最近，一項(xiàng)關(guān)于禁食對(duì)健康益處的重要研究成果發(fā)表在《細(xì)胞代謝》雜志上。它描述了在短時(shí)間禁食后，胃腸道分泌的胃泌素進(jìn)入大腦，激活下丘腦的AgRP神經(jīng)元，并促進(jìn)皮質(zhì)酮激素的釋放，從而增強(qiáng)肝臟自噬（清除有害分子），并促進(jìn)肝臟脂質(zhì)和糖代謝的重塑。如果AgRP神經(jīng)元的激活受到抑制，肝臟自噬的增強(qiáng)也會(huì)受到抑制。

長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直認(rèn)為，肝細(xì)胞直接感受到能量的缺乏，然后自動(dòng)啟動(dòng)自噬。但是研究結(jié)果表明，大腦在禁食誘導(dǎo)的自噬過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。

下丘腦是調(diào)節(jié)能量平衡的關(guān)鍵中樞

因?yàn)橄虑鹉X弓狀核（ARH）的神經(jīng)元暴露在不完整的血腦屏障中，他們對(duì)外周循環(huán)信號(hào)的細(xì)微變化非常敏感。其中，AgRP神經(jīng)元和POMC神經(jīng)元這兩個(gè)在解剖上相鄰，但功能不同的神經(jīng)元群對(duì)于感知和整合代謝信號(hào)的關(guān)鍵，這些信號(hào)不僅可以調(diào)節(jié)食物的攝入和能量消耗，而且還可以調(diào)節(jié)全身葡萄糖平衡和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

研究發(fā)現(xiàn)，在饑餓的情況下，激活A(yù)gRP神經(jīng)元可以促進(jìn)食物攝入。此外，能分解細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、脂類(lèi)和核酸的自噬作用，在食物匱乏的條件下，也能參與能量平衡的調(diào)節(jié)。然而，自噬長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是一個(gè)細(xì)胞自主的過(guò)程。研究人員想知道，在能量剝奪期間，禁食激活的A gRP神經(jīng)元與肝臟自噬之間是否存在相互作用。

他們使用了一個(gè)短期食物剝奪模型，在小鼠進(jìn)入黑暗周期后的最初4—6小時(shí)內(nèi)，不給小鼠任何食物。最后發(fā)現(xiàn)，到黑暗周期的第四個(gè)小時(shí)，禁食小鼠大腦中47%的AgRP神經(jīng)元被激活，而正常喂養(yǎng)小鼠大腦中的AgRP神經(jīng)元只有12%。到了第六個(gè)小時(shí)，禁食小鼠中激活的AgRP神經(jīng)元的數(shù)量增加到59%，而正常喂食小鼠中激活的AgRP神經(jīng)元數(shù)量下降到8%。

隨后，研究人員在光遺傳學(xué)的幫助下，以可控的方式激活了A gRP神經(jīng)元，并觀察了小鼠肝臟自噬的變化。

他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)2小時(shí)或4小時(shí)的光刺激后，小鼠肝臟中的基因表達(dá)發(fā)生了巨大變化，在自噬調(diào)節(jié)和分解性氨基酸代謝途徑中富集程度最高。定量分析發(fā)現(xiàn)，與自噬、脂質(zhì)代謝、葡萄糖生成相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)。此外，研究人員還觀察了幾種自噬標(biāo)記物的變化，發(fā)現(xiàn)它們的確以時(shí)間依賴性的方式增加。

在透射電子顯微鏡的幫助下，可以看出經(jīng)過(guò)4小時(shí)的光刺激，表達(dá)感光受體（ChR2）的小鼠肝細(xì)胞中自噬泡的數(shù)量比不表達(dá)感光受體（ChR2）的小鼠增加了3倍。

以上結(jié)果提示短期禁食可激活A(yù)gRP神經(jīng)元，AgRP神經(jīng)元的激活可提高肝臟自噬水平。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，在自然狀態(tài)下，禁食會(huì)導(dǎo)致胃腸道分泌的胃泌素（Ghrelin）水平增加，它進(jìn)入大腦，激活A(yù)gRP神經(jīng)元。

AgRP神經(jīng)元如何調(diào)節(jié)肝細(xì)胞自噬

機(jī)制上，胃泌素激活的AgRP神經(jīng)元分泌神經(jīng)肽Y（NPY），神經(jīng)肽Y作用于下游表達(dá)NPY1R的神經(jīng)元，抑制NPY1R神經(jīng)元的活性，從而釋放NPY1R神經(jīng)元對(duì)CRH神經(jīng)元的抑制作用，促進(jìn)CRH神經(jīng)元分泌皮質(zhì)酮。皮質(zhì)酮通過(guò)循環(huán)進(jìn)入肝臟，與糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞自噬、葡萄糖代謝和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。

在研究結(jié)束時(shí)，研究人員比較了年輕和年老小鼠的這種信號(hào)通路的活動(dòng)。不幸的是，胃泌素或禁食誘導(dǎo)的AgRP神經(jīng)元-肝自噬身體大大削弱。這意味著，禁食可能對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)沒(méi)有這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的健康益處。

總的來(lái)說(shuō)，本次研究已經(jīng)為禁食促進(jìn)肝臟自噬和代謝重塑開(kāi)辟了一條完整的信號(hào)通路，使我們對(duì)自噬促進(jìn)健康的機(jī)制有了更完整和深入的了解。未來(lái)圍繞AgRP神經(jīng)元及其下游信號(hào)通路開(kāi)發(fā)的干預(yù)措施可能有助于延長(zhǎng)動(dòng)物的健康壽命。

參考文獻(xiàn):

[1].Chen W, Mehlkop O, Scharn A, et al. Nutrient-sensing AgRP neurons relay control of liver autophagy during energy deprivation. Cell Metab. 2023;35(5):786-806.e13. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.019

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網(wǎng)址: 禁食可以激活大腦中的特定神經(jīng)元，增強(qiáng)肝臟的自噬 http://www.u1s5d6.cn/newsview887515.html