原文作者：Diana Kwon

神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)緊密交織在一起。破譯其相互作用可能有助于解決許多大腦的功能紊亂和疾病。

大腦是身體的主宰，它受到與之重要身份相符的嚴(yán)密保護(hù)。大腦細(xì)胞壽命很長(zhǎng)，置身于名為血腦屏障的強(qiáng)大防御工事中。很長(zhǎng)一段時(shí)間以來，科學(xué)家們認(rèn)為大腦與其他身體部位的沖突完全隔絕，尤其遠(yuǎn)離其敏銳的防御系統(tǒng)——主要是大量對(duì)抗感染的免疫細(xì)胞，它們的行動(dòng)可能會(huì)在戰(zhàn)斗中波及大腦。

但在過去十年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)保護(hù)大腦免受侵襲并非如之前所想的那么簡(jiǎn)單明了。他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這道屏障有大門和空隙，其邊界附近活躍著許多免疫細(xì)胞。

圖1 | 大腦的免疫系統(tǒng)包括血管運(yùn)輸網(wǎng)絡(luò)（藍(lán)色）和骨髓中產(chǎn)生的自身免疫細(xì)胞（綠色）。圖片來源：Siling Du, Kipnis lab, Washington University in St. Louis

已有大量的證據(jù)表明，大腦和免疫系統(tǒng)緊密地交織在一起?？茖W(xué)家們已經(jīng)知道，大腦有自己的常駐免疫細(xì)胞，稱為小膠質(zhì)細(xì)胞；最近的發(fā)現(xiàn)具體描繪出了它們的功能，并揭示了位于大腦周圍區(qū)域的其他免疫細(xì)胞的特征。有些細(xì)胞來自身體的其他部位；其他的則局部產(chǎn)生于頭骨骨髓。通過研究這些免疫細(xì)胞并繪制出它們與大腦相互作用的圖譜，研究人員發(fā)現(xiàn)，它們?cè)诮】岛突疾』蚴軗p大腦中都發(fā)揮著重要作用。人們對(duì)這一領(lǐng)域的興趣呈爆炸式增長(zhǎng)：2010年，每年關(guān)于這一主題的論文不到2000篇，到2021年猛增至超過1萬篇，研究人員在過去幾年里還取得了幾項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)。

科學(xué)家不再認(rèn)為大腦是一個(gè)特殊的、封閉的區(qū)域。布魯塞爾自由大學(xué)（VUB）的神經(jīng)免疫學(xué)家Kiavash Movahedi說:“免疫豁免的整個(gè)想法現(xiàn)在已經(jīng)相當(dāng)過時(shí)了?！彼a(bǔ)充說，盡管大腦在免疫學(xué)上仍然是獨(dú)一無二的——其屏障阻止免疫細(xì)胞隨意進(jìn)出——但很明顯，大腦和免疫系統(tǒng)不斷地相互作用（見“大腦免疫屏障”）。

圖2 | 來源：Nik Spencer/Nature

這種態(tài)度的轉(zhuǎn)變?cè)谘芯空呷后w中很普遍，Leonardo Tonelli說。他是美國(guó)國(guó)家心理健康研究所神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫學(xué)項(xiàng)目主任。以他的經(jīng)驗(yàn)，幾乎每一個(gè)為所里審查基金申請(qǐng)的神經(jīng)學(xué)家都接受這種聯(lián)系，盡管許多人仍然需要跟上神經(jīng)免疫學(xué)的最新發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)開始揭示潛在的機(jī)制。

加州斯坦福大學(xué)的神經(jīng)免疫學(xué)家Tony Wyss-Coray說，人們急于了解大腦和免疫系統(tǒng)是如何結(jié)合在一起的，提出了大量問題?！斑@對(duì)正常的大腦功能或疾病有多重要？這是一個(gè)很難回答的問題。”

免疫豁免區(qū)域

二十多年前，神經(jīng)免疫學(xué)家Michal Schwartz剛剛在以色列雷霍沃特的魏茨曼科學(xué)研究所建立她的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，她老忍不住問自己一個(gè)不受歡迎的問題：大腦真的完全切斷了免疫保護(hù)嗎？ “人們?cè)?jīng)普遍認(rèn)為，大腦不能承受任何免疫活動(dòng)。人人都以為如果有任何免疫激活，這是個(gè)病變的跡象。”她說?！暗翊竽X這樣極其重要的組織，竟不能受益于免疫系統(tǒng)的協(xié)助，這是說不通的?！?/p>

大腦是免疫系統(tǒng)禁區(qū)的想法在幾十年前就生根了。在20世紀(jì)20年代，日本科學(xué)家Y. Shirai報(bào)告[1]說，當(dāng)腫瘤細(xì)胞被植入老鼠體內(nèi)時(shí)，免疫反應(yīng)會(huì)破壞它們，但當(dāng)它們被植入大腦時(shí)，它們卻存活了下來——這表明免疫反應(yīng)微弱或缺乏。20世紀(jì)40年代也有類似的發(fā)現(xiàn)。

大多數(shù)科學(xué)家還認(rèn)為，大腦缺乏一個(gè)運(yùn)輸免疫分子進(jìn)出的系統(tǒng)——即存在于身體其他部位的淋巴引流系統(tǒng)——盡管腦的此類系統(tǒng)在兩個(gè)多世紀(jì)前已首次得到了描述[2]。當(dāng)時(shí)流行的觀點(diǎn)是，大腦和免疫系統(tǒng)在很大程度上是分開的。人們認(rèn)為這兩者只有在不利的環(huán)境下才會(huì)出現(xiàn)相互作用：當(dāng)免疫細(xì)胞失控，攻擊自體細(xì)胞時(shí)，如多發(fā)性硬化癥。

因此，在20世紀(jì)90年代末，Schwartz和她的團(tuán)隊(duì)報(bào)導(dǎo)[3]中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷后，兩種類型的免疫細(xì)胞——巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞——保護(hù)神經(jīng)元免受損傷，并支持它們的恢復(fù)，許多科學(xué)家對(duì)此表示懷疑。回憶起來，Schwartz說，“每個(gè)人都告訴我，你錯(cuò)得徹底?！?/p>

自那些早期實(shí)驗(yàn)以來，Schwartz的團(tuán)隊(duì)和其他人已經(jīng)積累了大量的證據(jù)，表明即使沒有自身免疫性疾病，免疫細(xì)胞也確實(shí)在大腦中扮演著重要的角色。例如，研究人員表明，在免疫系統(tǒng)缺陷基因改造小鼠身上，神經(jīng)退行性疾病，如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾?。∥s性側(cè)索硬化癥）和阿爾茨海默病似乎進(jìn)展得更快[4]，而恢復(fù)免疫系統(tǒng)則減緩了它們的進(jìn)展。科學(xué)家還揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病中的潛在作用。

圖3 | 腦脊液（紅色）通過流經(jīng)大腦保護(hù)層的血管中的微小縫隙滲入腦組織（藍(lán)色）。圖片來源：Antoine Drieu, Kipnis lab, Washington University in St. Louis

最近，科學(xué)家們已經(jīng)證明，大腦邊緣的免疫細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病中很活躍。在檢查了阿爾茨海默病患者的腦脊液后，Wyss-Coray及同事發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，表明大腦充滿液體的邊界中T細(xì)胞數(shù)量增加[5]。Wyss-Coray說，這些免疫細(xì)胞數(shù)量的增加表明它們可能在這種疾病中有所作用。

但是，免疫細(xì)胞究竟是對(duì)大腦有害還是有益，還是一個(gè)有待解決的問題。在對(duì)阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的研究中，Wyss-Coray及同事提出，免疫系統(tǒng)可能通過釋放促進(jìn)炎癥因子和觸發(fā)細(xì)胞死亡而破壞神經(jīng)元。另一些人則認(rèn)為T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞可以起到保護(hù)作用。例如，Schwartz的研究小組報(bào)告說[6]，在阿爾茨海默病的小鼠模型中，增強(qiáng)免疫反應(yīng)可以清除淀粉樣斑塊（該疾病的病理特征），并提高認(rèn)知能力。

忙碌的邊界

現(xiàn)在越來越清楚的是，大腦邊緣的免疫系統(tǒng)是十分多樣的：幾乎任何類型的免疫細(xì)胞都可以在大腦周邊區(qū)域找到。腦膜——充滿液體的包裹大腦的薄膜——是一個(gè)“免疫樂園”，Movahedi說，他的工作聚焦于大腦邊緣的巨噬細(xì)胞。“那兒發(fā)生的事情可太多了。”

有些細(xì)胞則僅存在于大前方。2021年，華盛頓大學(xué)的神經(jīng)免疫學(xué)家Jonathan Kipnis和他的同事報(bào)導(dǎo)[7]，免疫細(xì)胞有一個(gè)局部來源，即頭骨的骨髓。

當(dāng)他們探索骨髓如何動(dòng)員這些細(xì)胞時(shí)，Kipnis和他的同事證明[8]，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷或存在病原體時(shí)，腦脊液中攜帶的信號(hào)被傳遞到頭骨骨髓，促使它產(chǎn)生和釋放這些細(xì)胞（見“私人保護(hù)者”）。

圖4 | 來源：Nik Spencer/Nature

這些局部產(chǎn)生的免疫細(xì)胞的功能還有待觀察，但Kipnis的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，它們可能比來自身體其他部位的免疫細(xì)胞發(fā)揮更溫和的作用，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，而不是準(zhǔn)備戰(zhàn)斗。Kipnis說，如果這一差別真的存在，將具有治療潛力。他說，對(duì)于像多發(fā)性硬化這樣的疾病，也許能通過阻止身體其他部位的免疫細(xì)胞進(jìn)入改善癥狀。相比之下，對(duì)于腦部腫瘤，“你需要的是戰(zhàn)士”。

他的團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在大腦表面蜿蜒分支的通道網(wǎng)絡(luò)，這些通道充滿免疫細(xì)胞，形成了大腦自己的淋巴系統(tǒng)[9]。這些位于腦膜最外層的管道為免疫細(xì)胞提供了靠近大腦的有利位置，在那里它們可以監(jiān)測(cè)任何感染或損傷的跡象。

無論疾病或健康

隨著免疫細(xì)胞參與腦損傷和疾病的證據(jù)越來越多，研究人員也一直在探索它們?cè)诮】荡竽X中的功能。波士頓兒童醫(yī)院的神經(jīng)學(xué)家Beth Stevens說：“我認(rèn)為神經(jīng)免疫學(xué)最令人興奮的部分是，它關(guān)聯(lián)著眾多不同的疾病和正常生理機(jī)能?！?/p>

包括Stevens小組在內(nèi)，許多團(tuán)隊(duì)都發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)大腦的發(fā)育很重要。這些細(xì)胞參與神經(jīng)元連接修剪，研究表明，修剪過程中的問題可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育出現(xiàn)問題。

邊界免疫細(xì)胞也被證明對(duì)健康的大腦至關(guān)重要。例如，Kipnis、Schwartz及同事已經(jīng)證明，缺乏這些細(xì)胞的老鼠在學(xué)習(xí)和社會(huì)行為方面表現(xiàn)出問題[10]。其他研究人員在2020年報(bào)告[11]稱，在大腦和身體其他部位沒有特定T細(xì)胞群的小鼠，其小膠質(zhì)細(xì)胞有缺陷。它們的小膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育過程中難以修剪神經(jīng)元連接，從而導(dǎo)致突觸數(shù)量過多和行為異常。作者提出，在這一關(guān)鍵時(shí)期，T細(xì)胞可遷移到大腦，幫助小膠質(zhì)細(xì)胞成熟。

一個(gè)很大的謎團(tuán)是，免疫細(xì)胞——尤其是那些邊界附近的細(xì)胞——是如何與大腦交流的。盡管有一些證據(jù)表明它們可能偶爾會(huì)進(jìn)入這個(gè)器官，但迄今為止大多數(shù)的研究表明，這些細(xì)胞通過釋放被稱為細(xì)胞因子的分子信使進(jìn)行交流。這反過來又會(huì)影響行為。

圖5 | 腦脊液中攜帶的信號(hào)（藍(lán)色）被提呈給大腦保護(hù)外層血管中的免疫細(xì)胞（洋紅色）。來源：Justin Rustenhoven, Kipnis lab, Washington University in St. Louis

幾十年來，研究人員一直在研究細(xì)胞因子如何影響行為。例如，他們發(fā)現(xiàn)，感染時(shí)，免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子會(huì)引發(fā)“疾病行為”，比如增加睡眠時(shí)間[12]。他們還在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子的改變可以導(dǎo)致記憶、學(xué)習(xí)和社會(huì)行為的改變[13]，這可通過在全身消耗細(xì)胞因子或敲除神經(jīng)元上特定的細(xì)胞因子受體來誘導(dǎo)。細(xì)胞因子如何進(jìn)入大腦并發(fā)揮作用仍然是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。

細(xì)胞因子也可能是免疫系統(tǒng)和神經(jīng)發(fā)育問題（如自閉癥）之間的聯(lián)系。當(dāng)麻省理工學(xué)院的神經(jīng)免疫學(xué)家Gloria Choi和她的同事們提高懷孕小鼠體內(nèi)的細(xì)胞因子水平時(shí)，他們看到了后代的大腦變化和類似自閉癥的行為[14]。

盡管這些見解很吸引人，但很多關(guān)于免疫細(xì)胞，尤其是邊界區(qū)的免疫細(xì)胞如何在大腦中運(yùn)作的研究仍處于起步階段。Kipnis說：“我們還遠(yuǎn)未了解健康的大腦中發(fā)生了什么?！?/p>

雙向作用

免疫系統(tǒng)和大腦之間的交流似乎還有另一個(gè)方向：大腦可以引導(dǎo)免疫系統(tǒng)。

其中一些見解產(chǎn)生于幾十年前。在20世紀(jì)70年代，科學(xué)家們通過將一種人造甜味劑糖精與一種免疫抑制藥物配對(duì)使用數(shù)天，引導(dǎo)大鼠在嘗到糖精時(shí)產(chǎn)生免疫抑制[15]。

在較近的研究中，以色列理工學(xué)院神經(jīng)免疫學(xué)家Asya Rolls和她的團(tuán)隊(duì)在小鼠身上探索了情緒、免疫狀態(tài)和癌癥之間的聯(lián)系。他們2018年的報(bào)告[16]稱，激活腹側(cè)被蓋區(qū)（一個(gè)涉及積極情緒和動(dòng)機(jī)的大腦區(qū)域）的神經(jīng)元，可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)，從而減緩腫瘤的生長(zhǎng)。

之后，在2021年，她的團(tuán)隊(duì)確定了島葉皮層（該部分在大腦中涉及處理情緒和身體感覺等）中的神經(jīng)元在結(jié)腸炎癥，即結(jié)腸炎發(fā)病期間活躍。

通過人工激活這些神經(jīng)元，研究人員能夠重新喚醒腸道免疫反應(yīng)[17]。就像巴甫洛夫的狗學(xué)會(huì)將鈴聲和食物聯(lián)系起來，讓其在聽到聲音時(shí)流口水一樣，這些嚙齒動(dòng)物的神經(jīng)元也捕捉到了一種可以重新啟動(dòng)的免疫反應(yīng)“記憶”。“這表明神經(jīng)元和免疫細(xì)胞之間有非常強(qiáng)烈的相互作用?！盡ovahedi說，他沒有參與這項(xiàng)工作。

Rolls懷疑，有機(jī)體進(jìn)化出這種免疫“記憶”是因?yàn)閷?duì)其自身有利，當(dāng)身體可能遇到病原體時(shí)，它們會(huì)加速免疫系統(tǒng)。她補(bǔ)充說，在某些情況下，它們可能會(huì)適應(yīng)不良——當(dāng)身體預(yù)期感染并產(chǎn)生不必要的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致附帶損害。Rolls認(rèn)為，這一途徑可能有助于解釋心理狀態(tài)如何影響免疫反應(yīng)，為許多身心疾病提供了一種潛在的機(jī)制。

這種免疫“記憶”的發(fā)現(xiàn)也對(duì)治療的選擇有所啟發(fā)。Rolls和她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，阻斷這些炎癥相關(guān)神經(jīng)元的活動(dòng)可以減輕結(jié)腸炎小鼠的炎癥。她的研究小組希望將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于人類，并正在研究使用非侵入性大腦刺激以抑制神經(jīng)元活動(dòng)是否有助于緩解克羅恩病和銀屑病患者的癥狀——這兩種疾病是由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的。羅爾斯說，這項(xiàng)工作還處于早期階段，“但要是有用就太酷了”。

其他研究小組正在探索大腦如何控制免疫系統(tǒng)。Choi的團(tuán)隊(duì)正在追蹤調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的特定神經(jīng)元和回路。她希望有一天能夠繪制出大腦和免疫系統(tǒng)相互作用的全景圖，勾勒出負(fù)責(zé)雙向交流的細(xì)胞、回路和分子信使，并將這些與行為或生理數(shù)據(jù)聯(lián)系起來。

目前最大的挑戰(zhàn)之一是梳理出哪些細(xì)胞群參與了這些多種多樣的功能。為了解決這個(gè)問題，一些研究人員一直在通過對(duì)單細(xì)胞中的基因進(jìn)行測(cè)序，探究這些細(xì)胞在分子水平上的差異。例如，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群。Stevens說，了解這些小膠質(zhì)細(xì)胞與健康小膠質(zhì)細(xì)胞的功能差異將有助于開發(fā)治療方法。她補(bǔ)充說，它們也可以用作跟蹤疾病進(jìn)展或治療效果的標(biāo)志物。

研究人員已經(jīng)開始利用這些見解來研究大腦內(nèi)部和周圍的免疫生態(tài)系統(tǒng)。例如，Schwartz的團(tuán)隊(duì)正在恢復(fù)免疫系統(tǒng)的活力，希望能對(duì)抗阿爾茨海默病。Schwartz說，這項(xiàng)工作為治療開辟了新途徑，特別是針對(duì)神經(jīng)退行性疾病?！斑@是大腦研究史上一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)刻?！?/p>

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原文以Guardians of the brain: how a special immune system protects our grey matter為標(biāo)題發(fā)表在2022年6月1日《自然》的新聞特寫版塊上

? nature

doi: 10.1038/d41586-022-01502-8

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