T細(xì)胞的持久性是腫瘤免疫治療成功的關(guān)鍵因素。在T細(xì)胞亞群中，低分化狀態(tài)的TCF1?“干性樣”T細(xì)胞因其較高的增殖和分化潛力，能夠展現(xiàn)出更強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤效果。然而，在過(guò)繼性T細(xì)胞療法（ACT）中，尤其是對(duì)起始數(shù)量有限的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞（TILs），如何有效擴(kuò)增足夠數(shù)量的低分化T細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)理想的治療效果，仍然是面臨的主要挑戰(zhàn)之一。目前，傳統(tǒng)的體外擴(kuò)增方法往往導(dǎo)致T細(xì)胞效應(yīng)分化和功能耗竭，從而喪失其干性樣特性，嚴(yán)重制約了療效的提高。研究表明，不同分化階段的T細(xì)胞具有獨(dú)特的代謝特征，而代謝重編程在決定T細(xì)胞命運(yùn)中發(fā)揮了核心作用。因此，深入理解代謝調(diào)控T細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制，并通過(guò)靶向T細(xì)胞的代謝通路優(yōu)化體外T細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)體系，已經(jīng)成為提高是過(guò)繼性T細(xì)胞療法效果的重要研究方向。
       2024年12月5日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱“系統(tǒng)所”）李貴登團(tuán)隊(duì)與Fred Hutchinson癌癥研究中心的Philip D. Greenberg團(tuán)隊(duì)合作在《Cancer Cell》雜志在線發(fā)表題為“Mannose metabolism reshapes T cell differentiation to enhance anti-tumor immunity”的研究論文。該研究首次揭示了甘露糖代謝在T細(xì)胞分化中的調(diào)控作用，并建立了一種體外高效誘導(dǎo)“干性樣”T細(xì)胞的新方法。機(jī)制上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充甘露糖能夠重塑T細(xì)胞代謝重編程，增強(qiáng)O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶（OGT）介導(dǎo)的β-catenin糖基化，提高β-catenin穩(wěn)定性，從而促進(jìn)T細(xì)胞向干性表型分化。
       在該項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)來(lái)自300多例不同類型腫瘤患者的TILs，小鼠慢性LCMV感染模型以及小鼠腫瘤模型T細(xì)胞的單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與終末耗竭T細(xì)胞（Tex）相比，前體耗竭T細(xì)胞（Tpex）表現(xiàn)出更高的甘露糖代謝活性。更為重要的是，通過(guò)對(duì)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（ICI）的癌癥患者的T細(xì)胞進(jìn)行RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)，響應(yīng)者T細(xì)胞中甘露糖代謝通路顯著富集，進(jìn)一步證實(shí)了甘露糖代謝對(duì)T細(xì)胞功能調(diào)控的積極作用，且其更適合用于治療干預(yù)。此外，研究團(tuán)隊(duì)在B16-OVA腫瘤小鼠模型中驗(yàn)證了口服甘露糖以增強(qiáng)甘露糖代謝對(duì)過(guò)繼性T細(xì)胞的抗腫瘤效果。同時(shí)，CITE-seq單細(xì)胞多組學(xué)分析證實(shí)，補(bǔ)充甘露糖有助于維持過(guò)繼性TILs的干性表型并延緩其耗竭進(jìn)程。
       接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)探討了甘露糖是否可以在體外培養(yǎng)中誘導(dǎo)T細(xì)胞向干性表型分化。研究表明，甘露糖能夠顯著促進(jìn)小鼠及人類T細(xì)胞中干性亞群的形成。進(jìn)一步的，研究團(tuán)隊(duì)將經(jīng)體外甘露糖處理所獲得的OT-I T細(xì)胞，CD19 CAR T細(xì)胞，1G4 TCR T細(xì)胞，分別應(yīng)用于小鼠黑色素瘤（B16-OVA），人白血病（K562-CD19）和人肝癌（HepG2-NY-ESO-1）模型中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些經(jīng)甘露糖處理得到的T細(xì)胞顯著抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的生存期。更有意義的是，基于甘露糖對(duì)T細(xì)胞干性分化的作用，研究團(tuán)隊(duì)建立了體外長(zhǎng)期擴(kuò)增T細(xì)胞的培養(yǎng)體系。他們發(fā)現(xiàn)甘露糖補(bǔ)充不僅能夠?qū)崿F(xiàn)T細(xì)胞的長(zhǎng)期大規(guī)模擴(kuò)增（超過(guò)100倍），同時(shí)還能保持其干性特征和抗腫瘤功能。
       進(jìn)一步探究甘露糖對(duì)T細(xì)胞干性分化的分子調(diào)控機(jī)制時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)借助轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、表觀遺傳學(xué)以及同位素示蹤等多種分析方法，發(fā)現(xiàn)甘露糖能夠通過(guò)抑制糖酵解，增強(qiáng)TCA循環(huán)的代謝產(chǎn)物，調(diào)節(jié)干性相關(guān)基因的表觀遺傳學(xué)修飾，并維持線粒體功能。更重要的是，甘露糖通過(guò)影響其下游糖基化修飾中間代謝產(chǎn)物并上調(diào)O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶（OGT）表達(dá)，促進(jìn)由其介導(dǎo)的β-連環(huán)蛋白（β-catenin）O-GlcNAc修飾，從而穩(wěn)定β-catenin，提升TCF1的表達(dá)，最終促進(jìn)T細(xì)胞的干性分化。

       該研究首次系統(tǒng)地闡明了甘露糖代謝在T細(xì)胞干性分化和維持中的全新作用，并創(chuàng)新性地解析了O-GlcNAc修飾與T細(xì)胞干性分化之間的分子聯(lián)系，為靶向甘露糖代謝途徑增強(qiáng)T細(xì)胞免疫治療的長(zhǎng)效性提供了科學(xué)依據(jù)。同時(shí)，本研究開(kāi)發(fā)的基于甘露糖的T細(xì)胞培養(yǎng)方法，能夠高效制備干性樣T細(xì)胞產(chǎn)品，尤其在TILs擴(kuò)增和通用型CAR-T細(xì)胞的大規(guī)模制備中具有突破性意義，為未來(lái)開(kāi)發(fā)更高效、持久且經(jīng)濟(jì)的T細(xì)胞療法提供了全新的解決方案。
       此外，澳大利亞彼得·麥克卡勒姆癌癥中心的Phillip K. Darcy和Paul A. Beavis教授在Cancer Cell雜志以“A metabolic pathway for improving adoptive cellular therapy”為題進(jìn)行了專題評(píng)述，指出甘露糖代謝可作為增強(qiáng)過(guò)繼性T細(xì)胞記憶和持久性，提高其抗腫瘤活性的關(guān)鍵代謝途徑。
       中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登研究員與Fred Hutchinson癌癥研究中心Philip D. Greenberg教授為該論文的共同通訊作者。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所博士研究生邱雅靜、謝二美和杜靜，副研究員程洪成以及Fred Hutchinson癌癥研究中心蘇亞鵬博士為該論文的共同第一作者。該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程以及江蘇省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目支持。

       原文鏈接：https://authors.elsevier.com/c/1kDHf5TA51hPCS

課題組簡(jiǎn)介與招聘信息
       中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登課題組聚焦于免疫及腫瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，以期望建立高效的T細(xì)胞免疫新療法。主要研究方向：（1）建立新型TCR抗原篩選平臺(tái)篩選治療性TCR，（2）運(yùn)用分子細(xì)胞生物學(xué)、高通量測(cè)序、計(jì)算生物學(xué)手段研究腫瘤抗原呈遞以及T細(xì)胞受體與抗原的互作機(jī)制；（3）探究T細(xì)胞功能調(diào)控以及腫瘤微環(huán)境對(duì)免疫治療耐藥的機(jī)制，（4）通過(guò)基因改造等先進(jìn)技術(shù)研發(fā)具有更強(qiáng)抗腫瘤能力的CAR/TCR-T細(xì)胞。截止目前為止，綜合運(yùn)用細(xì)胞生物學(xué)、生物信息學(xué)、表觀遺傳學(xué)等技術(shù)手段，課題組在T細(xì)胞腫瘤免疫方向取得一系列創(chuàng)新進(jìn)展，并發(fā)表了系列研究性論文和綜述，包括 Cancer Cell (2024)，Nature Metabolism (2023，封面文章); Nature Methods (2019，2021，2022); Cell Metabolism (2020，2024); Nature Communications (2020)；Nature Reviews Immunology (2019); Blood (2018); Advanced Science (2024，封面文章); Cell Reports (2024)。課題組長(zhǎng)期招募有志于腫瘤免疫的并具有免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、腫瘤學(xué)、神經(jīng)學(xué)、生物信息學(xué)等多個(gè)不同學(xué)科背景的博士后、助理研究員、副研究員。優(yōu)秀博士后可申請(qǐng)?jiān)盒！皡f(xié)和青年學(xué)者”（年薪不低于50萬(wàn)元）。實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)頁(yè)https://www.ismsz.cn/Web/KXYJKYTDPage?Id=20&PageId=293。

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