在近期舉辦于阿根廷的 2024 世界腎臟病大會上，來自華盛頓大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究所的 Katherine 教授進行了題為 Diabetes and CKD: How Should I personalize Treatments 的演講，介紹了糖尿病和慢性腎臟病的綜合管理及個體化管理方案，包括藥物治療等方面的經(jīng)驗。現(xiàn)整理主要內(nèi)容，以供學習交流 ～

糖尿病和慢性腎臟病概況

目前，全球糖尿病的患病人數(shù)為 5.37 億人，保守估計到 2050 年此數(shù)字將會增長至 13 億。糖尿病不僅增加了患者發(fā)生并發(fā)癥的風險，而且據(jù)統(tǒng)計，約 40% 的 2 型糖尿病患者和 30% 的 1 型糖尿病患者已發(fā)展為糖尿病腎臟疾病。目前，慢性腎臟?。–KD）最常見的病因就是糖尿病腎病，幾乎占了所有 CKD 患者的一半。

圖 1 糖尿病和慢性腎臟病的流行情況

糖尿病腎臟疾病患者最常見的死因是心血管疾病，包括心力衰竭和動脈粥樣硬化。然而，死于腎衰竭的這部分患者也不容忽視。因此，當考慮新的治療方法和解決所有的風險因素時，既要考慮延緩腎衰竭的進展，還要考慮降低因心血管疾病死亡的風險。

糖尿病和慢性腎臟病的綜合管理

糖尿病和慢性腎臟病患者應接受綜合治療，以改善腎臟和心血管的預后，包括調(diào)整生活方式和增強自我管理，并在此基礎上結(jié)合一線藥物治療，根據(jù)患者的殘余風險評估，還需給予經(jīng)證實對心腎有益的其他藥物，并根據(jù)需要采取其他干預措施以進一步控制風險因素，改善患者預后。

圖 2 腎心風險因素管理

01

藥物治療

根據(jù) KDIGO 2022 慢性腎臟病患者的糖尿病管理指南，SGLT2 抑制劑和 ACEI/ARB 被推薦為一線治療方案，這一方案適用于腎小球濾過率（GFR）低至 20 mL/min/1.73㎡ 的患者，無論是否存在蛋白尿。

如果 SGLT-2 抑制劑療效夠好且患者 GFR 保持較好，則不必將二甲雙胍作為一線降糖治療方案，即不必以二甲雙胍作為起始治療。

此外，應對患者進行綜合管理，使用他汀類藥物以降低心血管風險。

02

病情監(jiān)測

應重視監(jiān)測，指南推薦每 3～6 個月檢測尿蛋白和 GFR 以進行風險因素評估，但講者認為應將監(jiān)測間隔縮短，以便及時對治療方案作出調(diào)整，從而降低患者的死亡風險。

03

綜合管理

應該對血壓、血糖和血脂制定個性化管理目標。

圖 3 改善糖尿病和慢性腎臟病患者預后的綜合方法

糖尿病和慢性腎臟病的治療藥物

01

SGLT2 抑制劑

SGLT2 抑制劑最初是因其心血管保護功能而受到關注。臨床試驗顯示，其不僅治療效果良好、安全性高，還能治療心力衰竭（恩格列凈、達格列凈）和動脈粥樣硬化，并顯著降低心血管死亡風險。

研究亦發(fā)現(xiàn)，SGLT2 抑制劑具有腎臟保護作用，可以改善顯著的 GFR 下降以及腎功能進展。即使是在已經(jīng)發(fā)展為 CKD 的高風險患者中，SGLT2 抑制劑的心腎保護作用仍存在。

圖 4 SGLT2 抑制劑的腎臟保護作用

No.1

作用機制

糖尿病患者的腎小球處于高濾過狀態(tài)，這是由于患者的入球小動脈擴張和出球小動脈收縮導致的。在血糖升高時，近端小管 SGLT2 受體表達上調(diào)，腎臟對葡萄糖和氯化鈉的重吸收增加。SGLT 2 抑制劑可以通過阻斷葡萄糖吸收和增加溶質(zhì)的遠端遞送來恢復腎小球的正常濾過狀態(tài)。

圖 5 SGLT2 抑制劑對腎血流動力學的影響

上述對腎臟的作用可能會產(chǎn)生全身影響，包括降低血壓、血容量、減少交感神經(jīng)活動，從而增加心肌供氧量并引發(fā)輕度酮癥（在此狀態(tài)下，β-羥丁酸是最佳的心肌供能物質(zhì)）。反過來，心臟功能得到改善也有助于腎功能的逐步恢復，這對糖尿病患者和非糖尿病患者均有益處。

此外，還有非受體介導的作用。SGLT2 抑制劑還能促進炎癥介質(zhì)的表達和糖酵解信號轉(zhuǎn)導因子增加，有利于細胞代謝以及減少炎癥反應，對腎臟及非腎臟細胞（如心肌細胞）均有積極影響。在心肌細胞中，SGLT2 抑制劑能直接阻斷葡萄糖進入細胞，減少細胞內(nèi)葡萄糖，減少糖酵解，這是一種對代謝有利的狀態(tài)，即細胞饑餓，實際上有助于保留細胞功能。

圖 6 SGLT2 抑制劑腎保護作用：受體和非受體機制

No.2

藥物應用

（1）藥物不良反應

由于患者尿液中的葡萄糖增多，導致糖尿病患者生殖器真菌感染風險升高；

使用 SGLT2 抑制劑不會增加急性腎損傷的風險；

酮癥酸中毒的風險增加，因此暫不建議 1 型糖尿病患者和胰島素水平低的 2 型糖尿病患者服用此類藥物。

（2）特殊人群

尚無在常染色體顯性多囊腎病患者中使用 SGLT2 抑制劑的數(shù)據(jù)；

尚無已經(jīng)接受免疫抑制治療的患者的數(shù)據(jù)；

尚無在腎移植受者中進行免疫抑制治療的試驗，也不清楚 SGLT2 抑制劑在接受腎移植的患者中的風險效益比。

（3）2024 KDIGO 指南推薦

推薦 3.7.1：對于 2 型糖尿病并 CKD 且 eGFR≥20 mL/min/1.73m² 的患者，推薦使用 SGLT2 抑制劑治療（1A）。

推薦 3.7.2：推薦使用 SGLT2 抑制劑治療以下成人 CKD 患者：① eGFR≥20 mL/min/1.73m² 且 UACR≥200 mg/g（≥20 mg/mmol）；② 心力衰竭，無論蛋白尿水平如何（1A）。

推薦 3.7.3：對于 eGFR 在 20～45 mL/min/1.73m² 且 UACR＜200 mg/g 的成人患者，建議使用 SGLT2 抑制劑治療。

02

GLP-1 受體激動劑

GLP-1 受體激動劑同樣具有心血管保護作用，主要是在改善動脈粥樣硬化方面，其中利拉魯肽和司美格魯肽已被證明可降低心血管死亡風險。而在腎臟獲益方面，GLP-1 受體激動劑可減少蛋白尿，防止 GFR 從早期到終末期的下降。研究顯示，即使在 GFR 低至 15 mL/min/1.73㎡ 的患者中，上述獲益仍然存在。

作用機制：在 1 型或 2 型糖尿病小鼠的臨床前模型中，觀察到 GLP-1 受體激動劑可作用于與腎臟相關的巨噬細胞和腸道 T 淋巴細胞，以發(fā)揮抗炎作用，減少腎小管間質(zhì)炎癥和纖維化。

圖 7 GLP-1 受體激動劑可作用于腎臟相關細胞，發(fā)揮抗炎作用

03

非奈利酮

FIDELIO 和 FIGARO 試驗證實了非奈利酮對糖尿病合并 CKD 患者具有明確的心腎保護作用，可降低心血管和腎臟終點風險（風險比為 0.87 和 0.82）。

作用機制：非奈利酮通過參與腎小管中電解質(zhì)轉(zhuǎn)運的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，以及高選擇性、強效拮抗腎心組織鹽皮質(zhì)激素受體，直接抑制和延緩因鹽皮質(zhì)激素過度活化所致的腎心炎癥纖維化和相關損傷。

圖 8 FIDELIO、FIGARO 試驗結(jié)果

臨床實例

患者，女，75 歲，患有慢性腎臟病、高血壓和 2 型糖尿病，4 個月內(nèi)因充血性心衰住院 3 次，因呼吸困難加重就診。

藥物使用情況：速尿 40 mg qd，美托洛爾 100 mg qd，氯沙坦 100 mg qd，二甲雙胍 1000 mg qd。

體格檢查：血壓 124/68 mmHg，肺部聽診雙側(cè)啰音，小腿水腫（1+）。

實驗室檢查：血清鉀 5.2 mEq/L，血清肌酐 1.5 mg/dL，eGFR 34 mL/min/1.73m²，UACR 800 mg/g，糖化血紅蛋白（HbA1c）6.8%。

其他輔助檢查：超聲心動圖 LVEF 36%，心力衰竭伴射血分數(shù)降低（HFrEF）。

01

以下優(yōu)化治療方案，你會怎么選？

A、每日添加恩格列凈 10 mg

B、使用沙庫巴曲纈沙坦 49/51 mg 替代氯沙坦

C、每日添加美托拉宗 5 mg

D、A 和 B

處理方案：D

隨訪及預后：由于患者存在高血鉀，治療時未使用 MRA。4 周后患者腎內(nèi)科門診就診，患者呼吸困難好轉(zhuǎn)，但仍有足底水腫痕跡。查血清鉀 4.6 mEq/L，血清肌酐 1.7 mg/dL，eGFR 31 mL/min/1.73㎡，UARC 420 mg/g。

02

下一步的優(yōu)化方案是什么？

A、每日添加美托拉宗 5 mg

B、將速尿增至 40 mg bid

C、開始服用非奈利酮 10 mg qd

D、A 和 B

處理方案：C

隨訪及預后：6 個月過去了，患者病情控制良好，未回醫(yī)院。

整理 | 戴冬君

配圖 | 講者 PPT

題圖 | 站酷海洛

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