本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種嗜黏蛋白阿克曼氏菌（ akkermansia  muciniphila，以下簡稱 akk菌）或其胞外囊泡（extracellular vesicles， evs）在制備減緩酒精性股骨頭缺血性壞死（alcohol-induced osteonecrosis of the femoral head，aionfh）藥物中的應(yīng)用，尤其是通過減緩骨細(xì)胞凋亡以及改善骨微結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)治療的新方法。

背景技術(shù)：

1、酒精性股骨頭缺血性壞死（aionfh）是一種由長期大量飲酒引發(fā)的嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)疾病，其特征為股骨頭血供不足，導(dǎo)致骨細(xì)胞死亡、骨小梁塌陷以及骨組織不可逆的結(jié)構(gòu)性損害。據(jù)統(tǒng)計，全球每年有數(shù)百萬aionfh患者面臨行走困難甚至殘疾的風(fēng)險?，F(xiàn)有aionfh治療方法包括手術(shù)治療（如關(guān)節(jié)置換）、物理療法及藥物治療等，但這些治療手段均存在顯著局限性，例如手術(shù)風(fēng)險大、藥物副作用強(qiáng)，且難以逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。因此，尋找安全有效的治療方法成為迫切需求。

2、近年來，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群在多種全身性疾病的發(fā)生和治療中扮演重要角色。 akk菌是人體腸道中一種重要的益生菌，已被證明具有以下生物學(xué)功能：降低腸道炎癥，改善腸道屏障功能；促進(jìn)腸道健康，通過調(diào)節(jié)腸道微生物群平衡改善代謝紊亂；在骨質(zhì)疏松和骨折愈合中顯示出潛在的治療效果。

3、盡管現(xiàn)有研究已揭示 akk菌在骨質(zhì)疏松癥、炎癥相關(guān)疾病和骨折治療中的作用，但尚未見任何公開文獻(xiàn)或?qū)＠岬?akk菌在酒精性骨細(xì)胞凋亡和aionfh治療中的應(yīng)用。而酒精引起的骨細(xì)胞凋亡是aionfh發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是現(xiàn)有治療方案難以有效干預(yù)的重點(diǎn)問題。酒精性股骨頭缺血性壞死（aionfh）的發(fā)病機(jī)制涉及多方面，包括炎癥反應(yīng)激活、骨細(xì)胞凋亡、破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)、成骨細(xì)胞活性降低以及骨內(nèi)血管生成不足。然而，目前針對aionfh的治療方法主要集中于外科手段，缺乏從分子機(jī)制層面調(diào)控炎癥、促進(jìn)骨代謝和血管生成的有效策略。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，克服以上背景技術(shù)中提到的不足和缺陷，提供一種 akk菌或其胞外囊泡在制備減緩酒精性股骨頭缺血性壞死、酒精引起的骨細(xì)胞凋亡或骨質(zhì)流失藥物中的應(yīng)用。既能有效抑制骨細(xì)胞凋亡（通過分子機(jī)制減少酒精誘導(dǎo)的骨細(xì)胞凋亡），修復(fù)骨小梁微結(jié)構(gòu)（通過改善骨質(zhì)儲存和減少骨質(zhì)流失，保護(hù)股骨頭形態(tài)），又能提供一種以 akk菌及其胞外囊泡為基礎(chǔ)的生物治療方案，避免傳統(tǒng)藥物副作用，提高安全性和生物相容性。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提出的技術(shù)方案為：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種 akk菌或其胞外囊泡在制備減緩酒精性股骨頭缺血性壞死藥物中的應(yīng)用。

4、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述減緩酒精性股骨頭缺血性壞死為減緩酒精誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡、修復(fù)骨小梁微結(jié)構(gòu)、抑制炎癥、調(diào)控骨代謝平衡、促進(jìn)骨組織修復(fù)、平衡成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞功能、改善骨內(nèi)血供和促進(jìn)血管生成中的至少一種。

5、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述減緩酒精性股骨頭缺血性壞死的藥物為抑制促炎因子il-6和tnf-α釋放、降低血清trap活性、提升骨鈣素含量、提高血清血管內(nèi)皮生長因子水平中至少一種的藥物。

6、本發(fā)明首次提出 akk菌或其胞外囊泡在制備用于減緩aionfh藥物中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)， akk菌通過調(diào)控腸道菌群平衡，改善全身炎癥狀態(tài)，并通過調(diào)控腸道-骨骼軸功能，顯著降低股骨頭局部炎癥因子的表達(dá)，改善骨代謝平衡。具體是通過抑制炎癥因子（如il-6、tnf-α）、調(diào)控骨代謝平衡（如降低trap活性、提高ocn水平），并促進(jìn)血管生成（通過提升vegf表達(dá)），實(shí)現(xiàn)對aionfh發(fā)病機(jī)制的多靶點(diǎn)干預(yù)，具有顯著的治療潛力。

7、第二方面，本發(fā)明提供一種 akk菌或其胞外囊泡在制備減緩骨細(xì)胞凋亡的藥物中的應(yīng)用。

8、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述骨細(xì)胞凋亡為酒精誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡。

9、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述藥物為通過抑制erk/akt、wnt-β-catenin信號通路減緩酒精誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡的藥物。

10、本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn) akk菌胞外囊泡能夠通過激活erk/akt信號通路，增強(qiáng)抗凋亡蛋白表達(dá)，同時激活wnt-β-catenin信號，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和功能性活性，顯著抑制酒精誘導(dǎo)的骨細(xì)胞凋亡。

11、第三方面，本發(fā)明提供一種嗜黏蛋白阿克曼氏菌（ akkermansia muciniphila）或其胞外囊泡在制備修復(fù)骨小梁微結(jié)構(gòu)的藥物中的應(yīng)用。

12、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述藥物為促進(jìn)骨質(zhì)儲存、減緩骨質(zhì)流失、減緩股骨頭骨質(zhì)塌陷的藥物。

13、本發(fā)明發(fā)現(xiàn) akk菌可以顯著提高股骨頭的骨密度（bmd）和骨小梁厚度（tb.th），抑制破骨細(xì)胞過度活化，從而實(shí)現(xiàn)骨小梁數(shù)量的恢復(fù)和骨質(zhì)流失的減少。

14、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

15、1、本發(fā)明基于aionfh的發(fā)病特點(diǎn)，首次將 akk菌及其胞外囊泡用于治療aionfh，并深入研究其調(diào)控腸道-骨骼軸功能、抑制骨細(xì)胞凋亡以及改善骨小梁微結(jié)構(gòu)的分子機(jī)制，并提升骨組織的抗壓能力，填補(bǔ)了該領(lǐng)域的研究空白。且與傳統(tǒng)治療方法相比，本發(fā)明不僅通過單一途徑改善骨壞死病理改變，還能從調(diào)控炎癥反應(yīng)、恢復(fù)骨代謝平衡及促進(jìn)骨內(nèi)血供等多方面入手，提供了新型的多靶點(diǎn)治療策略。

16、2、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了 akk菌不僅展示了在aionfh治療中的有效性，還成功擴(kuò)展了其治療適應(yīng)癥，如減緩骨細(xì)胞凋亡、修復(fù)骨小梁微結(jié)構(gòu)為aionfh的預(yù)防和治療提供了新的策略。該發(fā)現(xiàn)為開發(fā)基于 akk菌的生物制劑提供了理論基礎(chǔ)，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化潛力，可為患者提供更加安全、有效的治療方案，從而改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

技術(shù)特征：

1. 一種嗜黏蛋白阿克曼氏菌（akkermansia muciniphila）或其胞外囊泡在制備減緩酒精性股骨頭缺血性壞死的藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述減緩酒精性股骨頭缺血性壞死為減緩酒精誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡、修復(fù)骨小梁微結(jié)構(gòu)、抑制炎癥、調(diào)控骨代謝平衡、促進(jìn)骨組織修復(fù)、平衡成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞功能、改善骨內(nèi)血供和促進(jìn)血管生成中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述減緩酒精性股骨頭缺血性壞死的藥物為抑制促炎因子il-6和tnf-α釋放、降低血清trap活性、提升骨鈣素含量、提高血清血管內(nèi)皮生長因子水平中至少一種的藥物。

4. 一種嗜黏蛋白阿克曼氏菌（akkermansia muciniphila）或其胞外囊泡在制備減緩骨細(xì)胞凋亡的藥物中的應(yīng)用。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述骨細(xì)胞凋亡為酒精誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為通過抑制erk/akt、wnt-β-catenin信號通路減緩酒精誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡的藥物。

7. 一種嗜黏蛋白阿克曼氏菌（akkermansia muciniphila）或其胞外囊泡在制備修復(fù)骨小梁微結(jié)構(gòu)的藥物中的應(yīng)用。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為促進(jìn)骨質(zhì)儲存、減緩骨質(zhì)流失、減緩股骨頭骨質(zhì)塌陷的藥物。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）或其胞外囊泡在制備減緩酒精性股骨頭缺血性壞死的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明基于AIONFH的發(fā)病特點(diǎn)，首次將Akk菌及其胞外囊泡用于治療AIONFH，并深入研究其調(diào)控腸道?骨骼軸功能、抑制骨細(xì)胞凋亡以及改善骨小梁微結(jié)構(gòu)的分子機(jī)制，并提升骨組織的抗壓能力，填補(bǔ)了該領(lǐng)域的研究空白。且與傳統(tǒng)治療方法相比，本發(fā)明不僅通過單一途徑改善骨壞死病理改變，還能從調(diào)控炎癥反應(yīng)、恢復(fù)骨代謝平衡及促進(jìn)骨內(nèi)血供等多方面入手，提供了新型的多靶點(diǎn)治療策略。

技術(shù)研發(fā)人員：謝輝,陳鵬,王振興,陳春媛
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/7

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