脂肪是一個(gè)被低估和誤解的器官。白色脂肪（WAT）能夠有效儲(chǔ)能，讓我們無(wú)須不斷覓食，其質(zhì)量可在增加1倍以上之后恢復(fù)基線水平。棕色脂肪（BAT）消耗葡萄糖和甘油三酯，產(chǎn)生熱量。以前曾認(rèn)為BAT對(duì)成人生理無(wú)關(guān)緊要，但現(xiàn)在推測(cè)BAT長(zhǎng)期激活有益于胃腸道、心血管和肌肉骨骼系統(tǒng)等各種組織的健康。然而對(duì)于在減肥中掙扎的人，脂肪往往是痛苦的源頭，而不是令人驚嘆的人體組織。

2022年2月24日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表綜述《重新評(píng)估人體脂肪組織》。該文總結(jié)了人體白色和棕色脂肪組織的結(jié)構(gòu)、分布和功能，過(guò)多白色脂肪導(dǎo)致的肥胖，以及超重和肥胖的治療。我們?cè)诖撕?jiǎn)介其主要內(nèi)容。閱讀全文翻譯，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》官網(wǎng)、APP或點(diǎn)擊微信小程序圖片。

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脂肪組織庫(kù)的結(jié)構(gòu)和分布

脂肪不是一個(gè)單一的實(shí)體，而是在解剖和功能方面相關(guān)但又不同的脂肪組織庫(kù)的集合。在一般成人中，女性整個(gè)WAT庫(kù)的質(zhì)量為20～30 kg（占人體總質(zhì)量的30%～40%），男性為10～20 kg（占人體總質(zhì)量的15%～25%）。成人BAT的分布范圍局限，僅見(jiàn)于頸部、肩部、后胸和腹部。人體內(nèi)可檢測(cè)到的BAT最大質(zhì)量似乎約為1 kg，20～50歲成人體內(nèi)為50～500 g，占人體總質(zhì)量的0.1%～0.5%，占脂肪組織總質(zhì)量的0.2%～3.0% 。BAT的量也因性別而異，并且與年齡和BMI呈負(fù)相關(guān)。脂肪組織在能量分布中發(fā)揮核心作用。哺乳動(dòng)物吃的所有食物都只包含三種常量營(yíng)養(yǎng)素：碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪，過(guò)量攝入任何一種常量營(yíng)養(yǎng)素最終都會(huì)導(dǎo)致正能量平衡和體重增加。WAT的主要功能是以甘油三酯的形式儲(chǔ)存能量，但不同WAT庫(kù)之間存在明顯且有臨床意義的生理差異。因此，代謝健康風(fēng)險(xiǎn)不僅由人體脂肪總量造成，而且由過(guò)量甘油三酯的儲(chǔ)存部位造成，且后者的影響至少與前者同樣大。WAT通常分成內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪，前者具有負(fù)面代謝效應(yīng)，后者具有中性或正面代謝效應(yīng)。

圖1. 人體脂肪組織

圖A顯示了額狀面（左）和矢狀面（中）的主要人體脂肪組織庫(kù)。棕色或米色脂肪庫(kù)繪制為棕色，橙色表示皮下白色脂肪，黃色表示內(nèi)臟白色脂肪。圖A還顯示了腰圍相同但脂肪組織庫(kù)分布不同的2名男性的腹部軸位CT掃描（右）。橙色表示皮下脂肪，綠色表示腹膜后內(nèi)臟脂肪，黃色表示腸系膜內(nèi)臟脂肪。圖B顯示脂肪細(xì)胞的三種主要類型及其已知生理作用。圖C顯示脂肪組織產(chǎn)熱的分子機(jī)制。

脂肪組織由多種不同的細(xì)胞類型組成。有脂肪細(xì)胞本身，還有基質(zhì)血管部分——成纖維細(xì)胞、血液和血管、巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，以及神經(jīng)組織。此外，細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白質(zhì)和蛋白聚糖在WAT和BAT的功能中發(fā)揮積極作用。脂肪組織庫(kù)的許多特征，如部位、大小和代謝行為，都受到遺傳背景和性別的影響。除此之外，脂肪組織是一個(gè)動(dòng)態(tài)器官。人們普遍認(rèn)為，人一出生已經(jīng)擁有此生的所有脂肪細(xì)胞，這些脂肪細(xì)胞只能增大或縮小，但我們現(xiàn)在認(rèn)為這一觀點(diǎn)是不正確的。研究表明，脂肪細(xì)胞生成過(guò)程持續(xù)終生，中位轉(zhuǎn)換率為每年8%，即體內(nèi)脂肪細(xì)胞每15年全部更新一次。脂肪細(xì)胞的生長(zhǎng)包括肥大（細(xì)胞體積增大）和增生（細(xì)胞數(shù)量增多）兩種方式。新發(fā)現(xiàn)的脂肪組織多樣性和功能使人們認(rèn)識(shí)到哺乳動(dòng)物脂肪組織是一種“多色”器官。除了白色和棕色，還有其他獨(dú)特的產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞（稱為“米色”，它們同時(shí)具有白色和棕色脂肪細(xì)胞的特征）、乳腺組織中的粉色脂肪細(xì)胞，以及骨髓和真皮中的脂肪，每種脂肪各有不同的生理作用。

功能與通信

WAT有三個(gè)為人們所熟知且相互關(guān)聯(lián)的宏觀功能。它負(fù)責(zé)儲(chǔ)存食物熱量，形成隔熱保溫層，并提供機(jī)械保護(hù)作用，這對(duì)抵抗感染和損傷很重要。直到30年前，大多數(shù)人思考WAT時(shí)都只想到這些生理作用，但之后發(fā)現(xiàn)了白色脂肪細(xì)胞來(lái)源的激素（如瘦素和脂連蛋白），這些清楚地表明WAT還是內(nèi)分泌器官。 

圖2. 白色和棕色脂肪因子。

圖A列出了由白色脂肪組織（WAT）分泌，并作為其自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)的因子類別。在圖B中，左側(cè)上圖是從頸長(zhǎng)肌附近脂肪庫(kù)采集，經(jīng)過(guò)蘇木精和伊紅染色的棕色脂肪組織（BAT）。下圖是棕色脂肪細(xì)胞的透射電子顯微照片。

30年前瘦素的發(fā)現(xiàn)預(yù)示著肥胖醫(yī)學(xué)進(jìn)入新時(shí)代，但與人們最初預(yù)想的不同。瘦素不會(huì)引起飽腹感，但瘦素水平低預(yù)示著能量?jī)?chǔ)存少和饑餓。肥胖人群有瘦素抵抗，因此外源性給予瘦素不會(huì)引起食欲抑制和體重減輕，其中先天性瘦素缺乏患者是例外，而這種情況極為罕見(jiàn)。脂連蛋白調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，促成抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎和胰島素敏感的代謝特征。研究者還發(fā)現(xiàn)了具有局部和全身效應(yīng)的非肽信號(hào)物質(zhì)，這些幫助我們進(jìn)一步理解了作為內(nèi)分泌器官的脂肪組織。WAT以及最近BAT被發(fā)現(xiàn)是脂蛋白和膽汁酸代謝中不可或缺的可調(diào)節(jié)成分。BAT長(zhǎng)時(shí)間激活會(huì)改變肝臟膽固醇穩(wěn)態(tài)、膽汁酸代謝和微生物組的構(gòu)成。研究者先是發(fā)現(xiàn)BAT在成人體內(nèi)是有功能的組織，十多年之后又有新證據(jù)提示BAT激活有可能降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，并驅(qū)動(dòng)骨骼肌消耗葡萄糖和脂質(zhì)。WAT和BAT均參與免疫調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)抑制和激活。肥胖導(dǎo)致WAT源性促炎細(xì)胞因子的生成，如TNF-α、白介素-1β、白介素-6和干擾素γ。這些化合物會(huì)激活并募集巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞在脂肪組織內(nèi)細(xì)胞總數(shù)中的占比可從10%以下增加至近40%。樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞共同誘導(dǎo)CD4和CD8 T細(xì)胞擴(kuò)增。由此引起脂肪細(xì)胞胰島素抵抗和巨噬細(xì)胞激活，而這些的一個(gè)重要后果是脂肪酸釋放增加，最終導(dǎo)致肝臟糖異生和高血糖。相比之下，BAT對(duì)肥胖誘發(fā)的炎癥特別有抵抗力，在嚙齒動(dòng)物模型中，研究發(fā)現(xiàn)BAT可表達(dá)高水平的程序性死亡受體配體1，后者可減少T細(xì)胞激活，而且可能提高胰島素敏感性。

肥胖是過(guò)多WAT的并發(fā)癥

美國(guó)有70%以上的人口超重和肥胖，而且預(yù)計(jì)其流行率在未來(lái)30年將會(huì)繼續(xù)上升。與此同時(shí)，與肥胖相關(guān)的疾病也在增加，如2型糖尿病、性早熟、心血管疾病和數(shù)種癌癥。更令人不安的是，有觀察表明，兒童肥胖率的增長(zhǎng)速度比成人快得多，而且肥胖兒童更有可能成為嚴(yán)重并發(fā)癥高危的肥胖成人。 

圖3. 肥胖的并發(fā)癥圖中顯示了成人（圖A）和兒童（圖B）的肥胖并發(fā)癥和相關(guān)疾病。雖然將肥胖率增加歸因于WAT中甘油三酯儲(chǔ)存過(guò)多是正確的，但這種說(shuō)法過(guò)于簡(jiǎn)化，不利于治療策略的研發(fā)。自20世紀(jì)70年代出現(xiàn)肥胖流行以來(lái)，其主要原因及各種原因的具體影響始終未知。研究者正在研究食物份量、具體種類、詳細(xì)成分和活動(dòng)模式變化所產(chǎn)生的影響。將肥胖定義為以WAT過(guò)多和BAT功能障礙為特征的腦部疾病是有助益的。研究表明，一個(gè)人一旦開始發(fā)胖，惡性循環(huán)就會(huì)加速肥胖的發(fā)展。下丘腦區(qū)日益受到關(guān)注，因?yàn)樗蟻?lái)自身體的多種生理信號(hào)，將它們傳送到不同腦區(qū)，并且協(xié)調(diào)包括體溫和進(jìn)食在內(nèi)的多種過(guò)程的調(diào)節(jié)。不能將肥胖簡(jiǎn)單地視為意志力薄弱。相反，它是數(shù)百個(gè)基因、社會(huì)經(jīng)濟(jì)需求和個(gè)人決策之間的復(fù)雜相互作用，最終導(dǎo)致平均熱量攝入長(zhǎng)期高于能量消耗。通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究，肥胖、其代謝并發(fā)癥和遺傳因素影響之間的關(guān)聯(lián)變得更加明確。遺傳因素對(duì)肥胖的影響巨大，根據(jù)以歐洲裔人群為主的研究，上述影響高達(dá)70% ，但不能將這一巨大影響誤解為有單一的“肥胖基因”。目前的研究焦點(diǎn)是基因和相關(guān)生理通路如何影響短期和長(zhǎng)期能量失衡以及后續(xù)并發(fā)癥。解剖部位和遺傳因素在很大程度上決定了脂肪細(xì)胞在體積和數(shù)量方面的增加比例及生理反應(yīng)。例如，在皮下脂肪庫(kù)的脂肪細(xì)胞較小的人中，代謝并發(fā)癥較少。此外，在遺傳上，在某些人中，兒茶酚胺介導(dǎo)的脂肪分解易于受損，這些人的白色脂肪細(xì)胞會(huì)變得非常大，而且遺傳因素導(dǎo)致無(wú)法募集新的脂肪細(xì)胞，因而加劇上述情況。隨著肥胖的發(fā)展，前脂肪細(xì)胞出現(xiàn)分化功能障礙，因此成熟脂肪細(xì)胞的胰島素信號(hào)、葡萄糖攝取和脂連蛋白分泌減少。最終，WAT的過(guò)度生長(zhǎng)和擴(kuò)增限制了氧從毛細(xì)血管向脂肪細(xì)胞擴(kuò)散的能力。上述缺氧是細(xì)胞的生物學(xué)紅色警報(bào)，會(huì)改變1,000多個(gè)基因的表達(dá)，并觸發(fā)一系列相互關(guān)聯(lián)的反應(yīng)，最終導(dǎo)致對(duì)胰島素和腎上腺素能信號(hào)的局部抵抗、炎癥加重和細(xì)胞損傷。脂肪細(xì)胞無(wú)法繼續(xù)擴(kuò)增的情況下，會(huì)出現(xiàn)甘油三酯溢出和后續(xù)全身沉積，并在肝臟和骨骼肌發(fā)生異位蓄積。上述脂毒性的嚴(yán)重程度是發(fā)生代謝失調(diào)、2型糖尿病病和心血管疾病的重要決定因素。這一環(huán)境會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能障礙，而且目前認(rèn)為會(huì)增加傳染病的發(fā)病率和死亡率，而令人憂心的肥胖合并COVID-19人群的流行病學(xué)數(shù)據(jù)凸顯了這一點(diǎn)。肥胖還與多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、膽囊癌、胰腺癌、腎癌、甲狀腺癌和腦膜癌，以及多發(fā)性骨髓瘤，但確切機(jī)制目前尚不清楚。迄今發(fā)現(xiàn)了3種因素，分別是高胰島素血癥、慢性炎癥期間釋放的因子，以及雌激素生成增多。鑒于涉及的疾病范圍，現(xiàn)在的問(wèn)題是過(guò)多儲(chǔ)存的甘油三酯究竟是否為良性。研究者推測(cè)存在代謝功能健康的肥胖表型，但代謝功能健康的肥胖者是否不可避免地走在通往代謝疾病之路上，目前仍有待確定。

超重和肥胖的治療

有三種方式可以實(shí)現(xiàn)凈能量負(fù)平衡：減少食物攝入，減少營(yíng)養(yǎng)素吸收，增加能量消耗。三者最終的共同目標(biāo)是降低WAT的甘油三酯含量。目前已有數(shù)種直接涉及脂肪組織的肥胖治療方法。例如，胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（如利拉魯肽）可通過(guò)抑制食欲的方式減輕體重，而且結(jié)合運(yùn)動(dòng)的情況下療效更好，但它們的療效也可能通過(guò)刺激WAT脂肪分解和BAT產(chǎn)熱來(lái)介導(dǎo)。針對(duì)脂肪組織的潛在新療法包括bimagrumab（激活素Ⅱ型受體抑制劑），它可減少WAT質(zhì)量，同時(shí)促進(jìn)骨骼肌生長(zhǎng)。最有效的減重方法是減重手術(shù)，它還可改善代謝。雖然減重手術(shù)通過(guò)多種機(jī)制減少了肥胖的并發(fā)癥，但其效果主要源自WAT質(zhì)量大幅減少。目前的研究正在確定各種手術(shù)干預(yù)方式的減重機(jī)制、長(zhǎng)期不良效應(yīng)和持久性。此外還有直接移除脂肪組織的方法，但移除錯(cuò)誤的脂肪組織庫(kù)可能會(huì)惡化對(duì)代謝的影響。針對(duì)皮下脂肪的非美容性質(zhì)吸脂術(shù)并不能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期減重，也不能改善健康。此外，至少保留少量脂肪組織是十分必要的。WAT過(guò)少會(huì)導(dǎo)致脂毒性代謝功能障礙和瘦素缺乏性生殖功能障礙。在某些情況下，增加脂肪組織質(zhì)量甚至是有益的。噻唑烷二酮類是糖尿病治療藥物，其機(jī)制是激活核受體PPAR-γ（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ），以及增加體積較小、對(duì)胰島素更敏感，可以更安全地儲(chǔ)存甘油三酯的脂肪細(xì)胞數(shù)量。通過(guò)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞增生而非肥大，噻唑烷二酮類藥物在增加脂肪細(xì)胞質(zhì)量的同時(shí)，反常地改善了患者的代謝狀況。長(zhǎng)期激活BAT是否有助于治療肥胖或相關(guān)代謝疾?。吭趪X動(dòng)物中，答案無(wú)疑是肯定的，但在人類中的答案尚有待確定。BAT質(zhì)量隨著環(huán)境溫度的升高而急劇下降，衰老似乎也會(huì)引起B(yǎng)AT萎縮，因此，創(chuàng)造常溫環(huán)境的當(dāng)代人類可能人為降低了BAT質(zhì)量及其對(duì)能量平衡和代謝健康的貢獻(xiàn)。即使是成人體內(nèi)有限的BAT似乎也具有重要臨床效應(yīng)，因?yàn)榛仡櫺院颓罢靶匝芯勘砻鳎珺AT活性與BMI呈負(fù)相關(guān)。此外，近期一項(xiàng)研究表明，有BAT的人比無(wú)BAT的人擁有更健康的血糖、甘油三酯和高密度脂蛋白水平。在有BAT的人中，2型糖尿病、血脂異常、冠心病、腦血管疾病、充血性心力衰竭和高血壓等心臟代謝疾病的患病率較低。有必要開展臨床試驗(yàn)來(lái)確定BAT長(zhǎng)期激活所產(chǎn)生的結(jié)果，因?yàn)閷?duì)嚙齒動(dòng)物開展的研究提示，激活BAT可能導(dǎo)致補(bǔ)償性食物攝入，也可能導(dǎo)致食欲抑制這一相反結(jié)果。初步前瞻性臨床研究表明，長(zhǎng)期接受β3受體激動(dòng)劑治療可增加BAT質(zhì)量和WAT棕色變，并與胰島素敏感性和心臟代謝危險(xiǎn)因素改善相關(guān)。

結(jié)論

面對(duì)人體脂肪組織，最危險(xiǎn)的態(tài)度是忽視其重要性。WAT是肥胖流行的核心，它對(duì)過(guò)多熱量的反應(yīng)影響到每個(gè)器官系統(tǒng)，并且深遠(yuǎn)影響全球發(fā)病率和死亡率。過(guò)去10年間，尤其是過(guò)去5年間，我們對(duì)脂肪組織的理解有了爆炸式增長(zhǎng)，通過(guò)研究，我們認(rèn)識(shí)到人體WAT和BAT是具有解剖、功能和遺傳多樣性的器官。展望未來(lái)，我們應(yīng)該認(rèn)清脂肪的本質(zhì)，它是在維持人體健康方面與其他器官同樣具有重要意義和影響的多色組織。參考文獻(xiàn)Cypess AM. Reassessing Human Adipose Tissue. N Engl J Med 2022;386:768-779.

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