本文作者：云也

近日，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的一群醫(yī)生自籌經(jīng)費(fèi)，從幾十公里外的醫(yī)院搬器材，完成了世界首例「去 ECMO 人造子宮」試驗(yàn)。消息引發(fā)了極大關(guān)注，「男性懷孕或成現(xiàn)實(shí)」甚至因此沖上微博熱搜。[1]

熱搜詳情

鄭大一附院的這個(gè)團(tuán)隊(duì)是國內(nèi)第一個(gè)，也是目前唯一一個(gè)在研究「人造子宮」的團(tuán)隊(duì)。

放眼全世界，在這個(gè)領(lǐng)域努力的團(tuán)隊(duì)有 5 個(gè)，人造子宮研究的進(jìn)程，可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過很多人想象。去年 9 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）甚至已經(jīng)開了個(gè)會(huì)，討論是否應(yīng)該批準(zhǔn)全球首個(gè)「人造子宮」技術(shù)的人體臨床試驗(yàn) [2]。

那次會(huì)議在全世界備受矚目，Nature 首頁發(fā)文討論《人造子宮的人體試驗(yàn)可能很快就會(huì)啟動(dòng)》，認(rèn)為這種技術(shù)走向人體試驗(yàn)「令人興奮」，首個(gè)人體試驗(yàn)或許會(huì)很快開始 [3]。

「人造子宮」似已呼之欲出，但是，這真的意味著機(jī)器代孕、男性生子的時(shí)代，就要來了嗎？

人體試驗(yàn)還沒做，「子宮工廠」早就火過一把了？

早在 1923 年，生理學(xué)家霍爾丹第一次提出了「人造子宮」的概念。他在劍橋大學(xué)開展了一次「體外發(fā)育」（Ectogenesis）的全面討論，認(rèn)為人類在 21 世紀(jì)將不再遵從原始的本能生兒育女，70% 的嬰兒來自「體外發(fā)育」。

99 年后，「世界首個(gè)人造子宮設(shè)施誕生」一度成為極具爭議性的話題之一——

2022 年底，一段 8 分鐘的短片引發(fā)全球熱議。

概念圖 圖源：Hashem Al-Ghaili

來自也門的分子生物學(xué)家兼電影制片人 Hashem Al-Ghaili 發(fā)布了一個(gè)視頻，直接用一段科幻片，把「人造子宮工廠」概念帶到了全世界面前。

他把這個(gè)工廠稱作「Ectolife」，希望「幫助女性避免分娩之痛，解決生孩子的各種問題」。

Hashem Al-Ghaili 聲稱，Ectolife 基于 「超過 50 年的開創(chuàng)性科學(xué)研究」，8 分鐘短片全面展示了它的強(qiáng)大功能：75 個(gè)最先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室，每個(gè)有多達(dá) 400 個(gè)人造子宮，每年可以孵化 30,000 名嬰兒。

圖源：Hashem Al-Ghaili

視頻科技感拉滿、藍(lán)圖驚世駭俗，雖然只是概念片，雖然「超過 50 年的開創(chuàng)性科學(xué)研究」還只是在動(dòng)物身上的試驗(yàn)，但「人造子宮」研究的進(jìn)程，可能確實(shí)已超乎很多人的想象。

機(jī)器代孕？男性生子？

費(fèi)城兒童醫(yī)院（CHOP）是「人造子宮」的先驅(qū)，EXTEND 是其在研多年的「人造子宮」系統(tǒng)。2017 年，CHOP 發(fā)表了一項(xiàng)研究結(jié)果，宣布完成了對(duì)在生理上相當(dāng)于妊娠 23/24 周的人類胎兒的胎羊的情況監(jiān)測(cè)。

「人造子宮」中的胎羊 圖源：參考資料 3

胎羊的產(chǎn)前肺部發(fā)育與人類非常相似，是此類活體試驗(yàn)的優(yōu)選動(dòng)物。胎羊從母體子宮轉(zhuǎn)移到模擬產(chǎn)前充滿液體環(huán)境的 EXTEND 內(nèi)，成功發(fā)育了 28 天。

世界各國還有許多殊途同歸的研究。例如密歇根大學(xué)的裝置為「人造胎盤」，試驗(yàn)胎羊成功存活并在 16 天內(nèi)發(fā)育出了肺和大腦的功能。[3]

「人造子宮」的概念，甚至國外部分團(tuán)隊(duì)展示的模型，都充滿了科幻感。

荷蘭埃因霍芬理工大學(xué)的人造子宮模型，圖片來源：TUeCursor

而在上圖這個(gè)夸張的模型之后，埃因霍芬大學(xué)后續(xù)的研究卻非常腳踏實(shí)地。他們將重點(diǎn)放在了對(duì)極早產(chǎn)兒的救治研究，建立了圍產(chǎn)期生命支持伙伴體系。

根據(jù)他們專家團(tuán)隊(duì)的介紹，在十年內(nèi)有可能通過孵化器 2.0 顯著提高極早產(chǎn)兒的生存機(jī)會(huì)和生活質(zhì)量。[4]

圖源：參考資料 4

同樣，想要了解鄭大一附院團(tuán)隊(duì)完成的這項(xiàng)世界首例究竟有何意義，也要從實(shí)際應(yīng)用的角度，重新審視人造子宮技術(shù)。

與大多數(shù)人認(rèn)知中的「機(jī)器代孕」、「男性生子」不同，團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)者趙高峰主任認(rèn)為，這項(xiàng)技術(shù)目前更重要的功能，是滿足目前生殖醫(yī)學(xué)的需要、解決臨床上如何在胎兒時(shí)期進(jìn)行治療的真實(shí)問題。

也正因如此，他們沒有把國外人造子宮動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都采用的 ECMO 當(dāng)成理所應(yīng)當(dāng)。ECMO 維護(hù)成本高，且容易形成血栓、出血或感染，直接讓母體給體外的胎兒直接提供支持，也是可行之路。

試驗(yàn)用的也是一只孕羊，距離生產(chǎn)還有 1 個(gè)月。團(tuán)隊(duì)將胎羊從母體子宮取出，放置到人工羊水中，分離出臍帶動(dòng)、靜脈，與母體建立并體循環(huán)，靠母體維持胎羊的生命體征，而不使用 ECMO。

一個(gè)小時(shí)后，胎羊生命體征一切正常，他們將臍帶徹底離斷，將胎羊放置于盛滿人工羊水的恒溫箱內(nèi)。最終，胎羊成功存活 90 分鐘。

這也意味著，世界首例「去 ECMO 人造子宮」實(shí)驗(yàn)初步成功，驗(yàn)證了「去 ECMO」的理念可行。[1]

人體試驗(yàn)都要來了？FDA：先解決這四個(gè)問題再說

動(dòng)物試驗(yàn)在不斷成功，人體試驗(yàn)也已經(jīng)提上議事日程。

去年 9 月，美國 FDA 進(jìn)行了為期 2 天的獨(dú)立顧問會(huì)議來討論人造子宮的人體試驗(yàn)該怎么做，且公開了所有會(huì)議議程的詳細(xì)文件。

這次討論的主角，就是前述費(fèi)城兒童醫(yī)院（CHOP）的人造子宮裝置，即新生兒發(fā)育子宮外環(huán)境（EXTEND）。Nature News 在專題討論中指出，研究人員認(rèn)為 EXTEND 是目前最接近人體試驗(yàn)的方案 [5]。

早產(chǎn)造成了大量的新生兒死亡和兒童長期患病率，妊娠少于 28 周的超早產(chǎn)情況尤為嚴(yán)重。FDA 在簡報(bào)中認(rèn)為，這些不良后果很大程度可歸因于現(xiàn)代 NICU 治療，還無法充分支持極端器官不成熟，同時(shí)目前的干預(yù)措施有可能增加了醫(yī)源性傷害 [6]。

現(xiàn)行早產(chǎn)兒支持體系和人造子宮對(duì)比 圖源：參考資料 6

這次討論并未披露未來人體試驗(yàn)的方案，但從公開的會(huì)議材料可知，人造子宮技術(shù)（AWT）的人體試驗(yàn)將延續(xù)在胎羊中的原理，還是主要采用體外膜氧合（ECMO）通過血管插管，提供人工胎盤形式的營養(yǎng)支持和氣體交換、遞送藥物 [6]。

AWT 有望在極端早產(chǎn)和妊娠后期之間的幾周關(guān)鍵時(shí)期，模擬子宮環(huán)境，為器官發(fā)育成熟爭取時(shí)間。人體試驗(yàn)的研究目的為獲取該技術(shù)支持早產(chǎn)兒正常生長和器官成熟安全性和有效性的臨床證據(jù)。

FDA 兒科咨詢委員會(huì)公開了一份簡報(bào)文件，指出了想要進(jìn)行人體試驗(yàn)必須解決的 4 大問題 [7]。

FDA 對(duì)委員會(huì)提出的問題

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1、動(dòng)物試驗(yàn)基礎(chǔ)是否足夠

鑒于物種間差異，需補(bǔ)充規(guī)定動(dòng)物試驗(yàn)需將關(guān)鍵器官系統(tǒng)的發(fā)育和成熟作為有效性終點(diǎn)，將血液相容性（溶血、出血、血栓）、臨床生化穩(wěn)定性、組織損傷、器官功能障礙、死亡等作為安全性終點(diǎn)。

同時(shí)，試驗(yàn)需有足夠的樣本量、持續(xù)時(shí)間、臨床使用時(shí)間、風(fēng)險(xiǎn)、歷史先例、探索性數(shù)據(jù)安全性、器械性能、人為因素生理評(píng)估、臨床病理和組織病理學(xué)評(píng)估。

2、目前臨床數(shù)據(jù)是否能支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

鑒于 AWT 動(dòng)物模型和臨床數(shù)據(jù)有限，一些早產(chǎn)兒結(jié)局臨床研究可以納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估參考。例如，最新文獻(xiàn)支持 ECMO 能讓新生兒顱內(nèi)出血發(fā)生率降低，但早產(chǎn)兒的出血率（21%）仍高于足月（7%）。出生后過渡到 AWT 期間的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性究竟如何，應(yīng)予考慮。

3、知情同意和兒童保護(hù)問題

參與試驗(yàn)的是早產(chǎn)兒，除非能夠證明風(fēng)險(xiǎn)極小，否則必須提供直接臨床效益前景、有合理的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期，及至少一種替代療法，同時(shí)必須征得監(jiān)護(hù)人許可。同時(shí)，父母可能對(duì)療法理解不到位、情緒不佳、心理壓力大，需由研究者、外科醫(yī)生、新生兒醫(yī)生、生物倫理學(xué)家一同設(shè)計(jì)研究、履行告知。

4、安全監(jiān)測(cè)問題

人體試驗(yàn)應(yīng)特別關(guān)注胎兒圍生期死亡、早產(chǎn)兒關(guān)鍵疾病、住院期死亡等不良事件。FDA 預(yù)計(jì)，人體試驗(yàn)最初將一次招募和治療一名受試者。后續(xù)加入其他受試者時(shí)，應(yīng)考慮納入預(yù)后較好的嬰兒（如存活率 20～50%），與常規(guī)治療比較，評(píng)估生存和長期神經(jīng)發(fā)育等結(jié)果。

然而，這次討論時(shí)至今日也未有結(jié)果。FDA 在當(dāng)時(shí)發(fā)表的簡報(bào)中指出，人造子宮的研究很有前途，對(duì)于尚未解決的監(jiān)管和倫理問題需要進(jìn)一步討論，對(duì)媒體和公眾暫不公開更多信息。

無論是我國醫(yī)生剛剛成功的研究，還是 FDA 討論的早產(chǎn)兒支持治療，都是疾病治療的手段。

倘若真的往「子宮工廠」的方向發(fā)展，是會(huì)造福更多人，還是打開潘多拉魔盒，遠(yuǎn)未可知。

策劃：云也 | 監(jiān)制：carollero、gyouza

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