生命科學(xué)

Life science

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其主要特征包括大腦中β-淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白形成的纖維纏結(jié)等。在AD病理出現(xiàn)的同時(shí)，AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元的活性并非單純地下降，反而通常還會(huì)出現(xiàn)異常的興奮與抑制失衡，這種異常的神經(jīng)元興奮性被認(rèn)為是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的關(guān)鍵機(jī)制，驅(qū)動(dòng)了AD相關(guān)的神經(jīng)退行性病變發(fā)生。然而，AD腦內(nèi)神經(jīng)元異常興奮性的發(fā)生機(jī)制尚不明確，這也是該領(lǐng)域公認(rèn)的重要謎團(tuán)之一。

近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心申勇教授團(tuán)隊(duì)在Cell Press細(xì)胞出版社旗下期刊Neuron在線發(fā)表題為“BACE1-dependent cleavage of GABAA receptor contributes to neural hyperexcitability and disease progression in Alzheimer’s disease”的研究論文，報(bào)道了相關(guān)研究進(jìn)展。β-分泌酶（BACE1）是一種與AD病理密切相關(guān)的蛋白酶。這項(xiàng)研究鑒定出BACE1的新底物——GABAA受體（GABAAR）β亞基，并且發(fā)現(xiàn)正是AD患者腦內(nèi)升高的BACE1過度切割GABAAR β亞基，導(dǎo)致GABAAR這一抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體功能受損，促進(jìn)了神經(jīng)元過度興奮，最終加劇淀粉樣斑塊沉積和認(rèn)知功能障礙。

為了深入解析AD神經(jīng)元過度興奮的原因，研究團(tuán)隊(duì)采用了能夠模擬AD患者淀粉樣斑塊病理特征的APP23轉(zhuǎn)基因小鼠模型。APP23小鼠在3月齡時(shí)出現(xiàn)空間記憶障礙；6-9月齡開始形成淀粉樣斑塊。

研究顯示，在3月齡時(shí)，尚未出現(xiàn)淀粉樣斑塊的APP23小鼠海馬齒狀回顆粒細(xì)胞已經(jīng)表現(xiàn)出顯著的過度興奮，這一現(xiàn)象與GABAAR介導(dǎo)的抑制性電流減少密切相關(guān)。而在12月齡時(shí)，AD小鼠的顆粒細(xì)胞中神經(jīng)元依然過度興奮。這與在AD病人腦內(nèi)觀察的現(xiàn)象一致，說明神經(jīng)元異常興奮性在AD發(fā)生的早期已經(jīng)存在。

此前的研究證據(jù)表明，GABAAR功能受損可能會(huì)促進(jìn)神經(jīng)興奮過度和認(rèn)知障礙，包括AD和癲癇。在最新研究中，作者分析了小鼠和AD患者腦組織中GABAAR不同亞基及BACE1的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)GABAAR β1/2/3亞基的減少可能是導(dǎo)致腦內(nèi)抑制性電流功能損傷的機(jī)制。下一個(gè)問題自然是，這些減少的亞基去哪了？研究團(tuán)隊(duì)在AD患者以及APP23小鼠腦內(nèi)均觀察到了GABAAR β1/2/3亞基的片段，這提示作者，其減少可能由異常的蛋白酶切割所導(dǎo)致。

更進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，切割淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的關(guān)鍵蛋白酶BACE1，正是切割GABAAR β亞基的蛋白酶。AD病人腦內(nèi)的BACE1上調(diào)，導(dǎo)致GABAAR β亞基的過度切割，損傷了其介導(dǎo)的抑制性電流。由此，這一工作首次證實(shí)了BACE1在調(diào)控神經(jīng)元興奮性中的直接作用。為進(jìn)一步探討神經(jīng)元異常興奮性病理意義，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種無法被剪切的GABAAR β3亞基突變體亞型。在APP23小鼠海馬中表達(dá)這種突變亞型后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)小鼠顆粒細(xì)胞的過度興奮得到了顯著改善，其海馬區(qū)的淀粉樣蛋白斑塊面積減少了84%，空間記憶能力也恢復(fù)至接近正常水平。這組實(shí)驗(yàn)表明，靶向BACE1對(duì)GABAAR β亞基的剪切，能夠改善神經(jīng)元異常興奮，并助于緩解AD的病理進(jìn)展。

由此，該研究不僅首次揭示了AD病人腦內(nèi)神經(jīng)元興奮性的發(fā)生機(jī)制，即BACE1對(duì) GABAAR β亞基的異常剪切作用，損害了神經(jīng)元的抑制性功能，導(dǎo)致了AD神經(jīng)元興奮性的發(fā)生，還揭示了早期干預(yù)神經(jīng)元過度興奮可能在AD的預(yù)防和治療中具有重要意義。

相關(guān)論文信息

相關(guān)論文刊載于CellPress細(xì)胞出版社旗下期刊Neuron

▌?wù)撐臉?biāo)題：

BACE1-dependent cleavage of GABAA receptor contributes to neural hyperexcitability and disease progression in Alzheimer’s disease

▌?wù)撐木W(wǎng)址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627325000789

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.01.030

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CellPress細(xì)胞出版社

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原標(biāo)題：《Neuron：中科大申勇團(tuán)隊(duì)揭示阿爾茲海默癥患者腦內(nèi)神經(jīng)元異常興奮性和疾病進(jìn)展的新機(jī)制 | Cell Press論文速遞》

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