如今，全球約有 26 億人（約占世界人口的 40%）受到超重或肥胖的影響。除非采取果斷的行動來遏制這一日益嚴重的流行病，否則預計到 2035 年，將有超過 40 億人，也就說世界人口的一半受到超重或肥胖的影響（世界肥胖聯(lián)合會的研究統(tǒng)計）。

超重和肥胖的特點是能量攝入超過能量消耗時產(chǎn)生過多的脂肪量積累。控制能量消耗的一種可能的方法是調(diào)節(jié)白色脂肪組織（WAT）和/或棕色脂肪組織（BAT）中的生熱途徑。

脂肪組織分為白色、棕色和米色，在體內(nèi)能量儲存、產(chǎn)熱和新陳代謝中具有不同的作用。環(huán)境因素極大地影響能量代謝，其中飲食、運動和睡眠是主要影響因素。

在能夠影響宿主代謝和能量平衡的不同環(huán)境因素中，腸道微生物群現(xiàn)在被認為是關(guān)鍵因素。腸道細菌參與腸道和脂肪組織之間的雙向通訊，影響能量代謝、營養(yǎng)吸收、食欲和脂肪組織功能。

開創(chuàng)性研究表明，缺乏腸道微生物（即無菌小鼠）或腸道微生物群耗盡（即使用抗生素）的小鼠產(chǎn)生的脂肪組織較少，許多研究調(diào)查了腸道細菌之間存在的復雜相互作用，其中一些它們的膜成分（即脂多糖）及其代謝物（即短鏈脂肪酸、內(nèi)源性大麻素、膽汁酸、芳基烴受體配體和色氨酸衍生物）以及它們對 WAT 褐變和/或米色脂肪的貢獻以及 BAT 活動的變化。

肥胖與多種不良健康后果相關(guān)，包括代謝紊亂，如 2 型糖尿病、心血管疾病和某些類型的癌癥。因此，迫切需要新的治療策略來解決日益流行的肥胖及其相關(guān)的健康問題。

一種有前途的方法是調(diào)節(jié)白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）中的生熱途徑，這可以幫助控制能量消耗并有助于減肥（下圖）。此外，腸道微生物群已成為調(diào)節(jié)宿主代謝和能量平衡的關(guān)鍵角色，通過有針對性的方法對其進行調(diào)節(jié)可能有望治療超重和肥胖。

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 

除了儲存脂質(zhì)（白色和米色脂肪組織）和產(chǎn)生熱量（米色和棕色脂肪組織）外，人體脂肪組織還通過產(chǎn)生脂肪因子參與各種代謝功能。

本文我們一起來了解關(guān)于白色、棕色、米色脂肪組織的一般生理學，人類和小鼠之間的區(qū)別，同時也了解一下腸道菌群及其不同代謝物，它們的受體和信號通路如何調(diào)節(jié)脂肪組織的發(fā)育及其代謝能力，通過呈現(xiàn)具體的關(guān)鍵示例，深入闡述了腸道微生物群和脂肪組織代謝之間的復雜機制，同時也展示了從實驗室轉(zhuǎn)向臨床的主要挑戰(zhàn)與前景。

01

肥胖和脂肪

肥胖人數(shù)翻倍

自1975 年以來，全球肥胖人數(shù)幾乎增加了兩倍，目前有超過 6.5 億人的體重指數(shù) (BMI) ≥30 kg/m2被歸類為肥胖。

肥胖相關(guān)合并癥

由于肥胖與其合并癥（包括 2 型糖尿病、心臟病、中風以及罹患多種癌癥的風險增加）之間的密切關(guān)聯(lián)，肥胖每年導致全球超過 470 萬人過早死亡。因此，開發(fā)新的療法至關(guān)重要，不僅可以減少體重過度增加，還可以限制體內(nèi)脂肪過多的人患病的風險。

肥胖是如何形成的？

肥胖是由于長時間的正熱量攝入而產(chǎn)生的，其中能量攝入超過能量消耗，過量的營養(yǎng)物質(zhì)以甘油三酯 (TG) 的形式積聚在白色脂肪組織 (WAT) 內(nèi)。

什么是白色脂肪組織？它有什么作用？

白色脂肪組織最初被認為是一種不良的結(jié)締組織，但越來越清楚的是，白色脂肪組織發(fā)揮著廣泛的重要生物功能，而且缺乏 WAT 與脂肪量過多一樣對代謝健康有害。

因此，如今脂肪組織被認為是一個中央代謝器官，通過營養(yǎng)物質(zhì)交換和脂肪源性激素和細胞因子的分泌（統(tǒng)稱為脂肪因子）密切參與能量代謝的系統(tǒng)調(diào)節(jié)。

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 

人體脂肪組織大致可分為：

皮下脂肪組織（SAT）

內(nèi)臟脂肪組織（VAT）

棕色脂肪組織（BAT）

BAT 主要在瘦人的頸部、鎖骨上、椎旁和腎周區(qū)域。此外，瘦人還含有乳房（粉紅色）脂肪組織、骨髓脂肪組織和真皮白色脂肪組織（WAT），后者在解剖學上與 SAT 是分開的。

在肥胖個體中，脂質(zhì)開始異位累積在肝臟和肌肉等器官中，并且在更大程度上累積在VAT庫中，包括網(wǎng)膜、縱隔、腹膜后、網(wǎng)膜和腸系膜庫。脂肪也開始在血管周圍積聚為血管周圍脂肪組織 (PVAT) 和心臟周圍的心包位置。

臨床上可以根據(jù)病史、血液檢查和人體測量指標以及異位脂肪堆積和不良脂肪細胞特征的成像來預測與肥胖相關(guān)的病理。

BMI，身體質(zhì)量指數(shù)；DXA，雙能X射線吸收測定法；MDCT，多探測器計算機斷層掃描；MRI、磁共振成像；MRS、磁共振波譜；WHR，腰臀比。

脂肪組織的復雜性與功能多樣性

脂肪組織遠非均勻的能量儲存室。相反，它體現(xiàn)了一個由不同細胞類型組成的動態(tài)生態(tài)系統(tǒng)，這些細胞類型的相互作用決定了其生理和病理作用。這些細胞群（包括脂肪細胞、巨噬細胞、T 細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、脂肪干細胞和祖細胞、中性粒細胞和 B 細胞）之間的相互作用形成一個高度整合的網(wǎng)絡，協(xié)調(diào)脂肪組織功能和體內(nèi)平衡。

每個脂肪庫都顯示出其獨特的功能模式、細胞組成和疾病傾向，以及脂肪細胞類型的變化。

肥胖白色脂肪組織的特征

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 

例如，人類皮下脂肪組織（SAT）主要由白色單房（含有單個脂肪滴）脂肪細胞以及基質(zhì)血管細胞組成，而血管周圍脂肪墊通常包括多房（含有多個較小的脂肪滴）生熱米色/brite脂肪細胞和乳腺脂肪組織含有粉紅色脂肪細胞，有利于哺乳。

盡管這些特殊的脂肪細胞亞型對其各自的組織功能非常重要，但成人中的大多數(shù)人類脂肪細胞駐留在 WAT 中并發(fā)揮能量儲存的作用。

脂肪細胞功能與代謝疾病

重要的是，這些也是與人類肥胖引起的病理學關(guān)系最密切的脂肪細胞。由于人類和嚙齒動物脂肪庫之間的解剖學、生理學和病理學特征存在巨大差異，當前的本文將主要關(guān)注人體研究的證據(jù)，旨在闡明哪些脂肪細胞功能已得到充分證實，以及哪些方面需要更多研究。

全基因組關(guān)聯(lián)研究和轉(zhuǎn)錄分析的結(jié)果相結(jié)合，證實了脂肪細胞和 WAT 分布對于肥胖期間維持代謝健康的關(guān)鍵作用，并強調(diào)脂肪細胞功能障礙的發(fā)展是導致代謝疾病的第一步。這包括脂肪組織在胰島素抵抗和 2 型糖尿病發(fā)展中的既定作用，這在上面進行了簡要討論，我們建議讀者閱讀一些近期的優(yōu)秀評論，以進行更深入的分析。

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 

體重增加和肥胖與罹患各種慢性、身體和精神疾病的風險增加有關(guān)，其中描述了其中一些疾病。

肥胖和脂肪細胞功能障礙對心血管疾病、癌癥和生殖的影響。

心血管：血管周圍脂肪細胞功能障礙改變脂肪因子和促炎細胞因子的分泌，從而促進血管收縮、平滑肌細胞增殖和內(nèi)皮細胞滲漏，加劇動脈粥樣硬化中發(fā)現(xiàn)的許多病理變化，從而增加發(fā)生癥狀性心血管疾病的風險疾病。

癌癥：癌細胞與癌癥相關(guān)脂肪細胞合作，促進鄰近脂肪細胞釋放游離脂肪酸 (FFA)，促進癌細胞增殖和遷移。此外，脂肪細胞通過釋放細胞因子、細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白和激素來促進癌癥生長。癌癥相關(guān)脂肪組織也與治療抵抗有關(guān)。脂肪細胞以及相關(guān)的纖維 ECM 會阻礙癌癥藥物的輸送。肥胖者的脂肪組織還具有慢性低度炎癥和氧化應激增加的特征。

生殖：功能失調(diào)的白色脂肪組織改變脂肪因子分泌可直接損害生殖器官功能，并導致多囊卵巢綜合征（PCOS）和生育能力下降。肥胖還會增加患妊娠糖尿病的風險。

IL-6、白介素-6；PAI1，纖溶酶原激活劑抑制劑1；TNF，腫瘤壞死因子。

02

脂肪組織類型

長期以來，脂肪組織只是以脂肪形式被動儲存多余能量的場所。然而，研究表明，它是一個活躍、動態(tài)的內(nèi)分泌器官，能分泌激素，在調(diào)節(jié)體內(nèi)新陳代謝和其他生理過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

人體內(nèi)的脂肪組織可以根據(jù)其位置（皮下和內(nèi)臟）或根據(jù)其形態(tài)（WAT或BAT）來劃分，每個脂肪庫都有其獨特的生理和代謝特征。

脂肪因子有什么用？

脂肪因子可以局部作用（自分泌、旁分泌）或分泌到血流中，對遠處的器官和組織發(fā)揮作用（內(nèi)分泌）。

脂肪因子在調(diào)節(jié)體內(nèi)各種生理過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括能量代謝、胰島素敏感性、食欲調(diào)節(jié)、脂質(zhì)代謝、生殖以及免疫和心血管功能。

在肥胖和代謝紊亂中經(jīng)常觀察到的脂肪因子失調(diào)會導致多種慢性疾病的發(fā)生，包括胰島素抵抗、炎癥相關(guān)疾病、心血管疾病和癌癥。

脂肪因子在不同的脂肪室中差異表達

例如，與皮下脂肪組織（SAT）相比，內(nèi)臟脂肪組織（VAT）中的vistatin、網(wǎng)膜素(omentin)、chemerin、BMP2、BMP3和RBP4更高，SAT中的脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、脂素(adipsin)和顆粒蛋白前體(progranulin)更高。

多種細胞分泌600+ 脂肪因子

脂肪因子可由成熟脂肪細胞以及基質(zhì)血管細胞（包括脂肪細胞前體細胞、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、泡沫細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、成纖維細胞等）分泌。已鑒定出超過 600 種潛在的分泌蛋白從脂肪組織中分泌。

脂肪細胞表達的脂肪因子的選擇、它們的關(guān)鍵生物學作用以及表達水平隨肥胖的變化如表所示。為了更深入地回顧脂肪因子（包括非脂肪細胞表達的脂肪因子）及其在健康和病理學中的作用。

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 

皮下脂肪擴張限制，可能導致異位脂肪沉積，與肥胖病變相關(guān)

有人提出，當皮下脂肪組織（SAT）擴張受損時，特別是當增生受到限制時，會導致肝臟和骨骼肌中異位脂肪沉積，從而導致肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病機制。

持續(xù)的代謝改變可能會導致脂肪組織從健康變?yōu)?strong>功能失調(diào)，從而產(chǎn)生系統(tǒng)性后果。

人體皮下脂肪的增加，對新陳代謝具有中性或有益的影響

人們越來越認識到皮下脂肪可能對新陳代謝具有保護作用。與此相一致的是，人體試驗表明，皮下 WAT 的大容量吸脂術(shù)提供的代謝優(yōu)勢極小甚至沒有。

來自小鼠模型的證據(jù)進一步表明，將皮下 WAT 移植到受體小鼠的內(nèi)臟腔中會導致體重、總脂肪量、葡萄糖和胰島素水平下降，并提高胰島素敏感性，而移植的內(nèi)臟脂肪則沒有效果。這些數(shù)據(jù)表明皮下脂肪本質(zhì)上不同于內(nèi)臟脂肪。

不同類型的脂肪組織和脂肪細胞

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 

白色脂肪組織包含單房白色脂肪細胞，其特征在于單個大脂滴和少量線粒體。

棕色脂肪組織由具有小多房脂滴和高線粒體密度的棕色脂肪細胞組成。

白色脂肪細胞在特定刺激下（例如寒冷暴露）可以呈現(xiàn)棕色樣特征，這一過程稱為白色脂肪組織米色化。

白色脂肪

皮下脂肪組織是體內(nèi)最豐富的脂肪組織類型，是身體里存放多余能量的地方，以甘油三酯的形式。

白色脂肪組織WAT 由脂肪細胞組成，脂肪細胞是一種特殊細胞，可以根據(jù)身體的能量需求儲存和釋放脂質(zhì)。除脂肪細胞外，WAT 還含有基質(zhì)細胞、免疫細胞和細胞外基質(zhì)成分。

這種白色脂肪組織主要位于兩個地方

一個是皮下，就是在皮膚下面的脂肪層

一個是內(nèi)臟脂肪，包圍著我們的內(nèi)臟器官

皮下的脂肪組織比較活躍，而包圍內(nèi)臟的脂肪組織跟身體的一些代謝問題，比如胰島素抵抗有更直接的聯(lián)系。

人類和嚙齒動物不同類型的脂肪組織

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 

與人類一樣，小鼠的脂肪組織由多個儲存庫組成。皮下白色脂肪組織 (WAT) 遍布全身皮膚下，而內(nèi)臟 WAT 則包裹著腹部的器官。

然而，人類有兩個主要的皮下脂肪庫位于腹部和臀股區(qū)域，而小鼠的兩個主要皮下脂肪墊位于前面和后面。在成年人中，大多數(shù)產(chǎn)熱米色脂肪組織 (BAT) 庫位于頸部的鎖骨上區(qū)域。相比之下，肩胛間庫是小鼠中最主要的 BAT。

值得注意的是，與成年人相比，BAT 在成年小鼠中更為明顯和可見。性腺 WAT 庫位于卵巢和睪丸附近，在研究中經(jīng)常用作內(nèi)臟 WAT 的代表。

在這些脂肪組織類別（VAT 和皮下 WAT）中，有多種儲存亞型。內(nèi)臟脂肪組織VAT包括位于胃腸道的心外膜脂肪組織、腎周脂肪組織、腹膜后脂肪組織和腸系膜脂肪組織。

這些庫具有不同的解剖位置、細胞特征、代謝功能和健康影響

例如，腎臟周圍的脂肪組織主要充當緩沖墊和隔熱體。它還通過分泌脂肪因子和促炎細胞因子影響腎功能和血壓調(diào)節(jié)。

另一方面，腸系膜脂肪組織在腸道免疫、屏障功能和營養(yǎng)吸收方面發(fā)揮作用。它還通過與腸道神經(jīng)系統(tǒng)和腸道微生物群相互作用來調(diào)節(jié)腸道蠕動、分泌和激素釋放。

人體中的 WAT 庫及其與代謝病理學的關(guān)系

皮下脂肪組織(SAT)是儲存多余脂肪的首選部位，這一過程有助于保護個體免受代謝疾病的影響，在肥胖癥中也是如此。

SAT擴張保護代謝，超量則引發(fā)異位脂質(zhì)沉積與疾病

代謝健康的一個主要決定因素是 SAT 安全擴展以響應能量需求和儲存多余脂肪的能力。SAT 減少，如發(fā)生在脂肪營養(yǎng)不良綜合征（全身或部分缺乏脂肪組織）中，由于緩沖過量脂質(zhì)的能力下降，導致心臟代謝風險增加。

相反，當肥胖期間超過 SAT 儲存容量時，游離脂肪酸 (FFA) 就會在 VAT 和異位位點積聚。

異位脂質(zhì)沉積——代謝疾病的獨立危險因素

異位部位包括組織駐留脂肪細胞（例如，心外膜和胰腺脂肪組織）、循環(huán)和非脂肪細胞（例如，骨骼肌和肝細胞中的脂質(zhì)積累）。這些部位的脂質(zhì)積累會引發(fā)脂毒性，導致葡萄糖代謝異常、全身胰島素抵抗和炎癥。因此，異位脂質(zhì)沉積（VAT 擴張是其標志）是肥胖相關(guān)心血管和代謝疾病的獨立危險因素。

WAT 庫在儲存和釋放脂肪酸以及產(chǎn)生脂肪因子的能力方面彼此不同。此外，它們的細胞特征也因區(qū)域分布而異，包括細胞組成、神經(jīng)支配、代謝、血管化、細胞外基質(zhì)（ECM）組成和分泌因子的庫差異。

身體脂肪的位置和數(shù)量，在確定疾病風險中發(fā)揮著重要作用

上半身的脂肪堆積（即 VAT，但在某種程度上，腹部 SAT）會增加患糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、血脂異常和癌癥的風險，而外周或下半身脂肪（臀部皮下和股骨）可能會代謝保護。

這些差異是如何產(chǎn)生的？

儲存庫之間的差異可能是由于微環(huán)境造成的，例如獨特的神經(jīng)支配和血管方面（例如，內(nèi)臟脂肪的靜脈引流排空到門靜脈循環(huán)中，并使肝臟沐浴在脂肪代謝和脂肪因子的副產(chǎn)物中），和/或由于細胞內(nèi)在差異。

儲存差異也可能是由于前脂肪細胞表型的不同造成的，因為WAT可以通過前脂肪細胞分化成新的脂肪細胞（增生）或通過預先存在的脂肪細胞增大（肥大）來擴張。與此相一致的是，前脂肪細胞的基因特征和分化潛力已被證明在不同的脂肪庫之間存在差異，即使在相同條件下分離和長期培養(yǎng)后，這種情況仍然保持不變，表明脂肪細胞特征的強表觀遺傳調(diào)節(jié)。

不同倉庫之間 WAT 的相對分布由多種因素決定，包括性別、遺傳、年齡、疾病狀態(tài)、食物攝入量以及對藥物和激素的反應。

性別：女性更容易肥胖？

女性的肥胖率通常高于男性，并且在外圍（雌性脂肪分布）儲存脂肪的效率比在中央（機器人脂肪分布）儲存脂肪的效率更高。男性往往有更多的肝內(nèi)脂肪積累，這與男性比女性更高的胰島素抵抗有關(guān)。

然而，這種情況在女性絕經(jīng)后發(fā)生了變化，脂肪儲存變得更加集中，代謝風險變得與男性相似。性激素對脂肪生成的影響不同，睪酮會損害脂肪生成，雌激素會刺激前脂肪細胞，孕激素會刺激分化，這也許與許多女性孕育生產(chǎn)后更容易肥胖有關(guān)系。

遺傳和環(huán)境因素也會影響脂肪分布

不同種族之間的內(nèi)臟脂肪分布存在差異，南亞人比歐洲人后裔有更多的中心性肥胖，白人比非裔美國人和西班牙人有更多的內(nèi)臟脂肪，我國北方人群比南方有更多的皮下脂肪。

年齡與腹部脂肪的優(yōu)先增加以及下半身 SAT 的減少有關(guān)

隨著年齡的增長，心臟、肝臟和骨骼肌等異位部位的脂肪沉積會增加，從而增加胰島素抵抗和心血管疾病的風險。

總而言之，盡管仍然很難控制儲存間脂肪的相對分布，但很明顯，VAT 中甘油三脂儲存量的增加是異位脂質(zhì)沉積的替代標志，因此與代謝疾病密切相關(guān)，而 SAT 積累是中性的或者甚至可以對全身健康和新陳代謝產(chǎn)生一些有益的影響。

功能失調(diào)的 WAT 的特征

WAT 是一個高度動態(tài)的組織。在肥胖期間，WAT 的幾個形態(tài)特征發(fā)生顯著改變，包括脂肪細胞大小、組織炎癥、血管化和細胞外基質(zhì)組成。這些形態(tài)學變化與病理學密切相關(guān)，是 WAT 功能障礙的重要組織水平標志物。

★ 脂肪細胞大小和數(shù)量

在體重增加期間，脂肪組織需要儲存更多的能量，這通常表現(xiàn)為甘油三酯的形式。脂肪細胞可以通過兩種方式來適應這種增加的能量儲存需求：

肥大（Hypertrophy）：現(xiàn)有的脂肪細胞體積增大，因為它們儲存了更多脂肪（甘油三酯）

增生（Hyperplasia）：脂肪組織中新的脂肪細胞的數(shù)量增加。

這兩種機制都是人體調(diào)節(jié)能量儲備和脂肪組織大小的方式。

脂肪細胞——先肥大，后增生？

在某些情況下，脂肪細胞可能首先通過肥大來適應增加的脂肪存儲需求，但當它們達到一定的容量限制時，脂肪組織會通過增生來進一步擴張。這個過程是復雜的，并且受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括遺傳、飲食、生活方式和激素等。

早期長胖時，脂肪細胞大小隨 BMI 線性增加

研究表明，人類早期體重增加主要是通過脂肪細胞大小的增長來實現(xiàn)的，而病態(tài)（極度）肥胖則進一步與增生性組織擴張相關(guān)。

一項對超過 89 項比較人類脂肪細胞大小的研究進行的薈萃分析表明，脂肪細胞大小隨 BMI 線性增加。

脂肪細胞大小的增加——代謝功能障礙最一致的標志之一

脂肪細胞肥大與代謝和心血管疾病密切相關(guān)，肥大而不是肥胖本身是 2 型糖尿病的強有力預測因子。這種對病理學的貢獻在內(nèi)臟脂肪中尤其明顯。

在嚴重肥胖的女性中，內(nèi)臟脂肪組織(VAT)肥大與胰島素抵抗和高血壓相關(guān)，而皮下脂肪組織 (SAT)細胞大小僅與高血壓相關(guān)。

脂肪細胞大小與代謝疾病之間的關(guān)系

其他研究證實了內(nèi)臟脂肪細胞大小與代謝功能障礙之間的關(guān)系，包括胰島素抵抗、糖化血紅蛋白和血脂異常。

增加小脂肪細胞數(shù)量（通過促進脂肪生成和增生）的治療可顯著改善 2 型糖尿病患者的代謝功能。

大脂肪細胞會分泌更多炎癥因子，包括IL-6、IL-8、MCP1、瘦素，這與多種炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生有關(guān)，比如糖尿病和心血管疾病。

此外，大脂肪細胞在胰島素刺激下的葡萄糖攝取能力也受到損害。這種損害包括GLUT4到細胞膜的運輸缺陷。

注：GLUT4是胰島素依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，負責將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運進細胞，供細胞使用。在大脂肪細胞中，GLUT4功能受損會導致葡萄糖攝取減少，這是糖尿病發(fā)病機制的一部分。

★ 慢性低度炎癥

肥胖的特點是脂肪組織中存在慢性低度炎癥。脂肪細胞本身可以分泌促炎分子，這種分子在患有肥大性 WAT 的肥胖個體中會增加，導致免疫細胞的募集和激活，從而進一步放大炎癥。這種慢性炎癥會導致胰島素抵抗、心血管疾病和其他合并癥。

例如，在嚙齒類動物中，腫瘤壞死因子 (TNF) 的分泌可以直接降低脂肪細胞的胰島素敏感性。

為什么在肥胖小鼠中“王冠狀結(jié)構(gòu)”較為常見，而在人類中不太常見？

“王冠狀結(jié)構(gòu)”（crown-like structures），是由巨噬細胞和其他免疫細胞形成的環(huán)狀聚集體，它們環(huán)繞在瀕臨死亡的脂肪細胞周圍，試圖吞噬這些細胞的脂質(zhì)，以防止這些脂質(zhì)滲漏到血液循環(huán)中去。

在肥胖狀態(tài)下，小鼠性腺周圍脂肪組織內(nèi)的巨噬細胞數(shù)量可占到所有細胞50%以上。

在人體的白色脂肪組織中，巨噬細胞的比例通常較低，大約在10-20%之間。

肥胖相關(guān)胰島素抵抗與脂肪組織炎癥無關(guān)？有關(guān)？

新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)還表明，肥胖患者的胰島素抵抗與脂肪組織炎癥無關(guān)。這可能強調(diào)了通過針對 WAT 炎癥來治療代謝疾病的臨床策略的失敗，這在一定程度上削弱了脂肪組織炎癥作為引發(fā)人類肥胖誘發(fā)代謝疾病的致病因素的觀點。

然而，最近的研究表明，針對某些炎癥介質(zhì)如MCP1的信號傳導途徑在治療糖尿病患者中顯示出了一些積極的效果。這說明完全排除炎癥作為改善白色脂肪組織功能障礙的治療目標可能還為時過早。

同時也應該認識到，WAT炎癥在一定程度上具有生理上的組織調(diào)節(jié)作用。雖然這一點在小鼠身上的證據(jù)更為充分，但在人類中也有例證，比如健康的網(wǎng)膜和腸系膜脂肪組織內(nèi)的駐留巨噬細胞，很可能有助于腸道的免疫防御。

總結(jié)來說，盡管在肥胖和代謝疾病中脂肪組織炎癥的角色可能沒有之前想象的那么直接或者重要，但炎癥和免疫反應在這一過程中仍然扮演著一定的角色，并且可能是未來治療策略的一個潛在目標。同時，脂肪組織中的炎癥反應也具有生理上的正面作用，這一點在治療策略的設計中需要考慮。

★ 血管生成和血管化

在瘦狀態(tài)下，人體脂肪組織血管化良好，每個脂肪細胞都與至少一個毛細血管微血管相鄰。脂肪組織的擴張需要同時從現(xiàn)有血管形成新血管（血管生成），以便為擴張的組織提供營養(yǎng)和氧氣。

早期體重增加是通過增加血管生成生長因子的分泌和血管萌芽來進行的。然而，隨著固有脂肪細胞增大，微血管之間的距離增大，組織的血管密度逐漸減小。

此外，增大的脂肪細胞會減少促血管生成因子，例如血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)的分泌，進一步減少氧擴散并導致肥胖期間組織的相對氧壓降低。這導致肥胖 WAT (白色脂肪組織）血管生成潛力降低、毛細血管密度降低（毛細血管稀疏）甚至血管退化。

此外，WAT 氧合減少會激活缺氧誘導因子 1A (HIF1A) 和下游缺氧反應通路（例如 NF-κB 通路），并促進促炎因子和纖維化膠原蛋白的分泌。因此，脂肪組織炎癥可以被視為組織低氧環(huán)境的癥狀表現(xiàn)，這可能解釋了為什么僅針對促炎細胞因子信號傳導不足以改善整個組織功能和代謝健康。除了增加炎癥外，組織缺氧的增加還會激活肥胖者脂肪組織的促纖維化硬化。

★ 脂肪細胞外基質(zhì)（ECM）改變

所有脂肪細胞都被一個豐富的三維細胞外基質(zhì)（ECM）網(wǎng)絡所包圍，這個網(wǎng)絡為脂肪細胞提供了機械支持，幫助保持脂肪組織的結(jié)構(gòu)，并且在細胞信號傳遞中起著重要作用。

細胞外基質(zhì)的作用與結(jié)構(gòu)

在人類的脂肪組織中，細胞外基質(zhì)網(wǎng)絡主要由多種類型的膠原蛋白構(gòu)成，尤其是COLI-VII，此外還有層粘連蛋白、纖連蛋白、透明質(zhì)酸、彈性蛋白和糖胺聚糖等成分，這些都是由脂肪細胞和組織基質(zhì)細胞所產(chǎn)生的。

在健康的脂肪組織中，細胞外基質(zhì)會經(jīng)歷一個連續(xù)的重塑過程，這個過程中合成和降解細胞外基質(zhì)的成分，以便適應脂肪量的變化、細胞信號的傳遞以及組織血管化的需要。

肥胖對脂肪組織重塑的影響

然而，在肥胖癥狀態(tài)下，細胞外基質(zhì)的這種重塑能力受到損害，導致某些細胞周圍的細胞外基質(zhì)膠原蛋白過度積累，最終可能導致脂肪組織的纖維化。其中包括膠原蛋白6（COL6），在小鼠研究中可以限制脂肪細胞擴張，這種限制作用可能直接導致在體重增加期間脂肪組織的功能障礙。

具有高水平脂肪 ECM 的肥胖受試者同樣被證明在減肥手術(shù)后體重減輕減少。除了 ECM 重塑減少之外，肥胖還與 WAT 中 ECM 成分之間較高水平的交聯(lián)有關(guān)，這會增加組織硬度。較高的 WAT 硬度與胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損和炎癥增加有關(guān)，可能是因為它阻止了必要的組織重塑。

肥胖相關(guān)的細胞外基質(zhì)異常及其后果

值得注意的是，ECM 交聯(lián)程度和組織硬度可能比 ECM 積累水平更能決定 WAT 功能障礙。好幾項研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)代謝不健康的肥胖受試者與瘦受試者相比，脂肪組織 ECM 沉積的總體水平降低，并且某些 ECM 成分（如 COL1 和纖連蛋白）的表達降低，而組織僵硬和相關(guān)轉(zhuǎn)錄本肥胖人群中增加。

這在一定程度上可以通過分泌基質(zhì)金屬肽酶 (MMP) 和其他促進肥胖癥 ECM 降解的酶的免疫細胞來解釋，促進免疫細胞侵入 WAT，同時通過降解限制性 ECM 促進脂肪細胞擴張。這一假設仍有待徹底檢驗，但可以解釋為什么 WAT 形態(tài)學的許多病理變化（肥大、炎癥、ECM 重塑）經(jīng)常同時發(fā)生。這些病理性 ECM 變化的主要上游引發(fā)因素和驅(qū)動因素被認為是脂肪組織氧合作用的減少。缺氧還直接加劇炎癥，進一步加速 ECM 變化和 WAT 纖維化的發(fā)展。

總之，脂肪組織中細胞外基質(zhì)變化會導致脂肪細胞功能失調(diào)、胰島素敏感性受損、慢性炎癥和其他與肥胖相關(guān)合并癥相關(guān)的代謝異常。

棕色脂肪（BAT）

棕色脂肪組織（Brown Adipose Tissue, BAT）含量低于白色脂肪組織，主要位于身體的鎖骨上和肩胛間區(qū)域，并且其分布在個體之間差異很大。它由多房脂肪細胞組成，其中含有大量具有中央核和線粒體的細胞質(zhì)脂滴，賦予它們特有的棕色。

注：多房脂肪細胞（multilocular adipocytes）是指那些含有多個脂質(zhì)滴的脂肪細胞，通常與棕色脂肪組織中的細胞相關(guān)。這些細胞與單房脂肪細胞（unilocular adipocytes）不同，后者是指含有單一大脂質(zhì)滴的白色脂肪組織（WAT）中的細胞。

這種特殊類型的脂肪組織負責通過稱為非顫抖產(chǎn)熱的過程燃燒儲存的脂質(zhì)來產(chǎn)生熱量。這一過程是通過解偶聯(lián)蛋白 1 (UCP1) 的高表達來實現(xiàn)的，UCP1是一種線粒體內(nèi)膜蛋白，負責呼吸和產(chǎn)熱活動的解偶聯(lián)。BAT 的代謝活性比 WAT 更高，并且已被證明在調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和葡萄糖代謝方面具有作用。

此外，還在小鼠的 WAT 庫和肌束之間發(fā)現(xiàn)了可誘導的非表達 MYF5 的棕色脂肪細胞祖細胞。

2023 年，兩篇補充論文證明，來自不同人類脂肪庫（包括 BAT 和 WAT）的脂肪祖細胞具有相似的轉(zhuǎn)錄組，表明有一個共同的祖細胞。這些祖細胞分化為兩種主要細胞命運之一：脂肪形成細胞或多能細胞，稱為結(jié)構(gòu)性WNT調(diào)節(jié)脂肪組織駐留（SWAT）細胞，提供了終生維持的祖細胞池。研究人員認為，這兩種細胞命運（分化的脂肪細胞和未分化的多能祖細胞）之間的微妙平衡可能是脂肪組織組成和功能的決定因素。

米色脂肪

米色脂肪組織（有時稱為淺色脂肪組織）是一種介于 WAT 和 BAT 之間的脂肪組織。米色脂肪組織存在于一些 WAT 庫中，具有 BAT 的形態(tài)和功能特征，例如燃燒儲存的脂質(zhì)和產(chǎn)生熱量的能力。

脂肪組織內(nèi)可以誘導生熱作用來調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)并對抗肥胖的發(fā)展，這引起了人們對鑒定所謂的褐變劑（即可以增加 UCP1 數(shù)量或活性的條件或試劑）的高度興趣。

盡管動物（小鼠和大鼠）研究取得了有希望的結(jié)果，表明米色脂肪細胞可以響應各種刺激（包括寒冷暴露、運動和某些藥物制劑）而被誘導，但其病理生理學相關(guān)性仍不清楚，因為與米色褐變相關(guān)的生熱能力與經(jīng)典 BAT 相比，它可能僅具有次要的生理重要性。

03

肥胖脂肪細胞的功能缺陷

雖然上面列出的 WAT 功能障礙的標志已得到充分證實，并且易于在人類 WAT 活檢中測量，但與肥胖相關(guān)的功能變化仍然不太清楚。

信號敏感性降低

從功能上講，肥大脂肪細胞的早期變化之一是對生理胰島素信號產(chǎn)生抵抗，同時對許多其他外源信號的反應性降低，如腎上腺素能刺激和有益代謝調(diào)節(jié)因子成纖維細胞生長因子21（FGF21）的信號傳導。這對脂肪細胞功能具有廣泛的影響，最值得注意的是脂肪細胞通過脂解釋放脂肪酸的失調(diào)。

肥胖→胰島素不能正常限制脂肪分解→脂質(zhì)滲漏

在健康的餐后狀態(tài)下，胰島素有效地限制基礎脂肪分解和激素誘導的脂肪分解。兩餐之間，兒茶酚胺會誘導脂肪分解，以便為肌肉和其他器官提供營養(yǎng)。

肥胖期間脂肪細胞胰島素抵抗的發(fā)生降低了胰島素限制食物攝入后脂肪細胞脂解的能力。這種脂肪分解失調(diào)導致脂肪酸從肥胖脂肪組織持續(xù)低級滲漏到循環(huán)系統(tǒng)中，并在肝臟中早期積累。

隨著脂質(zhì)滲漏的繼續(xù)，從脂肪組織釋放的脂肪酸也開始在其他器官中積累，例如骨骼肌、胰腺β細胞和腎足細胞，以及作為氧化脂蛋白的一部分在較大血管的壁中積累。

肥胖矛盾：脂肪釋放減少與體重增加

矛盾的是，肥胖癥中脂肪細胞的信號敏感性降低也使它們對相反的信號不敏感，即禁食期間通過腎上腺素刺激誘導脂肪分解。這種信號敏感性的降低至少部分是由于肥胖相關(guān)的脂肪細胞表面腎上腺素能受體的下調(diào)所致，導致激素誘導的脂肪分解水平降低，盡管基礎脂肪分解增加。

Hagberg CE, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 

這兩種相反的變化的相對重要性，一種是由于胰島素信號傳導減少，另一種是由于腎上腺素信號傳導減少，在人類中很難確定，但最近的研究提供了一些見解：縱向研究顯示，腎上腺素刺激的脂肪分解水平降低，與儲存脂質(zhì)更長時間的傾向增加有關(guān)，可能導致體重增加和糖耐量受損的發(fā)展。

重要的是，在體重增加的女性中，激素驅(qū)動的脂肪分解水平的降低與基礎代謝健康狀況不佳的關(guān)系比基礎（胰島素控制的）脂肪分解水平的增加更為密切。幾項測量脂肪酸通量的研究還指出，每公斤脂肪釋放的脂肪酸速率隨著體重的增加而下降，再次表明肥胖癥中脂肪細胞的總脂肪分解能力受到損害。

這可以解釋為什么盡管脂肪量大幅增加，但肥胖受試者的血漿 FFA 水平與瘦人相比僅略有增加。此外，一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)脂肪酸水平與胰島素抵抗測量之間沒有相關(guān)性，這對胰島素抵抗導致肥胖癥中脂肪組織脂解的教條提出了質(zhì)疑。這些研究表明，腎上腺素刺激的脂肪分解減少是肥胖人類脂肪組織的一個主要表型特征，這可能解釋了肥胖期間脂肪組織持續(xù)擴張的矛盾（表明脂肪酸釋放減少），盡管基礎脂肪酸釋放水平較高。

脂質(zhì)儲存有缺陷

肥胖者的脂肪組織在儲存脂肪方面存在問題

除了肥胖者脂肪組織中脂肪酸釋放的變化之外，WAT 的儲存能力也受到循環(huán)中脂質(zhì)攝取率降低的負面影響。使用穩(wěn)定同位素或測量內(nèi)臟（腹部）脂肪組織清除率的研究表明，肥胖者 SAT 攝取的脂肪酸較低。

脂蛋白脂肪酶的水平下降，可能導致肥胖和代謝綜合征

需要更全面地了解肥胖癥中介導脂質(zhì)儲存缺陷的機制，但一種已確定的分子機制涉及脂解酶脂蛋白脂肪酶（LPL）。LPL 是主要的脂肪分解酶，參與從循環(huán)中富含 TG 的脂蛋白（例如乳糜微粒和極低密度脂蛋白VLDL）中利用脂肪酸。

患有肥胖和代謝綜合征的女性，她們體內(nèi)的脂蛋白脂肪酶（LPL）水平通常會降低。LPL是一種重要的酶，它在脂質(zhì)代謝中起著關(guān)鍵作用，可以幫助分解血液中的三酸甘油脂，從而使脂肪酸能夠被肌肉和脂肪組織吸收并用作能量。較高的LPL水平通常被認為具有保護作用，因為它有助于維持脂質(zhì)代謝的正常運作，減少脂肪積累，從而降低患上代謝疾病的風險。

不同人群和個體在脂肪組織的脂質(zhì)代謝速度上存在顯著差異

通過測量穩(wěn)定同位素氘（一種氫的重同位素）的摻入情況來研究脂肪組織中的脂質(zhì)周轉(zhuǎn)，在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)代謝的種族差異和儲存模式。具體來說，他們發(fā)現(xiàn)與胰島素敏感的人相比，胰島素抵抗者體內(nèi)的甘油三酯（TG）合成速度明顯降低。

研究發(fā)現(xiàn)，相比瘦人，肥胖者的皮下脂肪組織（SAT）中的TG去除率降低，這反映了脂肪分解和隨后的脂肪酸氧化過程的減緩；同時，他們的脂質(zhì)儲存率增加，即脂肪組織每年吸收的脂質(zhì)量更多。

脂肪細胞中脂質(zhì)周轉(zhuǎn)的速率與代謝疾病的風險密切相關(guān)

在體外實驗中，分離出的脂肪細胞在受到刺激時脂肪分解的情況與體內(nèi)通過放射性碳測年技術(shù)測量的TG去除率呈現(xiàn)正相關(guān)。這進一步證實了脂肪分解通過調(diào)節(jié)TG去除率來決定脂肪細胞中脂質(zhì)周轉(zhuǎn)的速度。因此，高脂質(zhì)儲存和低TG去除率會促進脂肪組織的積累，進而導致肥胖。相反，如果一個人的TG去除和儲存率都低（如在家族性混合型高脂血癥患者中觀察到的情況），這會導致脂肪細胞儲存和釋放脂肪酸的能力降低。

降低的TG周轉(zhuǎn)率可能導致肝臟中脂肪酸異常積累，引起血脂癥

脂肪組織中 TG 周轉(zhuǎn)率的降低可能會促進脂肪酸在肝臟中的異位沉積，從而導致血脂異常。因此，脂肪細胞脂質(zhì)周轉(zhuǎn)已成為預防和治療代謝疾病的新目標。

這些結(jié)果共同描繪了肥胖脂肪細胞失去有效攝取飲食來源脂肪酸的能力，以及在兩餐之間從脂肪組織中保留和釋放脂肪酸的能力，導致在進食期間將脂肪酸作為甘油三酯儲存的能力總體上存在嚴重缺陷。

應該指出的是，除了脂質(zhì)儲存缺陷之外，肥胖脂肪細胞還表現(xiàn)出細胞內(nèi)能量代謝和底物利用的普遍功能障礙。例如，研究表明，代謝不健康個體的脂肪細胞表現(xiàn)出檸檬酸循環(huán)代謝物的消耗，以及組織氨基酸水平和氨基酸分解代謝酶表達的顯著改變。

脂質(zhì)信號傳導缺陷

脂質(zhì)信號傳導是指一個復雜的生化過程，其中脂質(zhì)（例如脂肪酸）在細胞通訊和各種生理和病理過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。特別重要的是肥胖對脂質(zhì)信號通路的影響，這可能為脂肪肝和高脂血癥等有害疾病的出現(xiàn)鋪平道路。

胰島素抵抗引發(fā)的脂肪分解失調(diào)及對健康的影響

如上所述，脂質(zhì)信號傳導的關(guān)鍵參與者之一是胰島素。胰島素抵抗會損害脂肪細胞響應胰島素而有效調(diào)節(jié)脂肪分解的能力。因此，脂肪細胞釋放的 FFA 水平升高，涌入血流，導致脂毒性現(xiàn)象。

過剩脂肪如何導致肝臟疾病和血脂異常

過量的脂肪酸會進入肝臟，在那里重新組裝成甘油三酯。這種流入壓倒了肝臟處理脂肪的能力，導致脂質(zhì)在肝細胞內(nèi)積聚，稱為脂肪肝或肝脂肪變性。此外，肥胖擾亂了不同脂肪因子（例如脂聯(lián)素和瘦素）之間的平衡。

肥胖導致的脂聯(lián)素和瘦素水平變化

脂聯(lián)素通常具有抗炎和胰島素增敏作用，但在肥胖時會減少。相反，調(diào)節(jié)食欲和能量消耗的瘦素也可能失調(diào)，導致脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)被破壞。脂質(zhì)信號通路錯綜復雜的網(wǎng)絡還涉及轉(zhuǎn)錄因子，例如過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR) 和甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白 (SREBP) 。

代謝指揮官出錯：肥胖影響關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子

在肥胖癥中，這些轉(zhuǎn)錄因子表達錯誤，導致參與脂肪酸合成和儲存的基因上調(diào)，同時抑制負責脂肪酸氧化的基因。這些破壞的最終結(jié)果導致高脂血癥——一種以血液中脂質(zhì)水平升高為特征的疾病。

脂肪過多，健康受損：高脂血癥與肥胖代謝問題

由脂蛋白運輸?shù)?strong>甘油三酯和膽固醇變得豐富，增加了動脈粥樣硬化和心血管疾病的風險。此外，肥胖和相關(guān)的脂肪細胞肥大也會引發(fā)促炎細胞因子和趨化因子的釋放，為慢性低度炎癥狀態(tài)奠定基礎，進一步加劇脂質(zhì)失調(diào)。

因此，肥胖對脂質(zhì)信號通路的多因素影響對代謝穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生深遠的影響，由此產(chǎn)生的脂質(zhì)失調(diào)為脂肪肝和高脂血癥的發(fā)展奠定了基礎。

改變脂肪因子分泌和衰老

眾所周知，體重增加顯著減少有益脂肪因子脂聯(lián)素的分泌，同時增加瘦素的分泌。此外，SAT 脂肪細胞的大小與大量其他促炎細胞因子的分泌增加呈線性相關(guān)，包括 IL-6、IL-8、MCP1 和 TNF5 。這些細胞因子不僅可以促進脂肪組織內(nèi)免疫細胞（包括巨噬細胞、T細胞和中性粒細胞）的浸潤和激活，而且還可以損害成脂分化，誘導脂肪細胞胰島素抵抗和細胞因子滲漏到循環(huán)中，促進全身代謝。

誘發(fā)炎癥和發(fā)生合并癥的風險

不同的脂肪組織庫會帶來更大或更小的疾病風險。例如，肌內(nèi)脂肪比 SAT（和 VAT）具有更大的心臟代謝疾病風險，這在某種程度上歸因于脂肪細胞代謝和分泌特性的差異。

肥胖癥中脂肪因子分泌改變背后的新興機制之一是細胞過早衰老或衰老，這也已知會影響細胞代謝。除了在人類脂肪組織中已充分確定的前脂肪細胞和內(nèi)皮細胞衰老。之外，據(jù)報道，免疫細胞（T 細胞、巨噬細胞）衰老也在小鼠和人類肥胖癥中累積 VAT。

為了更深入地了解這些細胞類型，讀者可以閱讀下最近報道，高胰島素血癥促進成熟人類脂肪細胞衰老，增加其細胞因子釋放，這是衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 的一部分。

減少脂肪細胞衰老——減少WAT炎癥

衰老細胞通過啟用衰老抗凋亡途徑來避免凋亡。人們發(fā)現(xiàn)一類被稱為 senolytics 的化合物可以誘導衰老細胞凋亡，并對小鼠和人類的健康產(chǎn)生有益的影響。

兩種抗衰老藥物達沙替尼和槲皮素的短暫全身給藥，可以減輕糖尿病腎病患者人體脂肪組織中的衰老細胞負擔，已知這種疾病的脂肪組織衰老細胞負擔會增加。其他人在小鼠和人類研究中也報告了類似的結(jié)果。因此，減少脂肪細胞衰老可能是減少肥厚性肥胖期間 WAT 炎癥的有效方法。

04

影響能量代謝的環(huán)境因素

能量代謝是一個復雜的過程，涉及將食物轉(zhuǎn)化為身體可用的能量形式。能量代謝的準確調(diào)節(jié)對于維持能量平衡和預防肥胖及相關(guān)代謝紊亂的發(fā)展至關(guān)重要。雖然年齡、性別和遺傳等內(nèi)在生物因素肯定在能量代謝中發(fā)揮作用，但飲食、運動和睡眠等環(huán)境因素也有很大影響（下圖）。

值得注意的是，腸道微生物群還可以在調(diào)節(jié)脂肪組織代謝和產(chǎn)熱方面發(fā)揮作用，并且人類和小鼠腸道微生物群的組成和功能可能有所不同。這些差異凸顯了研究人類和小鼠模型以充分了解脂肪組織在代謝健康和疾病中的作用的重要性。

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 

腸道菌群是一個動態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)，其組成和功能受到飲食、吸煙、吸毒、睡眠、運動和情緒壓力等多種環(huán)境和外部因素的影響。然而，這些因素的變化引起的調(diào)節(jié)程度在個體之間可能存在很大差異。

這種變異性受到腸道微生物群的初始組成以及年齡、生物性別和遺傳易感性等內(nèi)在因素的影響。這種微妙的平衡是我們的生活方式選擇和固有特征之間復雜相互作用的結(jié)果，任何干擾都會深刻影響我們的整體健康。

 飲 食

飲食是影響能量代謝的最重要的環(huán)境因素之一。除了消耗的卡路里數(shù)量外，研究表明飲食質(zhì)量還可以顯著影響能量攝入、能量消耗和能量代謝。

富含纖維和蛋白質(zhì)的食物往往更容易產(chǎn)生飽腹感，并且可以減少總體卡路里攝入量。相比之下，高度加工和能量密集的食物往往可能導致過量。此外，卡路里的來源會影響食欲和食物選擇，高脂肪飲食可能會增加饑餓感，并促進高熱量食物的消費。

飲食質(zhì)量也會影響能量消耗

體力活動和鍛煉是能量消耗的重要因素，但食物的熱效應 (TEF) 也占總能量消耗的約 10%。

TEF是消化、吸收和代謝食物所需的能量；它因人而異，并取決于體力活動水平和飲食的常量營養(yǎng)素成分。蛋白質(zhì)的 TEF 高于碳水化合物或脂肪，這意味著與低蛋白飲食相比，高蛋白飲食可能會增加能量消耗。

飲食結(jié)構(gòu)也會影響能量代謝

高糖和精制碳水化合物的飲食與胰島素抵抗和葡萄糖代謝受損有關(guān)，影響身體有效利用能量的能力。相反，富含纖維、全谷物、水果和蔬菜的飲食可以提高胰島素敏感性并促進更有效的能量利用。

 鍛 煉 

運動可以通過促進瘦肌肉質(zhì)量的發(fā)展、提高胰島素敏感性和減少炎癥來增加能量消耗并改善代謝健康。此外，運動可以增加參與能量代謝的基因的表達。

AMPK途徑

一種重要的途徑是 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 途徑，該途徑在運動過程中被激活，并增加肌肉細胞中的葡萄糖攝取和脂肪酸氧化。AMPK 還調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生和氧化代謝，改善能量代謝和代謝健康。

PGC1α 途徑

另一個重要途徑是過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活劑 1α (PGC1α) 途徑，該途徑參與線粒體生物發(fā)生和氧化代謝。運動可以增加 PGC1α 表達，從而增加線粒體生物合成并改善能量代謝。

運動可以直接影響棕色脂肪組織中特定生物活性脂質(zhì)的產(chǎn)生

有人認為，運動過程中該組織釋放的物質(zhì)是與定期身體活動相關(guān)的一些健康益處的可能機制。通過脂質(zhì)組學分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，一段中等強度的運動可顯著提高以下人群中循環(huán)亞油酸代謝物 12,13-二羥基-9Z-十八碳烯酸 (12,13-diHOME) 的水平（P < 0.05），包括男性、女性、年輕人（24-42 歲）和老年人（65-90 歲），以及那些經(jīng)常運動或久坐生活方式的人。

12,13-DiHOME 是一種棕色脂肪組織衍生代謝物，也會因寒冷而釋放。然而，在運動背景下，對小鼠進行的研究表明，單次運動和定期運動訓練均可直接增加來自棕色脂肪組織的循環(huán) 12,13-diHOME 水平。如果通過手術(shù)切除棕色脂肪組織，則 12,13-diHOME 的增加就會消失。此外，給小鼠施用 12,13-diHOME 會導致骨骼肌中脂肪酸的攝取和氧化增強，但不會影響葡萄糖的攝取。

這些發(fā)現(xiàn)表明，這種12,13-diHOME代表了一類由運動引起的新型循環(huán)因子，可能有助于身體活動期間發(fā)生的代謝變化。

 睡 覺 

睡眠是一個經(jīng)常被忽視的環(huán)境因素，它會影響能量代謝。對于人類來說，睡眠不足或睡眠質(zhì)量差與肥胖和代謝紊亂的風險增加有關(guān)。睡眠不足會擾亂食欲激素的調(diào)節(jié)，導致饑餓感和食物攝入量增加。

睡眠不足的人的血液樣本顯示出與肥胖者相似的代謝特征

此外，睡眠不足會損害葡萄糖代謝和胰島素敏感性，從而導致 2 型糖尿病的發(fā)生。有趣的是，睡眠時間長也與人類患 2 型糖尿病的風險升高有關(guān)。

長期睡眠不足——下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)

受睡眠剝奪影響的一個重要聯(lián)系是下丘腦-垂體-腎上腺軸，負責釋放應激激素皮質(zhì)醇，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和食欲。長期睡眠不足會導致下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)，導致人體皮質(zhì)醇釋放增加和葡萄糖代謝受損。

睡眠不足——擾亂生物鐘

另一個重要途徑是生物鐘系統(tǒng)，它調(diào)節(jié)生理過程的時間，包括新陳代謝。睡眠不足會擾亂生物鐘系統(tǒng)，導致能量代謝失調(diào)。在小鼠中，這種失調(diào)是由幾個基因介導的，包括Clock、Bmal1、Dec、Per1和Cry1，這些基因參與晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。

睡眠不足——損害胰島素信號與代謝

睡眠不足還會通過 AKT 途徑損害胰島素信號傳導和葡萄糖代謝。AKT 是葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，睡眠剝奪已被證明會降低 AKT 磷酸化并損害人類和小鼠脂肪細胞和肌肉細胞的葡萄糖攝取。

睡眠不足——影響人類食欲激素的調(diào)節(jié)

包括生長素釋放肽和瘦素。胃饑餓素是一種刺激食欲的激素，睡眠不足已被證明會增加胃饑餓素水平，導致饑餓感和食物攝入量增加。瘦素是一種發(fā)出飽足感的激素，睡眠不足已被證明會降低瘦素水平，進一步促進人類食欲增加。

腸道微生物群

腸道微生物群是一個復雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)，包括駐留在胃腸道中的細菌、病毒、真菌、原生動物和古細菌。腸道細菌由于其可培養(yǎng)性、相對較大的基因組大小、復雜的功能多樣性和有前景的治療潛力，是迄今為止該菌群中研究和理解最廣泛的成員。

腸道微生物群可以通過調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用、調(diào)節(jié)食欲以及影響脂肪組織的發(fā)育和功能，對能量代謝產(chǎn)生重大影響。

腸道微生物群可以產(chǎn)生多種影響能量代謝的代謝物，包括短鏈脂肪酸、膽汁酸，不同的生物活性脂質(zhì)包括內(nèi)源性大麻素 (eCB)、氧脂素和氨基酸衍生物。

腸道微生物群與肥胖和代謝疾病的發(fā)展有關(guān)，腸道微生物群可以調(diào)節(jié)小鼠脂肪組織的發(fā)育和功能。例如，特定的腸道微生物群可以促進或消除 WAT 的褐變，從而增加小鼠的能量消耗并改善代謝健康。

前面提到的影響能量的環(huán)境因素，如飲食、睡眠和運動，都與腸道微生物群組成的變化有關(guān)。一些臨床前研究表明，腸道微生物群可能是影響能量代謝的關(guān)鍵因素之一，通過膽汁酸、SCFA、生物活性脂質(zhì)等多種代謝物的變化發(fā)揮作用。

以微生物群為靶點改變脂肪組織代謝的方法

這里列出的所有飲食成分都被描述為會增加脂肪組織的米色或褐色并影響微生物群。它們都能防止小鼠因飲食引起的肥胖。這些化合物中的大多數(shù)通過改變脂肪褐變和脂肪氧化的相同標記物在棕色脂肪組織 (BAT) 和白色脂肪組織中發(fā)揮作用，例如增加解偶聯(lián)蛋白 1 (UCP1)、DIO2、CPT1α、Cidea、過氧化物酶體增殖物的水平。激活受體-γ 共激活因子 1α (PGC1α)、SIRT1 和 BMP7。其中一些會增加冷誘導的生熱作用和線粒體的數(shù)量和/或活性。

研究最多的膳食成分

白藜蘆醇：又稱反式-3,5,4'-三羥基二苯乙烯，是一種有機化合物，屬于天然多酚。它主要存在于植物和植物衍生產(chǎn)品中，例如虎杖、各種水果，包括葡萄和漿果、花生和紅酒。

辣椒素：一種存在于辣椒中的生物堿化合物。

槲皮素：一種重要的類黃酮，常見于人類飲食中，存在于蘋果、漿果和洋蔥中。

表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯：一種多酚化合物，存在于茶樹 ( Camellia sinensis ) 264植物未發(fā)酵的干葉中。

小檗堿：一種天然衍生的生物堿，存在于小檗科、黃連和加拿大水螅等特定開花植物中，用于傳統(tǒng)中藥。

大黃提取物：源自大黃根的富含蒽醌的粗提取物。

卡姆果 ( Camu Camu，Myrciaria dubia )：一種具有獨特植物化學特征的亞馬遜水果。

特定細菌

Akkermansia muciniphila：增加褐變、脂肪酸氧化和BAT活性，與增強腸道屏障功能有關(guān)。

Dysosmobacter welbionis J115 T：是一種丁酸鹽生產(chǎn)者，最近被鑒定并描述為通過產(chǎn)生多種生物活性脂質(zhì)（包括12,13-diHOME）來減少 BAT 白化并增加線粒體活性。

其他詳細可以看我們以前寫的關(guān)于肥胖和腸道菌群文章。

05

影響脂肪組織代謝的微生物群相關(guān)化合物

 空腹誘導脂肪因子 

禁食誘導脂肪因子 (FIAF)，也稱為血管生成素樣蛋白 4 (ANGPTL4)，是多種組織（包括腸道、肝臟和脂肪組織）響應禁食而產(chǎn)生的循環(huán)蛋白，它是主要的過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR) 蛋白的作用位點。

FIAF 在小鼠體內(nèi)可通過抑制脂蛋白脂肪酶 (LPL)（循環(huán)脂蛋白中甘油三酯核心水解的限速酶），來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，從而減少脂肪酸進入脂肪組織和肌肉的攝取。

腸道微生物群與FIAF表達的相互作用

小鼠研究表明腸道微生物群調(diào)節(jié) FIAF 的產(chǎn)生。FIAF 在無菌小鼠中組成型表達，而常規(guī)化（非無菌小鼠腸道微生物群的定植）會降低 FIAF 表達并增加 LPL 活性，從而導致體脂肪量增加。

此外，F(xiàn)IAF基因被敲除的無菌小鼠失去了對高脂肪飲食引起的肥胖的抵抗力。然而，謹慎對待這些發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。

FIAF與肥胖抵抗力的復雜關(guān)系

目前的研究結(jié)果挑戰(zhàn)了人們普遍認為的觀點，即腸道微生物群的缺乏本質(zhì)上會產(chǎn)生對肥胖的抵抗力，不同的結(jié)果可能與所使用的膳食脂肪來源有關(guān)。一項開創(chuàng)性研究的復制嘗試未能反映最初的發(fā)現(xiàn)，因此腸道微生物群的缺失對肥胖的影響仍然沒有定論。

這一證據(jù)強調(diào)了腸道細菌與代謝疾病之間關(guān)系的復雜性，并表明需要進一步探索。FIAF 的產(chǎn)生是否與腸道微生物群介導的脂肪儲存效應之間存在因果關(guān)系仍存在爭議，特別是在無菌小鼠中，高脂肪飲食誘導的肥胖僅增加了腸道中 FIAF 的蛋白表達，而沒有增加循環(huán)中的蛋白表達。

多項研究表明，施用某些細菌可以增加小鼠體內(nèi)循環(huán) FIAF 水平，并增加其在人腸上皮細胞中的表達，這表明腸道微生物群的調(diào)節(jié)可以影響 FIAF 的產(chǎn)生。

盡管 FIAF 似乎還通過抑制小鼠下丘腦 AMPK 活性在能量代謝的中樞調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但腸道微生物群調(diào)節(jié) FIAF 蛋白表達的確切機制仍不完全清楚。腸道微生物群是否調(diào)節(jié)下丘腦 FIAF 尚不清楚。

短鏈脂肪酸和關(guān)鍵受體

人類不具備分解膳食纖維所需的消化酶。因此，不可消化的碳水化合物在穿過上胃腸道并到達大腸時保持不受影響，在大腸中它們可被厭氧細菌發(fā)酵。該發(fā)酵過程導致產(chǎn)生各種代謝物，其中短鏈脂肪酸是主要的代謝物。消耗的纖維的數(shù)量和類型對腸道微生物群的多樣性和組成有重大影響，進而影響短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。

短鏈脂肪酸（其中乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽是腸道中的主要形式）是從未消化的食物中獲取額外能量的重要來源。據(jù)估計，短鏈脂肪酸可以提供人類每日熱量的 10%，并且結(jié)腸細胞使用短鏈脂肪酸，尤其是丁酸作為其首選能量來源。

此外，腸道來源的短鏈脂肪酸可以通過結(jié)腸細胞轉(zhuǎn)運到血液中，在血液中與內(nèi)源性短鏈脂肪酸（由組織和器官產(chǎn)生和釋放）混合，并對多種組織中的脂質(zhì)、葡萄糖和膽固醇代謝產(chǎn)生各種影響通過充當?shù)孜锘蛐盘柗肿?（下圖）。

腸道微生物群產(chǎn)生的分子機制和代謝產(chǎn)物

作用于腸道或白色和棕色脂肪組織中的特定受體

Cani PD, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 

某些微生物分泌的代謝物（例如脂多糖LPS、病原體相關(guān)分子模式PAMP、內(nèi)源性大麻素），通過微生物消化膳食成分（例如短鏈脂肪酸）或通過轉(zhuǎn)化產(chǎn)生宿主衍生因子（例如內(nèi)源性大麻素和膽汁酸）可以通過各種受體和途徑來感知，從而改變腸道完整性和宿主健康。右上圖指結(jié)腸細胞或腸內(nèi)分泌細胞中表達的特異性受體，不同的特異性受體及其配體來自微生物代謝產(chǎn)物或成分。右下圖描繪了白色和棕色脂肪細胞中表達的受體、來自微生物代謝物或成分的特定配體，以及這些受體激活引起的特定代謝效應。

AHR，芳烴受體；CB，大麻素受體；CD14，分化簇 14；GLP1，胰高血糖素樣肽1；GPR，G蛋白偶聯(lián)受體；MYD88，骨髓分化初級反應88；PPAR，過氧化物酶體增殖物激活受體；PYY，肽YY；TGR5，武田G蛋白偶聯(lián)受體5；TLR，Toll 樣受體。

短鏈脂肪酸的濃度平衡與健康

低濃度和過高濃度的短鏈脂肪酸對人類和小鼠的健康都有不利影響。為了防止血液中短鏈脂肪酸含量過高，肝臟有效地吸收循環(huán)中的大部分短鏈脂肪酸。在肝臟中，乙酸鹽用作能量來源并用作合成長鏈脂肪酸和膽固醇的底物，丙酸鹽用作糖異生的前體。

在人類、小鼠和大鼠中，低 SCFA 濃度與肥胖、胰島素抵抗和糖尿病等慢性代謝紊亂的發(fā)展有關(guān)，對小鼠和大鼠的研究已經(jīng)證實，膳食纖維或 SCFA 補充劑可以緩解高脂飲食引起的肥胖的發(fā)展。

短鏈脂肪酸：從食欲控制到能量平衡

其中一種機制是 SCFA 作為信號分子的作用。SCFA，特別是丁酸鹽和丙酸鹽，充當信號分子，可以調(diào)節(jié)涉及食欲調(diào)節(jié)、飽腹感和能量消耗的各種激素的分泌。例如，SCFA 可以刺激GLP1、PYY和瘦素的釋放。GLP1 和 PYY 是促進飽腹感和減少食物攝入的激素，而瘦素則通過向大腦發(fā)出有關(guān)能量儲存的信號來幫助調(diào)節(jié)能量平衡。

此外，SCFA可以與腸內(nèi)分泌L細胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體(GPR)，特別是GPR41和GPR43相互作用，刺激腸肽的分泌。SCFAs除了直接刺激腸肽分泌（參與食欲調(diào)節(jié)）外，還提出SCFAs在這些受體激活后觸發(fā)細胞內(nèi)信號通路，最終影響不同細胞類型的能量代謝、炎癥和胰島素敏感性（即白色和棕色脂肪細胞、肝細胞、神經(jīng)元和免疫細胞）。

SCFA 與脂肪組織之間的關(guān)系很復雜且尚未完全了解。例如，一些研究表明，SCFA 濃度升高可能會導致肥胖和胰島素抵抗，而其他研究則發(fā)現(xiàn) SCFA 可以提高小鼠、大鼠和人類體內(nèi)的胰島素敏感性并有助于減輕體重。

不同的 SCFA 對脂肪組織代謝的影響有所不同

例如，丁酸鹽可通過GPR43激活來誘導脂肪生成，而丙酸鹽則通過GPR41激活來刺激成熟脂肪細胞中的脂肪生成。

事實上，在脂肪組織中，GPR41 和 GPR43 的激活可以促進脂肪細胞分化和脂肪生成，導致新脂肪細胞的形成（增生）和脂肪組織質(zhì)量增加。

SCFA 對 BAT 的影響

一項體外研究表明，乙酸鹽可促進小鼠棕色脂肪細胞中脂肪細胞蛋白 2（AP2；脂肪細胞分化標志物）、PGC1α 和 UCP1 的基因和蛋白表達上調(diào)，從而增加線粒體生物發(fā)生，但這些作用在細胞中受到損害GPR43 表達減少。

在人類白色脂肪細胞中，結(jié)果卻有所不同

從培養(yǎng) 13 天的人網(wǎng)膜脂肪組織中分離出的前脂肪細胞，并暴露于不同的 GPR43 激動劑（即生理的或合成的）以研究對脂肪細胞分化的影響，沒有顯示出對AP2基因表達和最終分化的任何影響。

相反，曲格列酮（一種 PPARγ 激動劑）增加這些細胞中的AP2基因表達，并降低GPR43基因表達的趨勢(P?= 0.06) 。這一觀察結(jié)果表明，與小鼠不同，GPR43 與人類脂肪細胞分化之間沒有關(guān)系。

此外，同一研究人員還發(fā)現(xiàn)，肥胖個體的脂肪組織中GPR43基因表達并未增加，但主要與腫瘤壞死因子 (TNF) 相關(guān)的炎癥過程有關(guān)。

丁酸鹽對食欲的調(diào)節(jié)

如果我們關(guān)注丁酸鹽，丁酸鹽給小鼠和人類帶來代謝益處的機制仍然不完全清楚。2018年，李等人研究了丁酸鹽對食欲和能量消耗的影響，以確定這兩個因素對丁酸鹽的有益代謝作用的貢獻程度，并發(fā)現(xiàn)通過胃管灌注一次急性口服丁酸（而不是靜脈注射），能在饑餓過夜的小鼠重新進食后的1小時內(nèi)減少食物攝入。

丁酸鹽還抑制大腦不同區(qū)域的食欲神經(jīng)元的活動。研究人員證實，在飲用水中長期補充丁酸鹽可以預防飲食引起的肥胖、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥和肝脂肪變性，但他們主要將這種效應歸因于食物攝入量的減少。

丁酸鹽還適度增強脂肪酸氧化并激活 BAT

增加脂肪酸的利用率，這不僅是由于食物攝入量減少，而且主要是由于 BAT 的交感神經(jīng)流出增加。研究人員最終發(fā)現(xiàn)，膈下迷走神經(jīng)切斷術(shù)消除了丁酸鹽對食物攝入的影響和對 BAT 代謝活動的刺激。

總之，這些發(fā)現(xiàn)表明丁酸鹽作用于腸-腦神經(jīng)回路，通過減少能量攝入并通過激活 BAT 增強脂肪酸氧化來改善能量代謝。

LPS 和其他病原體相關(guān)分子模式

低度炎癥是肥胖和相關(guān)代謝紊亂的標志之一。由于代謝性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，這種炎癥的起源最初與腸道微生物群有關(guān)。代謝性內(nèi)毒素血癥也稱為內(nèi)毒素誘導的代謝性炎癥，是指以血液中循環(huán)脂多糖（LPS；通常稱為內(nèi)毒素）水平升高為特征的病癥，可導致低度慢性炎癥和代謝功能障礙。LPS 是在某些類型的細菌（例如革蘭氏陰性細菌）的外膜上發(fā)現(xiàn)的分子。在正常情況下，腸屏障防止內(nèi)毒素從腸腔易位到血流中。

然而，除了典型的感染或炎癥性腸病外，某些因素也會損害腸道屏障的完整性，使內(nèi)毒素滲入循環(huán)系統(tǒng)。這些因素包括高脂肪飲食、過量飲酒、肥胖、高血糖和缺乏膳食纖維，所有這些都會導致腸道屏障完整性的明顯改變。這些改變涉及緊密連接蛋白的排列和定位的變化、抗微生物肽的產(chǎn)生的變化以及粘液層的組成的修改。

已經(jīng)提出了多種機制，通過這些機制，腸道衍生的化合物（例如脂多糖）可以影響脂肪組織代謝。其中之一是通過 TLR4及其輔助受體 CD14 刺激炎癥途徑，從而觸發(fā)脂肪組織中的免疫反應。

LPS暴露，抑制脂肪細胞分化

當暴露于 LPS 時，脂肪細胞和前脂肪細胞會發(fā)生變化，干擾正常的脂肪生成。例如，LPS 可以通過破壞參與脂肪形成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（例如 PPARγ 和 CEBPA ）的表達來抑制小鼠前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞。LPS 觸發(fā)促炎細胞因子的釋放，例如 TNF，它通過 WNT-β-連環(huán)蛋白-T 細胞因子 4 (TCF4) 途徑干擾分化過程。

具體而言，在體外，TNF 增強 TCF4 依賴性轉(zhuǎn)錄活性，并促進 β-連環(huán)蛋白和阻礙脂肪生成的促炎環(huán)境的穩(wěn)定。

LPS可以改變不同脂肪因子的分泌

除了LPS和炎癥對脂肪生成過程的直接影響外，在小鼠中也發(fā)現(xiàn)LPS可以改變不同脂肪因子的分泌，包括增加apelin、脂聯(lián)素和瘦素的分泌，這些在調(diào)節(jié)能量代謝中具有重要作用和炎癥還有脂肪生成。在體外，LPS 也可能在脂肪生成受損和脂肪組織細胞衰老的發(fā)生中發(fā)揮作用，特別是在肥胖和衰老的情況下。

然而，值得注意的是，LPS 對脂肪生成的影響可能因暴露的濃度和持續(xù)時間以及特定的細胞環(huán)境而異。事實上，一些體內(nèi)和體外研究表明，LPS 可以通過 JAK-STAT 和 AMPK 依賴性 cPLA2 蛋白表達以及 CD14 依賴性機制，來增加前脂肪細胞增殖和脂肪生成。

大腸桿菌產(chǎn)生的LPS影響腸道健康，葡萄糖代謝問題

為了研究腸道中的 LPS 是否足以促進葡萄糖和胰島素耐受性以及 WAT 中巨噬細胞的積累，用大腸桿菌單定植無菌小鼠，發(fā)現(xiàn)這種產(chǎn)生 LPS 的細菌在腸道定植會導致葡萄糖代謝受損、巨噬細胞積累增加以及 WAT 中促炎 M1 表型的極化。

相反，用表達LPS但免疫原性降低的大腸桿菌（即大腸桿菌MLK1067）對無菌小鼠進行單定植不會誘導WAT中的巨噬細胞積聚或炎癥。

不同來源的LPS對代謝和免疫反應有不同影響

同樣，數(shù)據(jù)表明，來自特定細菌的 LPS 可以對 TLR4 產(chǎn)生拮抗作用，但根據(jù)內(nèi)毒素單位測量，仍會導致內(nèi)毒素血癥。來自大腸桿菌的 LPS損害了腸道屏障的完整性并加劇了小鼠的血糖控制。

然而，當比較來自其他細菌（例如，球形紅桿菌）的等量內(nèi)毒素單位劑量的 LPS 時，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠并沒有產(chǎn)生相同的負面影響，甚至抵消了等量的大腸桿菌LPS 引起的血糖異常。肥胖小鼠的脂多糖。

這些發(fā)現(xiàn)表明，代謝性內(nèi)毒素血癥不應僅僅局限于 LPS 負荷，還應考慮 LPS 分子的具體特征，例如脂質(zhì) A ?；?/strong>。

肽聚糖和脂肽也與腸道屏障損傷和肥胖相關(guān)

除了脂多糖之外，與超重和肥胖相關(guān)的腸道屏障的破壞也與其他病原體相關(guān)分子模式的易位和脂肪量的發(fā)展有關(guān)。例如，研究表明，肽聚糖和脂肽也可能導致代謝紊亂的發(fā)生，并且受肥胖影響的個體已被證明血液中肽聚糖和脂肽的濃度增加。肽聚糖是革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌中細菌細胞壁的成分。

NOD1等受體通過激活多個信號途徑促進肥胖個體中的脂肪分解

細菌肽聚糖可以通過激活含有核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域的蛋白 1 (NOD1) 來誘導脂肪細胞中的脂肪分解。這種 NOD1 介導的脂肪分解涉及應激激酶（ERK1 和 ERK2）、PKA 和 NF-κB 途徑，匯聚于激素敏感脂肪酶。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激肌醇需求蛋白 1作為炎癥期間脂肪分解和血液甘油三酯的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。

這些數(shù)據(jù)表明，病原體相關(guān)分子模式的受體，例如 TLR 和 NOD 樣受體，是一個匯聚點，可以將與肥胖相關(guān)的免疫反應與高脂血癥和胰島素抵抗聯(lián)系起來，至少在小鼠中。

特定受體如Tlr5和Tlr2的缺陷，或改變與代謝綜合征的特征相關(guān)

鞭毛蛋白（細菌鞭毛的蛋白質(zhì)成分）、細菌 DNA 和細菌脂蛋白也是作用于特定 TLR 的分子，并且由于肥胖和糖尿病患者腸道通透性增加或易位而被釋放到血流中。然而，這些化合物在代謝紊亂發(fā)生中的作用仍然存在爭議。

例如，Tlr5（細菌鞭毛蛋白受體）遺傳缺陷的小鼠的微生物群組成發(fā)生了改變，并表現(xiàn)出與代謝綜合征相關(guān)的特征。

同樣與腸道微生物群組成的特定改變有關(guān)，缺乏Tlr2（一種檢測細菌中許多配體的模式識別受體）的小鼠表現(xiàn)出代謝綜合征表型，其特征是胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、脂肪量和體重增加以及循環(huán) LPS 水平升高和亞臨床炎癥。

最后，缺乏Nod2（檢測肽聚糖）的小鼠在脂肪組織和肝臟中表現(xiàn)出更高的炎癥，在高脂肪飲食喂養(yǎng)期間加劇了胰島素抵抗，并且增加了共生細菌從腸道到脂肪組織和肝臟的易位。

總而言之，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了研究細菌成分檢測以及更好地了解肥胖和 2 型糖尿病背景下腸道微生物、炎癥和脂肪組織之間聯(lián)系的重要性。

色氨酸衍生物

色氨酸可以在腸道微生物群和組織細胞中代謝成不同的代謝物。細菌來源的色氨酸代謝物吲哚，如 3-丙酸吲哚 (IPA)，在肥胖個體的血液樣本中的含量低于正常體重對照樣本中的水平。

犬尿氨酸途徑負責將色氨酸降解為犬尿氨酸 (Kyn)、犬尿酸 (Kyna) 和喹啉酸。相反，在肥胖個體的血漿中Kyn 水平升高，這可能歸因于吲哚胺 2,3-雙加氧酶 1 (IDO1) 的酶活性增強。然而，一些腸道細菌編碼與真核 Kyn 途徑同源的酶。 

AHR信號通路

來自腸道微生物群的色氨酸衍生物和吲哚可以通過激活芳烴受體（AHR）信號通路促進前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞，從而調(diào)節(jié)脂肪組織發(fā)育。AHR 信號通路參與脂肪生成和脂肪細胞代謝的調(diào)節(jié)。

Kyna和GPR35

Kyna 通過激活 GPR35，促進脂肪組織中的脂肪酸氧化、產(chǎn)熱和抗炎基因表達，從而抑制高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠體重增加并改善葡萄糖耐量。

Kyna 和 GPR35 增強了脂肪細胞中 PGC1α 的表達和細胞呼吸，并增加了Rgs14的基因表達水平，從而增強了 β-腎上腺素能受體的信號傳導。相反， Gpr35的基因缺失會導致體重逐漸增加、葡萄糖不耐受以及對高脂肪飲食的敏感性增加。

此外，Gpr35基因敲除小鼠表現(xiàn)出運動引起的脂肪組織褐變受損。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的途徑，腸道微生物群衍生的代謝物通過該途徑進行交流以調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)。

IDO1酶活性

在肥胖癥中，IDO1酶活性增加，與腸道中的活性增強相關(guān)，導致色氨酸代謝色氨酸代謝從吲哚衍生物和 IL-22 的產(chǎn)生轉(zhuǎn)變?yōu)?/strong>犬尿氨酸的產(chǎn)生。研究表明，抑制或刪除IDO1可以改善胰島素敏感性，保護腸道屏障，減少代謝性內(nèi)毒素血癥和炎癥，以及改變肝臟和脂肪組織中的脂質(zhì)代謝。

脂肪組織可能是 Kyn 的主要直接來源

體內(nèi)研究表明，IDO1基因和蛋白質(zhì)在脂肪細胞中表達。消耗脂肪細胞中的Ido1可以防止Kyn的積累，并保護小鼠免于肥胖。有趣的是，這種效應背后的機制仍然涉及 AHR 的激活，因為從脂肪細胞中基因去除Ahr會抵消 Kyn 171的影響。

腸道微生物影響miR-181表達，調(diào)節(jié)脂肪代謝

研究還表明，腸道微生物群產(chǎn)生的色氨酸衍生代謝物控制小鼠白色脂肪細胞中 miR-181 家族的表達，從而調(diào)節(jié)能量消耗和胰島素敏感性。此外，腸道微生物群-miR-181軸的失調(diào)會導致小鼠肥胖、胰島素抵抗和WAT炎癥的發(fā)生。?在一組按體重百分位數(shù)分類的兒童中發(fā)現(xiàn)，肥胖患者 WAT 中的 miR-181 表達和色氨酸?衍生代謝物的血漿豐度失調(diào)。

生物活性脂質(zhì)

生物活性脂質(zhì)是一類源自脂質(zhì)（脂肪酸、磷脂和鞘脂）的信號分子，參與廣泛的生物活動，包括炎癥、疼痛調(diào)節(jié)、血壓調(diào)節(jié)、細胞生長和分化、細胞凋亡（程序性細胞死亡）和免疫反應。

宿主和腸道微生物群產(chǎn)生的生物活性脂質(zhì)可以影響微生物群的組成和活性以及各種宿主代謝過程。

 ★ 膽汁酸  

膽汁酸的生產(chǎn)和調(diào)節(jié)

膽汁酸由肝臟產(chǎn)生，但受到微生物群的活性和組成的高度調(diào)節(jié)。膽汁酸在與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合后，被儲存在膽囊中，隨后在進食時釋放到小腸中。

脂質(zhì)消化和吸收

膽汁酸的釋放有助于膳食脂肪的消化和吸收。它們使脂肪乳化，增加了脂肪酶的作用效率，從而促進了脂質(zhì)的分解和脂溶性維生素的吸收。

膽汁酸循環(huán)

大約95%的膽汁酸在小腸的回腸部分被重吸收，并被運回肝臟重新分泌，形成了一種高效的循環(huán)。這個過程影響了膽固醇的代謝和體內(nèi)膽汁酸的總量。

膽汁酸作為信號分子

膽汁酸不僅僅是消化助手，它們還能作為信號分子，發(fā)揮激素的作用，影響葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝。膽汁酸通過激活特定的受體，如G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（TGR5），來調(diào)節(jié)代謝過程。

TGR5受體的作用

TGR5受體廣泛分布于多種組織，特別是在棕色脂肪組織（BAT）中高度表達。通過TGR5受體，膽汁酸可以激活與脂質(zhì)代謝、能量消耗和炎癥相關(guān)的信號和基因表達。

膽汁酸對能量代謝的影響

膽汁酸可以增加脂肪分解和底物可用性，改善線粒體功能和線粒體β-氧化，從而影響能量代謝。例如，口服補充CDCA可以增加棕色脂肪組織的活性和全身能量消耗。

膽汁酸與腸內(nèi)分泌激素的相互作用

在腸內(nèi)分泌L細胞上表達的TGR5受體與胃腸道激素如PYY和GLP1的釋放有關(guān)，這些激素對維持能量平衡和代謝調(diào)節(jié)至關(guān)重要。

  ★ 內(nèi)源性大麻素   

eCB 系統(tǒng)以其廣泛的生理作用而聞名，包括調(diào)節(jié)食欲（即能量代謝）、葡萄糖和脂質(zhì)代謝，以及其在免疫、炎癥以及微生物群與宿主之間相互作用中的作用。

第一個發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性內(nèi)源性大麻素是 anandamide（N-花生四烯酰乙醇酰胺），它既是 CB1 又是 CB2 配體；

第二個被鑒定的內(nèi)源性大麻素受體配體是2-花生四烯酰甘油。

對小鼠、大鼠和人類的幾項開創(chuàng)性研究表明，eCB 參與脂肪組織的代謝，并且 eCB 系統(tǒng)的激活促進脂肪生成。

eCB系統(tǒng)在腸道屏障功能、腸道微生物群和脂肪組織代謝發(fā)揮重要作用

具體來說，在小鼠中，肥胖和糖尿病期間 anandamide 的存在增加，這通過 CB1 依賴性機制觸發(fā)腸道通透性。此外，當使用有效的 eCB 激動劑藥理激活 eCB 系統(tǒng)時，它會增加脂肪生成并破壞腸道屏障。滲透性的增加進一步放大了血流中 LPS（即代謝性內(nèi)毒素血癥）的水平，擾亂了腸道屏障并影響了整個腸道和脂肪組織中的 eCB 系統(tǒng)。

在肥胖的病理狀態(tài)下，eCB 張力的改變和 LPS 水平的升高導致脂肪生成失調(diào)，使最初的不平衡長期存在，并建立一個有害的循環(huán)，導致脂肪組織代謝發(fā)生改變。這是一種將腸道微生物群與腸道 eCB 系統(tǒng)連接起來的新型病理生理學機制，在調(diào)節(jié)脂肪生成方面發(fā)揮著重要作用。

脂肪生成與eCB系統(tǒng)

脂肪生成受到內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)和脂多糖（LPS）之間反饋回路的影響。肥胖與eCB系統(tǒng)的變化、血漿LPS水平升高以及腸道微生物群組成的破壞有關(guān)。

腸道微生物群與代謝

肥胖和糖尿病小鼠的腸道微生物群組成發(fā)生了變化，這與代謝功能的變化和eCB系統(tǒng)功能的變化有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)在飲食誘導的肥胖小鼠模型和無菌小鼠中也得到了證實。

NAPEPLD酶的重要性

NAPEPLD酶在脂肪細胞中參與生物活性脂質(zhì)的合成，對維持正常的代謝功能至關(guān)重要。小鼠模型顯示，缺乏NAPEPLD酶導致自發(fā)的肥胖、胰島素抵抗和炎癥，即使在正常熱量飲食下也是如此。

NAPEPLD酶缺陷小鼠的腸道微生物群轉(zhuǎn)移到無菌小鼠后，可以復制出類似的代謝表型，包括減少的產(chǎn)熱程序和腸道微生物群的改變。

NAPEPLD酶的失調(diào)可能導致代謝并發(fā)癥。

總之，所有證據(jù)都表明宿主 eCB 系統(tǒng)和腸道微生物群之間存在雙向通訊。然而，還需要進一步研究來找出幾個潛在的新治療靶點。

  ★  氧脂質(zhì)  

氧脂質(zhì)是一類多樣化的生物活性脂質(zhì)分子，源自多不飽和脂肪酸的氧化。腸道微生物群對氧脂素介導的炎癥過程有影響。

12,13-DiHOME是一種由亞油酸通過細胞色素 P450 和可溶性環(huán)氧化物水解酶的作用形成的氧脂素。12,13-DiHOME 主要由 BAT 或米色脂肪組織產(chǎn)生，運動、飲食和溫度等因素會影響其在體內(nèi)的濃度。它具有調(diào)節(jié)脂肪組織中脂肪酸的攝取和寒冷暴露期間的體溫調(diào)節(jié)的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，28 名肥胖青少年男性的 12,13-DiHOME 濃度低于 28 名體重正常的同齡男性，并且隨著劇烈運動而增加。在高脂肪飲食誘導的肥胖小鼠中，給予 12,13-diHOME 兩周可促進脂肪酸轉(zhuǎn)運至 BAT，降低循環(huán)甘油三酯濃度并增加 BAT中LPL（一種水解脂蛋白中甘油三酯的酶）的基因表達。

一些腸道細菌可以產(chǎn)生并分泌 12,13-diHOME。例如，在Welbionis Dysosmobacter產(chǎn)生的幾種生物活性脂質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了 12,13-diHOME ，將這種細菌給予小鼠可顯著減少（P ?< 0.001）高脂飲食引起的 BAT 變白并增加線粒體活性。

  ★  琥珀酸和 GPR91 的作用  

琥珀酸是三羧酸循環(huán)（也稱為檸檬酸循環(huán)或克雷布斯循環(huán)）的中間體，是細胞代謝和能量穩(wěn)態(tài)的核心。

代謝調(diào)節(jié)

琥珀酸通過在脂肪細胞上的GPR91參與代謝調(diào)節(jié)，它可以由微生物通過碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生，作為分解代謝物出現(xiàn)。

微生物產(chǎn)物的重要性

琥珀酸作為微生物產(chǎn)物，在消耗膳食纖維時對代謝健康有益，例如通過普雷沃氏菌的作用增加琥珀酸的產(chǎn)生。Akkermansia muciniphila等琥珀酸生產(chǎn)者與肥胖、糖尿病和代謝紊亂有負相關(guān)性。

克羅恩病中的琥珀酸水平

克羅恩病患者的血漿琥珀酸水平顯著高于健康對照組，且在活動性克羅恩病患者的脂肪組織中，SUCNR1的表達更高。

琥珀酸鹽可能在克羅恩病中促進白色脂肪細胞向米色脂肪細胞的轉(zhuǎn)變。

GPR91的作用

GPR91在小鼠白色脂肪組織（WAT）中高度表達，并調(diào)節(jié)脂肪量和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在Gpr91敲除的小鼠模型中，GPR91的缺失影響新陳代謝和體重，但具體效果（增重/減重）取決于實驗條件。

Gpr91敲除小鼠在常規(guī)飲食下表現(xiàn)出較小的WAT隔室、較小的脂肪細胞、增加的能量消耗和改善的葡萄糖調(diào)節(jié)。

GPR91可能是肥胖、高血壓和糖尿病治療的潛在靶點。

這些研究結(jié)果揭示了琥珀酸和GPR91在能量代謝和脂肪組織功能中的重要作用，以及在疾病狀態(tài)下可能的病理作用。這為未來的治病策略提供了新的方向。

06

脂肪組織微生物群

目前的人類研究表明，個體的脂肪組織中存在微生物群特征，并且該特征可能根據(jù)宿主的代謝負擔而不同。在本節(jié)中，我們討論這個新課題，重點關(guān)注以下幾個方面：

1）檢測和表征脂肪組織微生物群的方法和挑戰(zhàn)；

2)  微生物從腸道轉(zhuǎn)移到脂肪組織的潛在來源和機制；

3）脂肪組織微生物群在不同脂肪庫和代謝條件下的多樣性和功能作用；

4)  對未來研究和治療干預的影響和前景。

檢測和表征脂肪組織微生物群的方法和挑戰(zhàn)

研究脂肪組織微生物群的主要挑戰(zhàn)之一是確保微生物檢測方法的可靠性和有效性。多項研究使用基于 16S rRNA基因的細菌定量來識別和比較不同脂肪組織庫和代謝條件下的微生物譜。然而，這種方法具有一些局限性，例如環(huán)境或試劑來源污染的風險、一些引物和探針的低靈敏度和特異性、以及難以區(qū)分活細菌和死細菌。

微生物從腸道轉(zhuǎn)移到脂肪組織的可能途徑

微生物從腸道轉(zhuǎn)移到脂肪組織的起源和途徑尚不完全清楚，但已經(jīng)提出了幾種機制。

1.

一種可能性是細菌或其成分通過增加腸道通透性穿過腸道屏障，這通常在肥胖和 2 型糖尿病中。

2.

另一種可能性是細菌或其遺傳物質(zhì)被免疫細胞主動運輸，例如巨噬細胞或樹突細胞，從腸道相關(guān)淋巴組織遷移到脂肪組織。

3.

第三種可能性是細菌或其成分由門靜脈或淋巴系統(tǒng)攜帶至肝臟或其他器官，在那里它們可以影響局部或全身炎癥和代謝。

脂肪組織微生物群，在不同脂肪庫和代謝條件下的多樣性和功能作用

脂肪組織微生物群的多樣性和功能作用可能會因多種因素而異，例如脂肪庫的解剖位置、宿主的代謝狀態(tài)以及與其他宿主因素的相互作用。

例如，患有或不患有 2 型糖尿病的肥胖個體的不同脂肪組織庫（皮下、腸系膜、網(wǎng)膜和肝臟）具有不同的微生物特征，并且這些特征與 BMI 無關(guān)。

組織特異性定量、分類和組成細菌特征與組織依賴性炎癥標記物和代謝特征相關(guān)。

與體重正常的個體相比，肥胖個體的 SAT 細菌載量較高，細菌多樣性較低，這些差異與脂質(zhì)代謝和炎癥相關(guān)基因表達的改變有關(guān)。

母乳中特定細菌的存在及其起源之間的聯(lián)系

脂肪組織微生物群背景下的另一個重要挑戰(zhàn)，涉及母乳中特定細菌的存在及其起源之間的聯(lián)系，以及最終與“粉紅色”脂肪細胞發(fā)育的可能聯(lián)系。

“粉紅色”脂肪細胞是一種可以發(fā)現(xiàn)的獨特脂肪細胞在懷孕和哺乳期小鼠的皮下脂肪庫中。這些粉紅色脂肪細胞是源自皮下白色脂肪細胞的特殊細胞，產(chǎn)生并釋放乳汁。

越來越多的證據(jù)表明，它們經(jīng)歷了一個轉(zhuǎn)分化的過程，成為乳腺肺泡上皮細胞。證據(jù)還支持這樣的假設：轉(zhuǎn)分化可以以可逆的方式從白色到粉色、粉色到棕色以及棕色到肌上皮細胞發(fā)生。

在母乳中發(fā)現(xiàn)了具有獨特組成的微生物群。健康女性的乳汁中細菌含量通常較低，主要包括葡萄球菌、鏈球菌、乳酸菌和其他革蘭氏陽性菌，如棒狀桿菌、丙酸桿菌和雙歧桿菌，但也可以發(fā)現(xiàn)來自嚴格厭氧菌的DNA。它由協(xié)調(diào)的微生物群和互連網(wǎng)絡構(gòu)成。

關(guān)鍵的未知因素之一是乳腺組織以及最終母乳中微生物群的改變是否可能影響乳房健康、乳腺脂肪組織以及從白色脂肪細胞到粉紅色脂肪細胞的轉(zhuǎn)分化。值得注意的是，除了初乳和牛奶之外，無論是否哺乳的女性的乳腺組織都可能含有微生物群，這可能對乳腺癌的發(fā)生、進展和治療產(chǎn)生影響。

對未來研究和治療干預的影響和前景

脂肪組織微生物群的研究是一個新穎且有前途的研究領域，可能為代謝疾病的病理生理學和治療提供新的見解。然而，許多懸而未決的問題和挑戰(zhàn)仍然需要解決。例如：

脂肪組織微生物群與代謝結(jié)果之間的因果關(guān)系是什么？

飲食、生活方式、遺傳、藥物或其他環(huán)境因素如何影響脂肪組織微生物群？

我們?nèi)绾尾倏v或調(diào)節(jié)脂肪組織微生物群以改善代謝健康？

需要更多的縱向、介入和機制研究，以及脂肪組織微生物群數(shù)據(jù)采樣、處理、分析和報告的標準化方案，來回答這些問題。

07

腸道-脂肪軸以及肥胖和胰島素抵抗生物標志物尋找

對腸道微生物群和脂肪組織之間復雜相互作用的研究揭示了一種有趣的相互作用，這種相互作用遠遠超出了消化和新陳代謝的范圍。

腸道微生物群影響各種生理過程，包括能量穩(wěn)態(tài)、炎癥和胰島素敏感性。腸道-脂肪軸代表了一個雙向通訊系統(tǒng)，涉及腸道微生物群和脂肪組織之間交換的信號分子、代謝物和免疫介質(zhì)。

脂肪組織曾經(jīng)被認為是惰性能量儲存庫，現(xiàn)在被認為是一種活躍的內(nèi)分泌器官，可以釋放脂肪因子、細胞因子和其他具有全身效應的因子。另一方面，腸道微生物群產(chǎn)生一系列影響宿主代謝和免疫反應的代謝物。腸道微生物群和脂肪組織之間的這種動態(tài)相互作用為識別與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)的生物標志物開辟了新途徑。

這種相互作用產(chǎn)生的潛在生物標志物有望識別有代謝紊亂風險的個體，從而實現(xiàn)早期干預和個性化策略，以減輕肥胖的影響并提高胰島素敏感性。

與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)的生物標志物

微生物多樣性和組成

腸道微生物群多樣性和特定微生物類群豐度的改變與肥胖和胰島素抵抗有關(guān)。例如，脂肪細胞直徑、葡萄糖和胰島素敏感性的替代指標似乎與人類中阿克曼氏菌的豐度密切相關(guān)。皮下白色脂肪細胞直徑與A. muciniphila豐度呈負相關(guān)，A. muciniphila豐度高的個體具有較低的平均脂肪細胞大小。盡管由于許多混雜因素和巨大的個體差異而仍存在激烈爭論，但某些微生物（核心）特征的識別，可以作為代謝功能障礙的早期指標。

代謝物

微生物代謝物，例如短鏈脂肪酸、次級膽汁酸和三甲胺-N-氧化物，可以反映腸道微生物群活動，并可能預測肥胖和胰島素抵抗的風險。

短鏈脂肪酸水平的增加還與體重、脂肪量、腰圍、空腹血糖、胰島素抵抗和炎癥的減少有關(guān)。

次級膽汁酸水平升高與體重指數(shù)、腰臀比、空腹血糖、胰島素抵抗和炎癥降低有關(guān)。

三甲胺-N-氧化物水平的增加與體重指數(shù)、腰圍、體脂百分比、空腹血糖、胰島素抵抗、血壓、炎癥和氧化應激的增加相關(guān)。

脂肪因子和炎癥標志物

受脂肪組織健康影響的大量脂肪因子和炎癥標記物的循環(huán)水平可以作為肥胖相關(guān)胰島素抵抗的指標。

對飲食的代謝反應

腸道微生物群對飲食干預反應的個體差異可能與肥胖風險和胰島素敏感性相關(guān)，為個性化飲食建議打下了基礎。

微生物-宿主相互作用基因

影響腸道微生物與宿主之間相互作用的遺傳變異可能導致肥胖和胰島素抵抗易感性，為風險評估提供遺傳標記。

08

從實驗室轉(zhuǎn)移到臨床：主要挑戰(zhàn)

盡管過去幾年人們對腸道微生物群和脂肪組織之間的相互作用獲得了寶貴的見解，但將體外和動物研究的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人類仍然特別具有挑戰(zhàn)性。

動物模型固有的局限性

無菌小鼠在沒有腸道微生物群的情況下飼養(yǎng)，可以深入了解某些腸道細菌或細菌組合的作用。然而，這些小鼠在發(fā)育過程中缺乏微生物相互作用，因此代謝發(fā)生改變并損害免疫系統(tǒng)功能，這可能無法準確反映人類生理學。

遺傳性肥胖小鼠（如ob/ob和db/db小鼠）有助于我們了解肥胖的病理生理學，但它們的遺傳基礎限制了它們向人類肥胖的轉(zhuǎn)化，因為瘦素和瘦素受體缺陷在人類中很少見，而且突變會導致重大肥胖代謝調(diào)節(jié)途徑的破壞。

物種差異與研究成果轉(zhuǎn)化的復雜性

另一方面，高脂肪飲食的肥胖小鼠模仿了人類肥胖的某些方面，但未能復制該疾病的多因素性質(zhì)。遺傳和生活方式因素在人類肥胖中起著重要作用，并且很難在實驗室中復制。

由于物種之間的生物學差異，將動物模型的研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為人類也具有挑戰(zhàn)性。遺傳變異、飲食、腸道微生物群組成和環(huán)境影響各不相同，使得直接翻譯變得困難。動物模型常常過度簡化復雜的人類代謝途徑，并且無法解釋在人群中觀察到的異質(zhì)性。這是動物研究的結(jié)果在人類研究中經(jīng)常得不到證實的主要原因之一，也是為什么僅從動物實驗中獲得的數(shù)據(jù)必須謹慎解釋的原因之一。

腸道微生物群的個體差異和動態(tài)性

盡管許多動物研究表明，針對腸道微生物群及其代謝物的干預措施有望對抗肥胖和代謝紊亂，但設計臨床試驗來證實這些發(fā)現(xiàn)提出了獨特的挑戰(zhàn)。腸道微生物群表現(xiàn)出顯著的個體間差異，因此很難建立在不同人群中產(chǎn)生一致效果的標準化干預措施。更復雜的是，腸道微生物群是一個高度動態(tài)且復雜的生態(tài)系統(tǒng)，可能受到飲食、藥物、壓力和其他環(huán)境因素等多種因素的影響，并且腸道微生物群的變化可能需要一段時間才能顯現(xiàn)出來。

腸道微生物干預領域標準化的缺乏延伸到研究設計、樣本收集和數(shù)據(jù)分析，使得比較和評估這些干預措施的有效性變得極其困難。

干預參數(shù)的變異性

腸道微生物群干預的參數(shù)存在相當大的變異性。這種差異包括所使用的益生菌和益生元的類型、給藥劑量以及干預的持續(xù)時間和時機。不同的臨床和臨床前研究使用不同的菌株或菌株組合，因此比較它們的功效具有挑戰(zhàn)性。此外，最佳干預劑量和持續(xù)時間尚未確定，導致治療方案不一致。干預開始的時間和給藥途徑也不同，給研究帶來了額外的可變性。

數(shù)據(jù)收集缺乏標準化

樣本收集方法的變化，例如糞便收集技術(shù)、儲存條件和運輸方案，可能會影響腸道微生物群數(shù)據(jù)的質(zhì)量和一致性。此外，元數(shù)據(jù)（包括飲食信息、生活方式因素、藥物使用和臨床特征）的收集和報告在研究中通常不一致。缺乏標準化的數(shù)據(jù)收集程序阻礙了準確解釋和比較結(jié)果的能力。

糞便樣本的局限性

由于其非侵入性收集方法和足夠的生物量用于分析，糞便樣本仍然是大多數(shù)腸道微生物群研究的主要材料來源。然而，重要的是要認識到僅依靠糞便樣本時的局限性，因為糞便中的微生物群可能無法準確代表腸道內(nèi)不同位置的微生物群落，從而導致不完全了解對腸道微生物群的作用和對健康的影響。

腸道微生物群的空間異質(zhì)性

腸道微生物群沿著胃腸道的長度而變化，其影響因素包括環(huán)境變化、營養(yǎng)可用性以及從胃到大腸的不同氧氣水平。不同的微生物群落在這些不同的條件下茁壯成長。

粘膜與腸腔微生物群的差異

此外，腸腔（糞便）中的腸道微生物群可能與靠近腸壁的粘膜的腸道微生物群有很大不同。粘膜層是宿主與微生物相互作用發(fā)生的動態(tài)界面。附著于粘膜的微生物可以具有與內(nèi)腔中自由漂浮的微生物不同的作用和效果。此外，腸道不同部位的微生物群落可能具有不同的代謝活動。例如，結(jié)腸中的細菌通過發(fā)酵產(chǎn)生各種代謝物，對宿主健康產(chǎn)生系統(tǒng)性影響。僅研究糞便代謝物可能無法提供完整的信息，因為它們可能受到不同腸道部分細菌之間相互作用的影響。

微生物易位與系統(tǒng)性影響

最后，某些細菌或代謝物可以從腸腔轉(zhuǎn)移到身體的其他部位，可能影響遠處的器官和系統(tǒng)。了解易位動態(tài)和所涉及的特定微生物種群需要更全面的采樣策略，而不僅僅是糞便樣本。然而，迄今為止，尚無明確的易于臨床使用的生物標志物來全面反映腸道通透性及其動態(tài)。因此，盡管糞便提供了寶貴的見解，但認識到它們的局限性并解決準確描述整個胃腸道腸道微生物群的挑戰(zhàn)對于更全面地了解它們在健康和疾病中的作用至關(guān)重要。

腸道微生物群分析的技術(shù)挑戰(zhàn)

由于缺乏標準化技術(shù)和工作流程，分析腸道微生物群也面臨著自身的挑戰(zhàn)。不同的研究采用不同的方法來分析腸道微生物群，例如 16S rRNA 基因測序、鳥槍法宏基因組學或宏轉(zhuǎn)錄組學。每種方法都有其自身的優(yōu)點和局限性，技術(shù)的選擇會影響結(jié)果的準確性和全面性。

通過識別有助于各種生理過程的功能性細菌基因和途徑，使用鳥槍法測序和生化解釋的功能性宏基因組方法已成為微生物組研究的強大工具，但即使這種技術(shù)也有其局限性。除了高成本、數(shù)據(jù)解釋的復雜性和功能注釋的挑戰(zhàn)之外，鳥槍法宏基因組測序僅提供有關(guān)功能基因存在的信息，但可能無法完全捕獲有關(guān)基因表達和調(diào)控的信息。此外，不存在用于處理和分析腸道微生物群數(shù)據(jù)的標準化生物信息學流程。不同的質(zhì)量控制、分類分配和統(tǒng)計分析方法可能會導致比較研究結(jié)果的差異和困難。

雖然存在上述困難與挑戰(zhàn)，但科研的步伐不會就此停止。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，腸道微生物群分析的方法也將不斷改進。標準化的技術(shù)和工作流程的建立將有助于提高數(shù)據(jù)的可重復性和準確性，從而推動腸道微生物群研究突破。

09

結(jié) 語

與早期將脂肪細胞描述為儲存和釋放脂質(zhì)的簡單血管不同，我們越來越認識到脂肪細胞的復雜性。

當我們過量喂養(yǎng)脂肪細胞時，我們開始欣賞WAT對全身健康的無數(shù)貢獻。了解肥胖相關(guān)的脂肪細胞功能障礙如何導致疾病狀態(tài)，可能有助于開發(fā)新的細胞靶向策略，改善或恢復脂肪細胞功能。

雖然肥胖率持續(xù)上升，包括兒童肥胖率，但我們有了更多新興治療方法來解決肥胖和相關(guān)的合并癥。鑒于肥胖、脂肪細胞大小和脂肪細胞功能障礙之間的緊密聯(lián)系，減少脂肪量（和脂肪細胞大?。┑牟呗允呛芎玫闹委熌繕?。

技術(shù)和數(shù)據(jù)整合的進步將繼續(xù)為脂肪細胞如何受到體重增加的影響提供新的見解，并讓我們更清楚地了解肥胖和相關(guān)疾病中的脂肪細胞功能障礙。

因此，盡管存在挑戰(zhàn)，這方面的研究仍然充滿著無限的潛力和機遇。微生物組時代的重點是了解和利用腸道微生物群的潛力，包括其在不同脂肪組織中的作用，這無疑是未來醫(yī)學和醫(yī)療保健范式轉(zhuǎn)變的重要組成部分。

主要參考文獻：

Cani PD, Van Hul M. Gut microbiota in overweight and obesity: crosstalk with adipose tissue. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Dec 8. 

Hagberg CE, Spalding KL. White adipocyte dysfunction and obesity-associated pathologies in humans. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Dec 12.

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網(wǎng)址: 體重管理的微觀關(guān)鍵：脂肪組織、腸道菌群與肥胖的關(guān)聯(lián) http://www.u1s5d6.cn/newsview150162.html