏所致。

2. CH的篩查

指標(biāo)是促甲狀腺素（TSH），目前國內(nèi)外大都采用生后2～3d的新生兒干血滴紙片檢測TSH濃度作為初篩，TSH濃度的陽性切值根據(jù)實(shí)驗(yàn)室及試劑盒而定，一般大于10-20mU/LμIU/ml為篩查陽性，篩查結(jié)果大于陽性切值時(shí)再采集血清標(biāo)本檢測T4和TSH以確診。

3. CH的診斷

CH篩查結(jié)果陽性者，測定血清T3、T4、TSH 以進(jìn)一步明確診斷。

正常小兒血清T3為1.2～4.0nmol/L，T4為90～194nmoL/L，TSH 2～10mU/L。①如果T4降低，TSH明顯增高，即可確診。②血TSH增高，F(xiàn)T4正常者，診斷為高TSH血癥。③甲狀腺超聲檢查、骨齡測定以及甲狀腺同位素掃描（ECT）等可作為輔助手段。

4.CH的治療

1. 治療原則

①不論何種病因，一旦確認(rèn)立即治療，以避免或減輕腦損傷。

②對先天性甲狀腺發(fā)育異常者需終身治療。

2. 甲狀腺激素替代治療

①CH患兒給予左旋甲狀腺素（L-T4) 治療，每天劑量1次口服。

②L-T4初始治療劑量6-15 g/kg/d，使 FT4在2周內(nèi)達(dá)到正常范圍。

③在之后的隨訪中，L-T4維持劑量必須個(gè)體化，根據(jù)血FT4、TSH濃度調(diào)整。

④血FT4應(yīng)當(dāng)維持在平均值至正常上限范圍之內(nèi)。

⑤高TSH血癥酌情給予L-T4治療，初始治療劑量可根據(jù)TSH升高程度調(diào)整。

3. 定期復(fù)查FT4、TSH濃度，以調(diào)整L-T4治療劑量。

①首次治療后2周復(fù)查。如有異常，調(diào)整L-T4劑量后1個(gè)月復(fù)查。

②在甲狀腺功能正常情況下，1歲內(nèi)2-3月復(fù)查1次，1歲至3歲3-4月復(fù)查1次，3歲以上6月復(fù)查1次。

4. 定期進(jìn)行體格發(fā)育評估，在1歲、3歲、6歲時(shí)進(jìn)行智能發(fā)育評估。

5. 甲狀腺發(fā)育不良、異位者需要終生治療，其他患兒可在正規(guī)治療2-3年后減藥或者停藥1個(gè)月，復(fù)查甲狀腺功能、甲狀腺B超或者甲狀腺同位素掃描（ECT）。如TSH增高或伴有FT4降低者，應(yīng)當(dāng)給予L-T4終生治療；如甲狀腺功能正常者為暫時(shí)性甲狀腺功能減低癥，停藥并定期隨訪。

5.CH的預(yù)防和預(yù)后

CH可以通過新生兒篩查獲得早期診斷和治療，減少患兒腦損害，改善預(yù)后。若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致兒童智能和體格發(fā)育障礙。

6. CH的臨床表現(xiàn)

新生兒期可以出現(xiàn)黃疸消退延遲，便秘，活動(dòng)少，如果不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可以出現(xiàn)智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙，最終影響孩子的正常生活。

 CH患兒出現(xiàn)癥狀的早晚和輕重程度決定于患兒甲狀腺殘留細(xì)胞的分泌功能。先天性無甲狀腺或酶缺陷患兒，生后1～3個(gè)月即出現(xiàn)癥狀；甲狀腺發(fā)育不良者，多生后3～6個(gè)月癥狀始明顯，偶爾4～5歲才有癥狀。

三、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷病（Erythrocyte glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，G6PD）

1.G6PD簡介

1. 本病是由于調(diào)控G-6-PD的基因突變所致，迄今G-6-PD基因的突變已達(dá)122種以上。G-6-PD基因定位于Xq28，全長約18．5Kb，含13個(gè)外顯子，編碼515個(gè)氨基酸。G-6-PD缺乏呈X鏈鎖不完全顯性遺傳。男性半合子和女性純合子均發(fā)病，G6PD呈顯著缺乏。女性雜合子發(fā)病與否，取決于其G-6-PD缺乏的細(xì)胞數(shù)量在細(xì)胞群中所占的比例，在臨床上有不同的表現(xiàn)度，故稱為不完全顯性。

2. G6PD是一種遺傳性溶血性疾病，分布遍及世界各地，估計(jì)全世界有2億以上的人患有G-6-PD缺陷，但各地區(qū)、各民族間的發(fā)病率差異很大。高發(fā)地區(qū)為地中海沿岸國家、東印度、菲律賓、巴西和古巴等。在我國，此病主要見于長江流域及其以南各省，以云南、海南、廣東、廣西、福建、四川、江西、貴州等省(自治區(qū))的發(fā)病率較高，北方地區(qū)較為少見。

2.G6PD的篩查常用的3種方法為

① 高鐵血紅蛋白還原實(shí)驗(yàn)；

② 熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)；

③ 硝基四氮唑藍(lán)(NBT)紙片法。

3.G6PD的診斷

1. 有以下病史者，均應(yīng)考慮本?。?/p>

①陽性家族史或過去病史均有助于臨床診斷。

②病史中有急性溶血特征，并有食蠶豆或服藥物史。

③新生兒黃疸，或自幼即出現(xiàn)原因未明的慢性溶血者。

2. 實(shí)驗(yàn)室檢查中，特異性的直接診斷方法為紅細(xì)胞G-6-PD活性測定，正常值隨測定方法而不同。

4.G6PD的治療

1. 明確診斷后，知曉誘發(fā)因素，盡量回避之。

2. 急性溶血者，去除誘因的同時(shí)，評估溶血和貧血程度。在溶血期應(yīng)供給足夠水份，注意糾正電解質(zhì)失衡，口服碳酸氫鈉，使尿液保持堿性，以防止血紅蛋白在腎小管內(nèi)沉積。

3. 貧血較輕者不需要輸血，去除誘因后溶血大多于1周內(nèi)自行停止。貧血較重時(shí)，可輸給G-6-PD正常的紅細(xì)胞1～2次。

4. 應(yīng)密切注意腎功能，如出現(xiàn)腎功能衰竭，應(yīng)及時(shí)采取有效措施。

5. 新生兒黃疸可用藍(lán)光治療，個(gè)別嚴(yán)重者應(yīng)考慮換血療法，以防止膽紅素腦病的發(fā)生。

5.G6PD的預(yù)防和預(yù)后

在G-6-PD缺陷高發(fā)地區(qū)，應(yīng)進(jìn)行群體G-6-PD缺乏癥的普查；已知為G-6-PD缺乏者應(yīng)避免進(jìn)食蠶豆及其制品，忌服有氧化作用的藥物，并加強(qiáng)對各種感染的預(yù)防。

6.G6PD的臨床表現(xiàn)

患兒新生兒即可出現(xiàn)溶血引起得荒誕黃疽，感染、病理產(chǎn)、缺氧、給新生兒哺乳的母親服用氧化劑藥物、或新生兒穿戴有樟腦丸氣味的衣服等均可誘發(fā)溶血。  

蠶豆病常見于<10歲小兒，男孩多見，常在蠶豆成熟季節(jié)流行，進(jìn)食蠶豆或蠶豆制品(如粉絲)均可致病，母親食蠶豆后哺乳可使嬰兒發(fā)病。通常于進(jìn)食蠶豆或其制品后24- 48小時(shí)內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為急性血管內(nèi)溶血，其臨床表現(xiàn)與伯氨喹啉型藥物性溶血相似。

四、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（Congenital adrenal hyperplasia，CAH）

1.CAH簡介

1. 為常染色體隱性遺傳代謝病，是一組由于腎上腺皮質(zhì)激素合成過程中酶的缺陷所引起的疾病。

2. 典型的CAH發(fā)病率約為10／10萬，而非典型的發(fā)病率約為典型的10倍，并有種族特異性，引起男性化者又稱腎上腺性征異常綜合征。21- 羥化酶缺乏癥（21-OHD）為CAH最常見的病因，占90%～95%，部分患兒在新生兒期可因腎上腺皮質(zhì)功能危象而危及生命。

3. 21-OHD引起腎上腺皮質(zhì)合成皮質(zhì)醇及醛固酮障礙，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退；酶缺乏導(dǎo)致其前體代謝物17-羥孕酮增多，刺激腎上腺皮質(zhì)增生。

2.CAH的篩查

通過測定干濾紙血片中17-羥孕酮濃度進(jìn)行21-OHD篩查。

3.CAH的診斷

依據(jù)新生兒篩查實(shí)驗(yàn)、以及臨床表現(xiàn)。

4.CAH的治療

1. 治療原則 對篩查17-羥孕酮明顯增高、明確診斷的21-OHD新生兒，在完成診斷性檢測后立即給予治療。加強(qiáng)CAH疾病知識宣教，增加家長治療信心，提高治療依從性。提倡個(gè)體化、多學(xué)科（新生兒科、內(nèi)分泌代謝科、泌尿外科等）的綜合治療，對于篩查診斷未接受治療者，需要追訪機(jī)構(gòu)協(xié)助管理、督促。

2. 治療目的

①糾正腎上腺皮質(zhì)激素缺乏，維持正常生理代謝；

②抑制男性化，促進(jìn)正常的生長發(fā)育。

3. 治療方法

①針對失鹽型患兒，重點(diǎn)是及時(shí)糾正水、電解質(zhì)紊亂。脫水時(shí)靜脈補(bǔ)液可用生理鹽水，有代謝性酸中毒則用0．45％氯化鈉和碳酸氫鈉溶液。

②脫水糾正后，長期維持口服糖皮質(zhì)激素和氯化鈉。糖皮質(zhì)激素一般用氫化可的松口服量，為每日10-20mg／mg，2／3量睡前服，1／3量早晨服。鹽皮質(zhì)激素用口服氟氫可的松0．05～0．1mg／d，癥狀改善后，逐漸減量、停藥。

4. 治療監(jiān)測 在皮質(zhì)激素治療的過程中，應(yīng)注意監(jiān)測血17-羥孕酮或尿17-酮類固醇，失鹽型還應(yīng)該監(jiān)測血鉀、鈉、氯等，調(diào)節(jié)激素用量?；純涸诟腥?、過度勞累、手術(shù)等應(yīng)激情況下或青春期，糖皮質(zhì)激素的劑量應(yīng)比平時(shí)增加1.5-2倍。

5. 手術(shù)治療男性患兒不需手術(shù)治療，女性假兩性畸形患兒宜在6個(gè)月-1歲行陰蒂部分切除術(shù)或矯形術(shù)。

5.CAH的預(yù)防和預(yù)后

1. 新生兒篩查成效顯著，可降低新生兒病死率、減少女嬰外生殖器男性化而造成性別誤判，改善生長發(fā)育，目前全國有近百家新生兒篩查中心開展了CAH篩查。

2. 產(chǎn)前診斷 對于高危家庭，可做產(chǎn)前檢查。

6.CAH的臨床表現(xiàn)

本病女孩多見，男女之比約為1：2，臨床表現(xiàn)取決于酶缺陷的部位及缺陷的嚴(yán)重程度。女孩可以出現(xiàn)男性化、高血壓和水電解質(zhì)紊亂，男孩可以出現(xiàn)早熟。

作者：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院

兒科 徐靈敏 主任醫(yī)師

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