2020年11月13日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一篇發(fā)表在國際雜志Neuron上題為“Neuronal autophagy regulates presynaptic neurotransmission by controlling the axonal endoplasmic reticulum”的研究報告中，來自萊布尼茨分子藥理學(xué)研究所等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了自噬在神經(jīng)元功能發(fā)揮中所扮演的關(guān)鍵角色。研究者指出，自噬似乎保護了大腦中的神經(jīng)元細胞，而其背后的原因或許與此前假設(shè)的并不相同，當(dāng)研究人員利用遺傳技巧關(guān)閉自噬介導(dǎo)的細胞廢物處理系統(tǒng)時（并沒有像預(yù)期那樣檢測到蛋白質(zhì)沉積物），他們發(fā)現(xiàn)，細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的水平升高了，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種由膜囊組成的系統(tǒng)，除了其他功能外，其還充當(dāng)了鈣質(zhì)的儲存器，這就會導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的升高，最終引發(fā)致命性的神經(jīng)元過度興奮。

自噬在健康細胞的功能維持過程中扮演著關(guān)鍵角色，其中一個典型例子就是通過所謂的自噬體來降解并回收損傷的蛋白質(zhì)分子或整個細胞器，比如缺陷的線粒體等；這種清理機制對于大腦中的神經(jīng)元尤其重要，自噬能夠幫助清理蛋白質(zhì)沉積物，比如在神經(jīng)變性疾病發(fā)生過程中出現(xiàn)的蛋白質(zhì)等，自噬的神經(jīng)保護效應(yīng)如今也已經(jīng)被科學(xué)家們利用模式生物進行研究證實了。然而，這種保護性效應(yīng)的原因或許與研究人員此前假設(shè)的并不相同，通過調(diào)查自噬在年輕健康小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中所扮演的關(guān)鍵角色，研究人員如今取得了新的研究發(fā)現(xiàn)。

圖片來源：Dmytro Puchkov, Marijn Kuijpers

文章中，他們利用遺傳技巧首先關(guān)閉了必要的自噬基因，隨后利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分析了神經(jīng)元中蛋白質(zhì)的水平，而此前假設(shè)主要由自噬過程降解的蛋白質(zhì)或許根本就沒有在神經(jīng)元中富集，如果其降解是通過自噬過程發(fā)生的，這或許就是可以預(yù)料的。文章中，研究人員并未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的自噬底物，而是在神經(jīng)元軸突中發(fā)現(xiàn)了異常高水平的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這些膜囊和小管的功能之一就是為鈣質(zhì)提供大量的細胞內(nèi)儲存，細胞中鈣質(zhì)的調(diào)節(jié)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性傳輸至關(guān)重要，當(dāng)神經(jīng)元彼此間相互交流時，鈣離子通道就會在突觸處打開，從而導(dǎo)致鈣質(zhì)從外涌入突觸，同時還會導(dǎo)致突觸小泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)，這樣鈣質(zhì)就會被泵出神經(jīng)元或者進入到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，當(dāng)然也可以根據(jù)需要進行釋放。

當(dāng)自噬功能被關(guān)閉時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣質(zhì)的儲存就會被破壞，研究者發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣質(zhì)緩沖功能或許不會再正常發(fā)揮作用，從而就會導(dǎo)致軸突和突觸中的鈣質(zhì)水平升高，反過來又會增強興奮性地址谷氨酸的釋放，并導(dǎo)致永久性的神經(jīng)元興奮過度。研究者Marijn Kuijpers說道，直到現(xiàn)在研究人員都認為，自噬水平的減少意味著會釋放更少的神經(jīng)遞質(zhì)分子，而如今我們已經(jīng)證明了完全相反的情況，這或許是神經(jīng)遞質(zhì)釋放過多（而不是過少）導(dǎo)致的，因此神經(jīng)元的可塑性會變差，研究人員推測其最終會因興奮過度而發(fā)生死亡。

由于本文研究是利用年輕動物的健康神經(jīng)元進行的，所以不排除在病理學(xué)條件下自噬會產(chǎn)生其它額外的功能，比如阿爾茲海默病等，也就是說，本文研究對于科學(xué)家們從根本上理解自噬的生理學(xué)意義具有非常重要的作用。綜合來講，本文研究發(fā)現(xiàn)有望幫助科學(xué)家們理解自噬作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中或許扮演著關(guān)鍵角色，相關(guān)研究結(jié)果也能幫助解釋為何隨著自噬功能在衰老過程中不斷下降，機體的學(xué)習(xí)會變得更加困難。

如今研究人員尚未解決到底是哪些調(diào)節(jié)性機制誘發(fā)了神經(jīng)元細胞中的自噬過程，盡管營養(yǎng)物質(zhì)的可用性對機體的其它細胞有著調(diào)節(jié)性的效應(yīng)，比如禁食被證明能刺激細胞的廢物處理過程，但迄今為止研究人員尚未闡明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中自噬的觸發(fā)機制；最后研究者Haucke說道，如果我們知道是什么能在神經(jīng)元細胞中產(chǎn)生過多或過少的自噬作用，未來我們或許會在患者疾病進展的某個階段進行主動干預(yù)，后期我們還會繼續(xù)通過更為深入的研究來理解相關(guān)的問題，而本文研究或許為后期科學(xué)家們進一步研究提供了一個很好的起點。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】Marijn Kuijpers，Gaga Kochlamazashvili，Alexander Stumpf， et al. Neuronal Autophagy Regulates Presynaptic Neurotransmission by Controlling the Axonal Endoplasmic Reticulum， Neuron (2020) doi：10.1016/j.neuron.2020.10.005

【2】Surprising insights into the role of autophagy in neuron

by Forschungsverbund Berlin e.V. (FVB)

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網(wǎng)址: Neuron解析！自噬作用如何保護大腦神經(jīng)元細胞免受損傷？ http://www.u1s5d6.cn/newsview1449818.html